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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine lagerstabile, injizierbare, gebrauchsfertige Doxorubion-Lösung und
ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Lösung.
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Die Anthracyclinglycosid-Verbindungen
sind eine wohlbekannte Klasse von Verbindungen in der antineoplastischen
Gruppe von Mitteln, von denen Doxorubicin ein typisches und das
am meisten verbreitet verwendete ist; repräsentativ: Doxorubicin. Anticancer
Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Verlag: Academic Press, New
York, N. Y.; Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Brüssel, Mai
1974, herausgegeben von M. Staquet, Verlag: Eur. Press Medikon,
Ghent, Belgien; und Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium
in Frankfurt/Main 1974, herausgegeben von M. Ghione, J. Fetzer und
H. Maier, Verlag: Springer, New York, N. Y.
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Derzeit sind Anthracyclinglycosid-Antitumorarzneistoffe,
insbesondere Doxorubicin, allein in Form von lyophilisierten Zubereitungen
erhältlich,
die vor der Verabreichung rekonstituiert werden müssen. Sowohl
die Herstellung als auch die Rekonstituierung solcher Zubereitungen
setzen das beteiligte Personal (Arbeiter, Pharmazeuten, medizinisches
Personal, Krankenschwestern) Risiken der Kontamination aus, die
aufgrund der Toxizität
der Antitumorsubstanzen besonders schwerwiegend sind.
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Martindale Extra Pharmacopoeia, 28.
Auflage, Seite 175, linke Spalte, berichtet über nachteilige Wirkungen von
antineoplastischen Arzneistoffen und empfiehlt, daß "sie mit
großer
Sorgfalt gehandhabt werden und der Kontakt mit Haut und Augen vermieden
werden muß;
sie sollten nicht inhaliert werden. Sorge muß getragen werden, um eine
Extravasation zu vermeiden, da Schmerz und Gewebeschädigung folgen
können." In ähnlicher
Weise berichten Scand. J. Work Environ. Health Bd. 10 (2), Seiten
71–74
(1984) sowie Artikel in Chemistry Industry, Ausgabe 4. Juli 1983,
Seite 488 und Drug-Topics-Medical-Econonmics-Co,
Ausgabe 7. Februar 1983, Seite 99 über ernsthafte nachteilige
Wirkungen, die bei medizinischem Personal beobachtet wurden, das
der Verwendung von Cytostatika, einschließlich Doxorubicin, ausgesetzt
wurde.
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Zur Verabreichung einer lyophilisierten
Zubereitung ist eine doppelte Handhabung des Arzneistoffs erforderlich.
Der lyophilisierte Kuchen muß zunächst rekonstituiert
und dann verabreicht werden. Außerdem kann
in manchen Fällen
die vollständige
Auflösung
des Pulvers ein längeres
Schütteln
wegen Solubilisierungsproblemen erfordern. Die Rekonstituierung
eines lyophilisierten Kuchens oder Pulvers kann in der Bildung von Aerosol-Tröpfchen resultieren,
die inhaliert werden können
oder in Kontakt mit Haut oder Schleimhautmembranen derjenigen Personen
gelangen kann, die die Lösung
handhaben.
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Da die mit der Herstellung und der
Rekonstituierung eines lyophilisierten Präparats verbundenen Risiken
deutlich reduziert würden,
falls eine gebrauchsfertige Lösung
des Arzneistoffs erhältlich
wäre, haben
wir eine stabile, therapeutisch akzeptable, intravenös injizierbare
Lösung
eines Anthracyclinglycosid-Arzneistoffs, z. B. Doxorubicin, entwickelt,
deren Zubereitung und Verabreichung weder Lyophilisierung noch Rekonstituierung
erfordert.
