DE69906350T2 - Kunststoffbehälter enthaltend stabilisierte wirkstofformulierungen - Google Patents
Kunststoffbehälter enthaltend stabilisierte wirkstofformulierungenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung und insbesondere Beutel, Ampullen oder andere Behälter, die eine sterile Arzneimittellösung enthalten.
- Viele Arzneimittel werden in wässriger Lösung bereitgestellt. Zu diesem Zweck werden sie typischerweise in einem Glas-, Kunststoff- oder anderen Behälter, wie einer Ampulle, einer Phiole oder einem Beutel, verpackt und durch Sterilisieren sterilisiert. Sie können dann gelagert und bei Bedarf verwendet werden.
- Eine Klasse von Arzneimitteln, die als Lösung, z. B. durch Injektion oder Infusion, verabreicht werden, umfassen lang wirkende Lokalanästhetika, die ein Amin beinhalten. Besondere Beispiele dieser Art von Therapeutikum sind 1-Alkyl-N-(2,6- dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamide, wofür Mepivacain, Ropivacain, Bupivacain und Levobupivacain spezielle Beispiele sind. Diese Arzneimittel werden gewöhnlich als das Hydrochloridsalz bereitgestellt.
- Jones et al., Am. J. Hosp. Path. 50(11): 2364-5 (1993) berichtet, dass es keine signifikanten Änderungen in der Analyse oder beim pH-Wert bei der Lagerung von Bupivacain in Polypropylenspritzen gibt.
- In ähnlicher Weise zeigte sich gemäß Upton et al., Aus. J. Hosp. Pharm. 17(4):267-70 (1987) keine Adsorption von Bupivacain bei einer Reihe von Kunststoffen einschließlich Polypropylen.
- Hampe Da Poiam et al., Revista Brasileira de Anestesiologia 33(1): 23-5 (1983) berichteten, dass sich keine signifikanten Änderungen im pH-Wert oder in der Stabilität von Lösungen von Bupivacain (0,25%, 0,5%, 0,75%) im Anschluss an die Sterilisation in Glasampullen ergaben.
- Chem. Abs. 97(C25): 222883 (1982) weist darauf hin, dass Lösungen von Bupivacain nach Sterilisation in Phiolen stabil gegen Wärme und Licht waren.
- US-A-5505922 offenbart eine Kombination von einem Lokalanästhetikum und Lithiumionen, um eine verstärkte anästhetische Wirkung bereitzustellen. Die Lithiumionen werden als Puffer beschrieben. Unter verschiedenen möglichen zusätzlichen Komponenten wird vorgeschlagen, dass pH-Puffer verwendet werden können, um einen physiologisch verträglichen pH-Bereich zu ergeben und die Löslichkeit des Anästhetikums zu verstärken.
- Die vorliegende Erfindung beruht auf der Identifizierung eines Problems, das mit der Bereitstellung von sterilen wässrigen Lösungen eines Säureadditionssalzes eines derartigen Carboxamid-Therapeutikums in einem Kunststoffbehälter verbunden ist, auf der Feststellung eines Grundes für dieses Problem und auch auf einer Lösung hierfür. Das Problem besteht darin, dass ein Sterilisieren eine Verringerung des pH-Wertes verursacht und dies die Formulierung saurer macht als es für die beabsichtigte Verwendung zweckmäßig ist, insbesondere wenn zu Kontrollzwecken ein enger pH-Bereich angegeben worden ist. Wie durch die nachstehend aufgeführten Belege gezeigt, wird das Problem durch Adsorption der freien Base durch die Kunststoffe unter Freisetzung von Säure verursacht. Dieses Problem wird durch die Verwendung eines Puffers gelöst.
- Das Problem, auf das die vorliegende Erfindung gerichtet ist, wurde festgestellt, wenn das Material des Behälters Polypropylen ist und das Therapeutikum Levobupivacainhydrochlorid-Salz ist, und wird nur zwecks Erläuterung unter Bezugnahme auf diese Materialien beschrieben. Polypropylen ist häufig bevorzugt für den Einsatz bei Ampullen, Phiolen oder Beuteln, z. B. von der Art, die für Infusionen gedacht ist, aber die Erfindung ist in gleicher Weise auf andere Kunststoffmaterialien anwendbar, einschließlich anderer Polyolefinpolymere und -copolymere.
