PT86285B - Processo para a preparacao de solucoes injectaveis contendo um glicosido antraciclinico anti-tumor - Google Patents

Processo para a preparacao de solucoes injectaveis contendo um glicosido antraciclinico anti-tumor Download PDF

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PT86285B
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Diego Oldani
Giuseppe Bottoni
Carlo Confalonier
Luciano Gambini
Roberto De Ponti
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Description

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Reino Unido em 5 de Dezembro de 1986, so:
o ne 8629193 (P.3369) e nos Estados Unidos da América do
Norte, em 22 de Junho de 1987, sob o n2 07/064653.
INPI. MOD. 113 RF 16732 i
FaRixIIaLIA CáRLO ERjBa S.p.A
PROCESSO PaRa a FREPaRaÇÃG DE SOLUÇÕES INJECTAVEIS CONTENDO OH GWÓSIDC ÃNTíUCICLÍNICO
DESCRIÇÃO:
A presente invenção refere-se ao processo de prepararão de uma solução pronta para utilizarão injectável, de armazenanen to estável, contendo um glicósido anti-tumor de antraciclina, -eor exemplo cLoxorrubicína.
Cs compostos gliccsidos de antraciclina são uma classe de compostos bem conhecidos no grupo de agentes anti-neoplásticos, em que a doxorrubicina é um exemplo típico e a .ais represen tativa e utilizada: Doxorrubicin. Anticancer, Antibiotics, Federicc Arcamcne, 1981, rubi: ^cademic Press, New York, N. Y.; Adriamycin Review, EROTC International Sympcsium, Brussels, May, 1974, editado por E. Staquet, Bfol. Eur. Press Eedikon, Ghent, Belg.j and Results cf adriamycin Iherapy, Adriamiyn Symposium em Frankfurt/Main 197*+ editado por H. Ghione, J. Fetzer and H. Maier, publ. : Springer, New York, K. Y.
xctualmente os medicamentos anti-t-umor de glicósidos de antraciclina, em particular, por exemplo, doxorrubimicina são uni cafiiente utilizáveis na forma de preparações liofilizadas, que necessitam ser reconstruídas antes da administração. Tanto a preparação como a reconstituição dessas preparações expõem o pessoal envolvido (trabalhadores, farmacêuticos, pessol médico, enfermeiras) a riscos de contaminação que são particularmente séries devi do à toxicidade das substâncias anti-tumorais.
r
The i-íartindale Extra Pharmacopeia 28 th adição pá?ina 175 coluna da esquerda,
medicamentos anti-neoplásticos e recomenda que devem ser transportados com muito cuidado e evitado o contacto eco a pele e os olhos , não devem ser inalados. Deve ser evitada a extravação visto que pode dar origem ao aparecimento d·? dor e danificação de tecidos”. De modo semelhante, Scand. J. ,/crk Environ Health ’7ol. 1C (2), páa. 71-74 (1984), bem. como artigos na Indústria ^uímica, publicados em 4 de Julhc, 1983, pág. 433 e Drug-Topics-Medícal-:Sconomics-Cc, publicado em 7 de Fevereiro, 1983, pág. 99 referem-se aos efeitos adversos observados em pessoal médico exposto à utilização de agentes citostáticos, incluindo a doxorrubicina.
Para administrar uma prepararão liofilizada é necessária uma manipulação dupla do medicamento. G liofilizado tem de ser reconstituído em primeiro lugar e depois administrado. Além dis so, nalguns casos, a dissolução completa do pó pode exigir uma agitação prolongada devido a problemas de solubilização. A reconstituirão de um liofilizado em ”cake ou em pó pode resultar na formação de gotíeulas de aerossol que podem ser inaladas cu po dem entrar em contacto com a pele ou membranas mucosas durante a manipulação da solução.