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GB-A-2178311 beschreibt und beansprucht
sterile, pyrogenfreie, Anthracyclinglycosid-Lösungen, die im wesentlichen
aus einem physiologisch akzeptablen Salz eines Anthracyclinglycosids
wie Doxorubicin bestehen, das in einem physiologisch akzeptablen
Lösungsmittel
dafür gelöst ist,
die nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert wurden, und die einen
pH von 2,5 bis 6,5 haben. Besonders bevorzugte pH-Werte ca. 3 und
ca. 5. Die Beispiele veranschaulichen Lösungen mit pH-Werten im Bereich
von 2,62 bis 3,14, mit pH 4,6 und pH 5,2. Es gibt keine Erwähnung von
Stabilisierungsmitteln. Dextrose, Lactose und Mannit sind als Mittel
zur Einstellung der Tonizität
genannt, aber kein Hinweis wird über
die Anteile gegeben, in denen sie verwendet werden können.
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Die vorliegende Erfindung stellt
ein Produkt bereit, das eine lagerstabile, sterile, pyrogenfreie,
injizierbare Doxorubicin-Lösung
ist, die in einem Behälter
versiegelt ist, und die im wesentlichen aus Doxorubicinhydrochlorid
besteht, das in einem physiologisch akzeptablen wäßrigen Lösungsmittel
dafür in
einer Doxorubicin-Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml gelöst ist,
die nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert wurde, und deren
pH allein mittels einer physiologisch akzeptablen Säure auf
3,5 bis 4,0 eingestellt wurde.
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Es ist somit möglich, Lösungen bereitzustellen, die
lagerstabil sind eine kommerziell bedeutsame Haltbarkeit besitzen.
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Die Lösung der Erfindung wird in
einem versiegelten Behälter
bereitgestellt, speziell einem aus Glas hergestellten. Die Lösung kann
auf diese Weise entweder in einer Einzeldosenform oder in einer
Mehrdosenform bereitgestellt werden.
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Jedes wäßrige Lösungsmittel, das physiologisch
akzeptabel ist, und das das Doxorubicinsalz auflösen kann, kann verwendet werden.
Die Lösung
der Erfindung kann ebenfalls ein oder mehrere Formulierungsadjuvantien
enthalten, wie ein Co-Solubilisierungsmittel (das das gleiche wie
ein Lösungsmittel
sein kann), ein Mittel zur Einstellung der Tonizität, ein Konservierungsmittel
und einen pharmazeutisch akzeptablen Komplexbildner.
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Geeignete Lösungsmittel und Co-Solubilisierungsmittel
können
z. B. Wasser, z. B. Wasser für
Injektionen; eine 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung, d. h. physiologische
Kochsalzlösung;
eine wäßrige 5%ige
Dextrose-Lösung;
und Mischungen aus Wasser und einem oder mehreren der folgenden
sein:
- – ein
aliphatisches Amid, z. B. N,N-Dimethylacetamid, N-Hydroxy-2-ethyllactamid und
dgl.;
- – ein
Alkohol, z. B. Ethanol, Benzylalkohol und dgl.;
- – ein
Glykol oder Polyalkohol; z. B. Propylenglykol, Glycerin und dgl.;
- – ein
Ester eines Polyalkohols, z. B. Diacetin, Triacetin und dgl.;
- – ein
Polyglykol oder Polyether, z. B. Polyethylenglykol 400, Propylenglykolmethylether
und dgl.;
- – ein
Dioxolan, z. B. Isopropylidenglycerin und dgl.;
- – Dimethylisosorbit;
und
- – ein
Pyrrolidon-Derivat, z. B. 2-Pyrrolidon, N-Methyl-2- pyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon
und dgl.
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Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel
sind Wasser, physiologische Kochsalzlösung, eine wäßrige 5%ige
Dextrose-Lösung
und Mischungen aus Wasser und einem oder mehreren aus Ethanol, Polyethylenglykol
und Dimethylacetamid.
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Wasser, physiologische Kochsalzlösung und
eine 5%ige Dextrose-Lösung
sind besonders bevorzugt.
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Geeignete Mittel zur Einstellung
der Tonizität
können
z. B. physiologisch akzeptable anorganische Chloride, z. B. Natriumchlorid
(bevorzugt 0,9 Gew.-% Natriumchlorid), Dextrose, Lactose, Mannit,
Sorbit und dgl. sein.