- Der pKa von Levobupivacain beträgt etwa 8,2 bei 25ºC. Typischerweise weist eine Lösung von Levobupivacain HCl einen pH-Wert von 5 bis 5,5 auf. Beim Sterilisieren in Polypropylenampullen wird ein pH-Abfall beobachtet. Es ist festgestellt worden, dass eine geringe Menge (etwa 1%) an freier Base während des Sterilisationszyklus einer ungepufferten Lösung durch das Polypropylen adsorbiert wird und dass die Adsorption in gepufferten Lösungen mit dem pH steigt. So ergibt z. B. eine Pufferkonzentration von 5 bis 250 mM bei pH 6 eine Adsorption von 30 bis 40%, während ein Puffern mit 10 mM, pH 4, keine pH-Änderung und eine Begrenzung der Adsorption auf 0,2% ergibt.
- Die Theorie hinter diesen Beobachtungen besteht darin, dass der pKa der Amingruppe in Levobupivacain mit der Erhöhung der Temperatur während des Sterilisationszyklus sinkt, was freie Base in Lösung liefert. Die hydrophobe freie Base wird durch das Polypropylen adsorbiert, wobei restliches HCl in Lösung bleibt, was eine Verminderung des pH-Wertes herbeiführt. Diese Verminderung selbst verursacht eine erneute Protonierung der verbleibenden freien Base in Lösung, was die Adsorption beschränkt. In gepufferten Systemen mit ausreichender Konzentration wird die Säure durch den Puffer entfernt und der pH-Wert aufrechterhalten, was seinerseits ein konstantes Verhältnis Salzfreie Base ergibt. Dieses Verhältnis liegt in der Größenordnung von 100 : 1 bei einer 2 pH-Grenze unterhalb des pKa und kann bei einem pH-Wert gleich dem pKa-Wert in der Größenordnung von 50 : 50 liegen. Dieses Verhältnis bestimmt die Adsorptionsmenge.
- Für die Carboxamid-Anästhetika, die in der Erfindung verwendet werden, wird ein besonderer Vorteil ersichtlich, wenn die Konzentration in Lösung relativ hoch ist, z. B. mindestens 0,75% Gew./Vol. Bei einer derartigen Konzentration ist der pH- Abfall, der beim Sterilisieren beobachtet wird, relativ groß. Eine zweckmäßige Wirkung kann jedoch bei geringeren Konzentrationen ersichtlich sein, z. B. 0,25 oder 0,5% Gew./Gew.
- Jeder geeignete Puffer kann verwendet werden und insbesondere ein Salz, das zwischen einer schwachen Säure und einer starken Base gebildet wird. Typische Beispiele für derartige Puffer sind Alkalimetallcitrate, -lactate und -acetate. Die Puffermenge, die erforderlich ist, kann sehr gering sein, z. B. 5 bis 100 mM.
- Typischerweise ist die Säure, die das saure Additionssalz des Carboxamids bildet, von der, die den Puffer bildet, verschieden. Es ist vorzugsweise ein Hydrohalogenidsalz und am meisten bevorzugt ein Hydrochlorid.
- Die vorliegende Erfindung basiert auf dem folgenden experimentellen Nachweis.
- Levobupivacain·HCl-Lösungen in Wasser zur Injektion haben einen eigentlichen pH-Wert von 5,0 bis 5,5. Die Sterilisation dieser Lösungen in Anwesenheit von Polypropylen (PPE) verringert den pH-Wert der sich ergebenden Lösung um 1 bis 2 pH-Einheiten.
- Eine Testlösung wurde durch Lösen von 1.250 mg Levobupivacain·HCl in Natriumchlorid, 0,5%, hergestellt, um eine Konzentration von 2,5 mg·ml&supmin;¹ zu ergeben. Ein Kontrolllösung von Natriumchlorid, 0,9%, wurde ebenfalls hergestellt. Die pH- Werte sowohl der Kochsalzlösung als auch der Levobupivacain·HCl-Lösungen wurden gemessen und die Levobupivacain·HCl-Lösung wurde durch HPLC analysiert, um die Konzentration an vorhandenem Levobupivacain·HCl zu bestimmen.