Como os riscos relacionados com o fabrico e a reconstitui yão de uma preparação liofilizada seriam altamente reduzidos se existisse una solução pronta a ser utilizada do medicamento, pro porcionou-se nesta invenção uma solução.injectável, por via intra venosa, terapeuticamente aceiuável, de um medicamento de glicósido de antraciclina, per exemplo, doxorrubicina, cuja preparação tituição.
e administração não necessitam nem de liofilização nem de recons-
A- patente britânica A-2178311 descreve e reivindica'soluções de gliccsldc de antraciclina, isentas de pirogeneos que consistem essencialmente num sal fisiologicamente aceitável de ui· sliccsidc de antraciclina, tal como doxorrubicina dissolvido num dissolvente fisiologicamente compatível, que não necessitam de ser reconstituídas de um liofilizado e que possuem um pH compreendido entre 2,5 e 6,5. Prefere-se que o pH esteja compreendido entre 3 e 5. Os exemplos ilustram soluções com pH que variam entre 2,62 e 3,14 com pE de 4,6 e 5,2. Eão se faz referência a agentes de estabilização, xlencionou-se a dextross, a lactose e o manitol como agentes de ajustamento de tonicidade, mas não se faz referência às proporções em que podem ser utilizados.
Verificou-se presentemente que essas soluções têm uma estabilidade superior quando possuem um pH que varia entre 2,5 e 4,0. lor consequência, a presente invenção proporciona uma solução de glicósidc de antraciclina injectável, isenta de pircgeneos, estéril, estável durante a armazenagem que consiste essencialmente num sal, fisiologicamente compatível, de um glicosido de antraciclina dissolvido num dissolvente, fisiologicamente compatível, que não necessita ser reconstituído a partir de um liofilizado e cujo pH fci ajustado para um valor entre 2,5 e 4,0.
2J, deste modo, possível proporcionar soluções estáveis dudurante a armazenagem e com um prazo de validade ccmercialmente significativo.
a solução da presente invenção é proporcionada de preferência, num recipiente fechado, especialmente de vidro. A solução pode ser fornecida quer numa forma de dosagem unitária quer numa forma de dosagem múltipla.
C glicosido de antraciclina é escolhido, de preferência,
a partir de dcxcrrubicina, 4'-epidoxorrubicina (isto é,epirrubicina), 4’-desoxi-doxorrubicina (isto 4, esorrubicina), 4’-desoxi-H·' -icdo-doxorrubicina, daunorrubicina e 4-demetoxi-daunorrubicina (isto é idarrubicina). Um glicosido de antraciclina particularmente preferido, 4 a dcxcrrubicina.
Para a preparação da solução da inven-ão pode-se utilizar qualquer sal fisiologicamente aceitável do glicósido de antraciclina. Exemplos de sais apropriados, são, por exemplo, cs sais de ácidos inorgânicos minerais tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfárico, o ácido fosfórico, o ácido, nítrico e análogos e os sais de certos ácidos orgânicos tais como c ácido acético, o ácidcssuccínico, c ácido tartárico, o ácido as córbico, o ácido cítrico, o ácido glutânico, o ácido benzóico, c ácido metano-sulfónico, o ácido etano-sulfónico e análogos. 0 sal do ácido clorídrico é um sal particularmente preferido especialmen te quando o glicósido de antraciclina 4 a doxorrubicina.
Fode-se utilizar qualquer solvente que seja fisiologicauen te aceitável e que seja capaz de dissolver o sal de glicósido de antraciclina. A solução da invenção pode conter também um ou mais adjuvantes de formulação tais como um agente co-solubilizante (que pede ser o mesmo que o solvente), um agente de estabilização, um agente de ajustamento de tonicidade, um conservante e um agente de quelação farmaceuticamente acitável.