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Konservierungsmittel, die zur physiologischen
Verabreichung geeignet sind, können
z. B. Ester von para-Hydroxybenzoesäure (z. B. Methyl-, Ethyl-,
Propyl- und Butylester oder Mischungen daraus), Chlorcresol und
dgl. sein. Ein geeigneter pharmazeutisch akzeptabler Komplexbildner
kann Ethylendiaminotetraessigsäure
(EDTA) sein. Der Komplexbildner wird in einer geringeren Menge eingeschlossen,
typischerweise 0,001 bis 0,05 Gew.-%.
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Die oben genannten Lösungsmittel,
Mittel zur Einstellung der Tonizität, Konservierungsmittel und Komplexbildner
können
allein oder als Mischung aus zwei oder mehreren daraus verwendet
werden.
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Zur Einstellung des pH-Werts innerhalb
des Bereichs von 3,5 bis 4,0 wird eine physiologisch akzeptable
Säure hinzugegeben.
Die Säure
kann jede physiologisch akzeptable Säure sein, z. B. eine anorganische Mineralsäure wie
Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
und dgl. oder eine organische Säure wie
Essigsäure,
Bernsteinsäure,
Weinsäure,
Ascorbinsäure,
Zitronensäure,
Glutaminsäure,
Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure
und dgl.
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Typischerweise hat die Lösung einen
pH von 3,7 bis 4,0.
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In den Lösungen der Erfindung kann die
Doxorubicin-Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml variieren, bevorzugt
von 1 bis 20 mg/ml. Andere bevorzugte Konzentrationen für Doxorubicin
sind von ca. 2 bis ca. 50 mg/ml, bevorzugt von 2 bis 20 mg/ml, wobei
besonders passende Werte 2 und 5 mg/ml sind.
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Geeignete Verpackungen für die Doxorubicin-Lösungen können alle
zugelassenen Behälter
sein, die zur parenteralen Verwendung gedacht sind, wie Kunststoff-
und Glasbehälter,
gebrauchsfertige Spritzen und dgl. Bevorzugt ist der Behälter ein
versiegelter Glasbehälter,
z. B. ein Fläschchen
(Vial) oder eine Ampulle. Ein hermetisch versiegeltes Glasfläschchen
ist besonders bevorzugt.
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Die Erfindung stellt ebenfalls ein
Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Produkts bereit, wobei
das Verfahren umfaßt:
- (i) Auflösen
des Doxorubicinhydrochlorids, das nicht in Form eines Lyophilisats
ist, im physiologisch akzeptablen wäßrigen Lösungsmittel dafür mit einer
Doxorubicin-Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml;
- (ii) gegebenenfalls Zugeben von einem oder mehreren Formulierungsadjuvantien,
die aus Co-Solubilisierungsmitteln, Mitteln zur Einstellung der
Tonizität,
Konservierungsmitteln und pharmazeutisch akzeptablen Komplexbildnern
ausgewählt
sind;
- (iii) Zugeben allein einer physiologisch akzeptablen Säure zur
Einstellung des pH-Wertes auf 3,5 bis 4,0 nach Wunsch; und
- (iv) Versiegeln der Lösung
in einem Behälter,
wobei
das Verfahren in einer solchen Weise bewirkt wird, daß die resultierende
Lösung
steril und pyrogenfrei ist.
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Jedes geeignete Verfahren kann übernommen
werden um sicherzustellen, daß die
resultierende Lösung
steril und pyrogenfrei ist. Bevorzugt wird die Lösung durch einen sterilisierenden
Filter nach Schritt (iii) aber vor Schritt (iv) geleitet, obwohl
natürlich
eines oder mehrere der verwendeten Materialien in jedem Fall steril
und pyrogenfrei sein kann. Wenn alle eingesetzten Materialien steril
und pyrogenfrei sind, mag keine Notwendigkeit zum Durchleiten der
resultierenden Lösung
durch einen sterilisierenden Filter bestehen.
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Mit den Lösungen der Erfindung ist es
möglich,
Zusammensetzungen mit einer sehr hohen Konzentration des Wirkstoffs
selbst bei 50 mg/ml zu erhalten. Dies stellt einen großen Vorteil
gegenüber
den derzeit verfügbaren
lyophilisierten Präparaten
dar, in denen hohe Konzentrationen wegen der Solubilisierungsprobleme,
die bei der Rekonstituierung angetroffen werden, hauptsächlich mit
Kochsalzlösung,
nur schwer erhalten werden können.