- Die Levobupivacain·HCl-Lösung (200 ml) wurde zusammen mit 20 g PPE (Appryl) in zwei sterilisierbare 250 ml Schott-Flaschen überführt und die Deckel geschlossen. Eine Kontrollflasche mit 200 ml Natriumchlorid, 0,9%, wurde auf ähnliche Weise ebenfalls hergestellt.
- Die Kontrollflasche mit der Kochsalzlösung und eine der Flaschen mit der Levobupivacain·HCl-Lösung wurden 20 min bei 121ºC sterilisiert. Die zweite Flasche mit Levobupivacain·HCl wurde bei Umgebungstemperatur gelassen.
- Der pH-Wert und die Analyse jeder Lösung wurden nach dem Sterilisieren bestimmt. Der pH-Wert der Lösung, die in Anwesenheit von PPE sterilisiert worden war, verringerte sich im Vergleich zur ursprünglichen Bestimmung und die Analyse jeder Lösung blieb unverändert. Diese Daten zeigten, dass während der Sterilisation keine ungewöhnliche Adsorption von Levobupivacain an PPE stattfand.
- Zur Bestimmung, ob geringe Mengen an Levobupivacain an PPE adsorbiert worden waren, wurde das PPE aus der Lösung zurückgewonnen und ein Oberflächenextraktionsverfahren eingesetzt. Das PPE wurde durch Filtration über einen Sinterglastrichter von den Lösungen getrennt und dann mit 8 · 250 ml Wasser von HPLC-Qualität gewaschen, um jede Lösung von der Oberfläche zu entfernen. Das PPE wurde dann 65 h in einem Vakuumofen, der eine Schale mit Kieselgel als Trockenmittel enthielt, bei 70ºC getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das PPE gewogen und in eine saubere 250 ml Schott-Flasche überführt. Dichlormethan von HPLC-Qualität (200 ml) wurde zugegeben und der Deckel geschlossen. Nach 48 h Extraktionszeit wurde das PPE durch Filtration entfernt. Das Dichlormethan wurde in einen Rundkolben überführt und durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (THF) gelöst und damit auf 10 ml verdünnt.
- Eine Standardlösung von freier Bupivacain-Base (1 mg ml&supmin;¹) in THF wurde hergestellt. Der Gehalt an Levobupivacain-Base in Lösung wurde durch Chromato graphie gegen den Standard bestimmt und daraus wurde der Adsorptionsgrad mit 0,97% berechnet.
- Diese Versuche zeigen, dass es eine Wechselwirkung zwischen Polypropylen und Levobupivacain·HCl während der Sterilisation in wässriger Lösung gibt. Levobupivacain adsorbiert an den Kunststoff in einem geringen Umfang als freie Base, was einen leichten Überschuss an HCl in Lösung lässt. Dies manifestiert sich in einem Abfall des pH-Werts.
Claims (11)
1. Kunststoffbehälter enthaltend eine sterile wässrige Lösung eines
Säureadditionssalzes eines 1-Alkyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamids,
worin die Lösung gepuffert ist.
2. Behälter nach Anspruch 1, worin der Behälter eine Ampulle oder eine Phiole
ist.
3. Behälter nach Anspruch 1, worin der Behälter ein Beutel ist.
4. Behälter nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, worin das
Behältermaterial Polypropylen ist.
5. Behälter nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, worin das Salz ein
Hydrohalogenid ist.
6. Behälter nach Anspruch 5, worin das Salz das Hydrochlorid ist.
7. Behälter nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, worin das Carboxamid
Bupivacain oder Levobupivacain ist.
8. Behälter nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, worin die Lösung
mindestens 0,75% G/V des Carboxamids umfasst.
9. Behälter nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, worin die Lösung auf
pH 3-6 gepuffert ist.
10. Behälter nach Anspruch 9, worin die Lösung auf pH 3,5-5 gepuffert ist.
11. Behälter nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, worin der Puffer Citrat
ist.
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