Die Gegenwart des Hilfsstoffs, z. B. Lactose, im lyophilisierten
Kuchen und sein allgemein hoher Anteil in bezug auf den Wirkstoff,
sogar bis zu 5 Teile Hilfsstoff pro Teil Wirkstoff, hat eine negative
Wirkung auf die Solubilisierung, so daß Schwierigkeiten beim Erhalt
der Auflösung
des lyophilisierten Kuchens entstehen können, speziell für Doxorubicin-Konzentrationen von
mehr als 2 mg/ml.
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Die Lösungen der Erfindung sind durch
eine gute Stabilität
gekennzeichnet. Lösungen
in verschiedenen Lösungsmitteln
und mit unterschiedlichen pH-Werten und Konzentrationen wurden als
stabil über
lange Zeiträume
bei Temperaturen aufgefunden, die für die Lagerung von pharmazeutischen
Zubereitungen akzeptiert werden. Dies wird in den Beispielen erläutert, die
folgen.
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Aufgrund der wohlbekannten Antitumoraktivität der Arzneistoffsubstanz
sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung nützlich zur
Behandlung von Tumoren sowohl in menschlichen als auch in tierischen
Patienten. Beispiele für
Tumoren, die behandelt werden können,
sind z. B. Sarkome, einschließlich
osteogene und Weichgewebe-Sarkome, Karzinome, z. B. Brust-, Lungen-,
Blasen-, Schilddrüsen-,
Prostata- und Eierstockkarzinom, Lymphome, einschließlich Hodgkin-
und Nicht-Hodgkin-Lymphome, Neuroblastom, Melanom, Myelom, Wilms-Tumor
und Leukämien,
einschließlich
akuter lymphoblastischer Leukämie
und akuter myeloblastischer Leukämie.
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Beispiele für spezifische Tumoren, die
behandelt werden können,
sind das Monoley-Sarkom-Virus, Sarkom-180-Aszites, festes Sarkom
180, transplantierbare Gross-Leukämie, L 1210-Leukämie und
lymphozytische P 388-Leukämie.
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Die Hemmung des Wachstums eines Tumors,
insbesondere eines der oben angegebenen, kann durch Verabreichung
einer erfindungsgemäßen injizierbaren
Lösung,
die die Arzneistoffsubstanz in einer ausreichenden Menge zur Hemmung
des Wachstums des Tumors enthält,
an einen Patienten erreicht werden, der an dem Tumor leidet.
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Die injizierbaren Lösungen der
Erfindung werden durch schnelle, z. B. intravenöse, Injektion oder Infusion
gemäß einer
Vielzahl von möglichen
Dosisschemata verabreicht.
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Ein geeignetes Dosisschema für Doxorubicin
kann z. B. 60 bis 75 mg der Arzneistoffsubstanz pro m2 Körperoberfläche sein,
gegeben als einzelne schnelle Infusion und wiederholt nach 21 Tagen.
Ein alternatives Schema kann 30 mg/m2 und
Tag auf dem intravenösen
Weg für
3 Tage alle 28 Tage sein.
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Die folgenden Beispiele erläutern die
Erfindung.
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Beispiel 1: Langzeitstabilität von Doxorubicin-Formulierungen
mit einem pH-Wert von 3,5
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Die untersuchten Chargen, die untersuchten
Formulierungen und die verwendete Packung sind in Tabellen 1 bis
8 gezeigt. Die Formulierungen wurden wie folgt hergestellt.
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Doxorubicin·HCl wurde in ca. 90% der
angegebenen Menge Wasser für
Injektionen oder physiologischer Kochsalzlösung, entlüftet durch Hindurchblasen von
Stickstoff, gelöst.
Salzsäure
wurde hinzugetropft, um den pH-Wert
der Lösung
auf 3,5 einzustellen. Entlüftetes
Wasser für
Injektionen oder physiologische Kochsalzlösung wurde dann hinzugegeben,
um eine Doxorubicin·HCl-Konzentration
von 2 mg/ml zu erhalten. Die Lösungen
wurden durch eine 0,22 μm
Mikroporenmembran unter Stickstoffdruck filtriert. Volumina von
5 ml der Lösungen
wurden in farblose Glasfläschchen
Typ I mit 8 ml maximaler Kapazität
verteilt. Die Fläschchen
wurden dann mit Gummistopfen mit Chlorbutylteflon-Beschichtung verschlossen
und mit Aluminium-Deckeln
versiegelt. Die so hergestellten Formulierungen wurden in Bezug
auf Erscheinungsbild, Klarheit der Lösungen, pH-Wert, Sterilität (8°C, jährlich)
und Doxorubicin·HCl-Gehalt
untersucht.
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Testverfahren
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Für
Erscheinungsbild und Klarheit: visuelle Beobachtung
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Für
pH: USP XXI
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Für
Sterilität:
USP XXI (Membranfiltration)
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Für
Doxorubicin·HCl-Gehalt:
Ionenpaar-HPLC-Verfahren und USP-HPLC-Verfahren (USP XXI)
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Kurze Beschreibung des Ionenpaar-HPLC-Verfahrens
für den
Doxorubicin·HCl-Gehalt:
Säulenfüllung: Umkehrphase,
Zorbax TMS
Mobile Phase: Wasser:Acetonitril:Methanol (54 :
29 : 17 V/V/V), enthaltend 2 ml/l 85%ige Phosphorsäure und 1
mg/ml Natriumlaurylsulfat (Paarungsmittel), eingestellt auf pH 3,5
mit 2N NaOH
Fließgeschwindigkeit
der mobilen Phase: 1,5 ml/min
Säulentemperatur: Umgebung (22 ± 2°C)
Detektionswellenlänge: 254
nm
Parameter der Systemeignung: Symmetriefaktor zwischen 0,7
und 1,2; Anzahl theoretischer Böden ≥ 2500; Reproduzierbarkeit
der Messung: Variationskoeffizient < 1, n = 6; Trennfaktor ≥ 12
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Das Ionenpaar-HPLC-Verfahren für den Doxorubicin·HCl-Gehalt
wird auf Fehlerfreiheit, Präzision,
Linearität,
Empfindlichkeit, Spezifität
und Stabilität-anzeigende
Natur validiert. Die für:
*
prozentuale Doxorubicin·HCl-Stabilität (Ionenpaar-Verfahren)
und
** pH
erhaltenen Ergebnisse, die auf die in aufrechter
Position gelagerten Fläschchen
bezogen sind, sind angegeben in:
Tabelle 4, Lagerung bei +4°C,
Tabelle
5, Lagerung bei +8°C,
Tabelle
6, Lagerung bei +15°C,
Tabelle
7, Lagerung bei +27°C,
Tabelle
8, Lagerung bei 100 und 250 Foot-candles.
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Die in diesen Tabellen angegebenen
Doxorubicin·HCl-Gehalte
sind der Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen. Ebenfalls
ist die stabilisierende Wirkung verschiedener Mittel in Tabelle
26 gezeigt.
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Die anderen Parameter, soweit während der
Stabilität
untersucht:
- – die Klarheit der Lösung war
bei allen Untersuchungen unverändert,
die bei allen eingesetzten Lagerbedingungen durchgeführt wurden,
- – das
Erscheinungsbild der Lösungen
war: a) unverändert
bei allen Überprüfungen,
die an den bei 4 und 8°C
gelagerten Proben durchgeführt wurden,
b) leicht gedunkelt nach: 9 Monaten bei 15°C, 3 Monaten bei 27°C, 3 Monaten
bei 100 und 250 Foot-candles licht,
- – das
Verschlußsystem
war bei allen Überprüfungen unverändert, die
bei allen Lagerbedingungen durchgeführt wurden,
- – die
Sterilität
war nach 12 Monaten bei 8°C
erhalten.
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Die Ergebnisse der Kontrollen, die
an den in der umgedrehten Position gelagerten Fläschchen durchgeführt würden, unterschieden
sich nicht signifikant von denjenigen an den Fläschchen in der aufrechten Position.
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Die prozentualen Doxorubicin·HCl-Stabilitätswerte,
die durch das USP-HPLC-Verfahren
erhalten wurden, unterschieden sich nicht signifikant von denjenigen,
die durch das in den Tabellen 4 bis 8 angegebene Ionenpaar-HPLC-Verfahren erhalten
wurden.
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Die erhaltenen Stabilitätsdaten
zeigen an, daß die
untersuchten Doxorubicin·HCl-Lösungen die
Untergrenze der Akzeptanz (90% der Nennkonzentration) in ca. 9 und
2–3 Monaten
bei 15 bzw. 27°C
erreichen, sich aber als stabil bis zu 12 Monate bei 4°C und 8°C erweisen,
d. h. bei der Temperatur, die gewöhnlich für die Lagerung der Produkte
unter Kühlung
eingesetzt wird. Dies ist im Gegensatz zu den Doxorubicin·HCl-Lösungen,
die nach Rekonstituierung des kommerziellen gefriergetrockneten
Präparats
erhalten werden, deren pH-Werte zwischen 4,5 und 6 variieren und
die eine viel geringere Stabilität
zeigen. Tatsächlich
wird empfohlen, daß rekonstituierte
Lösungen
nach nur 48 Stunden Lagerung in einem Kühlschrank verworfen werden
sollten. Tabelle
1 – Stabilitätsuntersuchungen.
Untersuchte Chargen
| Chargeneigenschaften | Chargen-Nr. |
| Doxorubicin·HCl pro
Fläschchen
(mg) | 10 |
| pH | 3,5 |
| Formulierung
Nr. | FI6804/IL1 |
| Chargengröße, Anzahl
der Fläschchen | 400 |
Tabelle
2 – Stabilitätsuntersuchungen.
Untersuchte Formulierungen
| Zusammensetzung
pro Fläschchen | Formulierungs-Nr. |
| Doxorubicin·HCl pro
Fläschchen
(mg) | 10 |
| Salzsäure q.s.
auf pH | 3,5 |
| Wasser
q.s. auf ml | 5,0 |
Tabelle
3 – Stabilitätsuntersuchungen.
Verwendete Verpackung
| Chargen-Nr.
Verpackung | TF/23078 |
| Fläschchen
Glas-Typ | 1 |
| Fläschchen
maximale Kapazität | 8
ml |
| Stopfen | Chlorbutylkautschuk
teflonbeschichtet |
| Siegel | Aluminium |
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Tabelle
4 – Doxorubicin·HCl 2
mg/ml-Lösung.
Stabilitätsdaten
bei 4°C
(Fläschchen
aufrecht gelagert), gewonnen bis zu 24 Monate
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Tabelle
5 – Doxorubicin·HCl 2
mg/ml-Lösung.
Stabilitätsdaten
bei 8°C
(Fläschchen
aufrecht gelagert), gewonnen bis zu 24 Monate
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Tabelle
6 – Doxorubicin·HCl 2
mg/ml-Lösung.
Stabilitätsdaten
bei 15°C
(Fläschchen
aufrecht gelagert), gewonnen bis zu 12 Monate
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Tabelle
7 – Doxorubicin·HCl 2
mg/ml-Lösung.
Stabilitätsdaten
bei 27°C
(Fläschchen
aufrecht gelagert), gewonnen bis zu 6 Monate
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Tabelle
8 – Doxorubicin·HCl 2
mg/ml Lösung.
Stabilitätsdaten
bei 100 und 250 f.c.
(Fläschchen
umgedreht gelagert), gewonnen bis zu 3 Monate
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Beispiel 2: Langzeitstabilitätsdaten
für Doxorubicin·HCl-Lösungen bei
pH 3,7
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Eine Doxorubicin·HCl-Lösung (2 mg/ml) in Lösung mit
sterilem Wasser, die 0,9 Gew.-% Natriumchlorid enthielt (Charge
TF/23256, 10 ml) wurde hergestellt. Die Lösung wurde mit 0,1 N Salzsäure auf
pH 3,7 eingestellt. Die Stabilitätsdaten
für die
Lösung
bei unterschiedlichen Lagertemperaturen sind in Tabelle 9 nachfolgend
gezeigt.
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