Cs dissolventes e os agentes co-solubilizantes apropriados são, por exemplo, água, per exemplo água para injecções; solução de cloreto de sódio a C,9 isto é,solução fisiológica de cloreto de sódio; uma solução aquosa de dextrose a í> %; amidas alifáticas, por exemplo, N,N-dÍmetilacetamida, H-hidroxi-2-etil-lactamida e análogos; álcoois, por exemplo etanol, álcool benzílico e análc
gos; glicóis e poliálcoois, por exemplo, propileno-glicol, glice rina e análogos; esteres de poliálcoois, por exemplo, diacetina, triacetina e análogos; noliglicois e poliéteres, por exemplo, po lietilenoglicol 400, metileteres de propilenoglicol e análogos; dioxolanos, por exemplo, isopropilidenoglicerina e análogos; iso
-sorbeto de dimetilo; derivados de pirrolidona, por exemplo, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, polivinilpirrolidona (apenas agente co-solubilizante) e análogos; os álcoois gordos ροϋβ. xietilenados, por exemplo, Bril (marca regitada) e análogos; esteres de ácidos gordos polioxietilenados, por exemplo, Oremofor (marca registada), Myrj (marca registada) e análogos; poli-sorba tos, por exemplo, Tweens (marca registada); derivados de polioxietileno de polipropilenoglicois, por exemplo, Pluronics (marca registada).
Exemplos de dissolventes preferidos são a água, solução fisiológica de cloreto de sodio, solução aquosa de dextrose a 5%, etanol, polietilenoglicol e dimetilacetamido bem como misturas em varias proporções destes dissolventes.
Especialmente preferidos são a água, a solução salina fi siologica e a solução de dextrose a 5
Um agente co-solubilizante particularmente preferido e a polivinilpirrolidona.
hm açúcar ou um álcool de açúcar pode estar presente como um agente estabilizante. Os agentes estabilizantes apropriados incluem sacaridos, tais como monossacáridos (por exemplo dextrose, galactose, frutose e fucose), dissacáridos (por exemplo, lac tose), polissacaridos (por exemplo dextrano) e oligossacáridos ci clicos (por exemplo, <£-,£>- ou ^-ciclodextrina); e álcoois mono- ou poli-hídricos alffáticos incluindo poliois cíclicos (por exemplo manitol, sorbitol, glicerol, tioglicerol, etanol e ino. sitol). 0 agente estabilizante pode estar incluído em concen-
travões que variam entre cerca de 0,25 a 1C / p/v, de preferência entre 0,5 ? 5 tJ p/v na solução.
Os arcares e os álcoois de açucares podem também servir como agentes de ajustamento de tonicidade. Agentes de ajustamen to de tonicidade apropriados são, por exemplo, cloretos inorgâni eos fisiclogicamente aceitáveis, por exemplo, cloreto de sódio (de preferência 0,9 £ em peso de cloreto de sódio), dextrose, lactose, manitol, sorbitol e análogos, guando um açúcar ou álcool de açúcar tal como, dextrose, lactose, manitol ou sorbitol está presente utiliza-se, de preferência uma quantidade compreendida entre 2,5 e 7,5 p> em jjeso, de preferência entre 4 e 6 em peso e ainda de preferência cerca de 5 % em peso.
Os agentes conservantes apropriados para administração fisiológica podem ser, por exemplo, ésteres do ácido para-hidroxibenzóico (per exemple, ésteres de metilo, etilo, propilo e butilo ou misturas respectivas) clorccresol e análogos.
agente de quelayão apropriado, farmaceuticamente aceitável, pode ser o ácido etilenc-diamino-tetracético (FDTA). 0 agente de quelação é incluído numa quantidade mínima, tipicamente compreendida entre G,GG1 e C,C5 / em peso.
Os dissolventes mencionados antes, agentes co-solubilizantes, agentes de ajustamento de tonicidade, agentes conservan tes e agentes de quelantes podem ser utilizados isoladamente sob a forma de uma mistura de dois ou mais destes.
Fara ajustar o pH dentre da gama compreendida entre 2,5 e h-,0 adiciona-se um ácido fisiologicamente aceitável ou um tampão como apropriado. G ácido pocle ser qualquer ácido fisiologicanente aceitável, por exemplo, um ácido mineral inorgânico tal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico,
o ácido fosforioo, o ácido nitrico e análogos ou um acido orgânico taí como o acide acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido gluâmico, ácido benzóico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico e análogos ov. também uma solução-tampão fi siologicamente aceitável ácida, por exemplo, um tampão de cloreto, um tampão de glicina, um tampão de formato, um tampão de ace tato, um tampão de fosfato e análogos.
A gama preferida de pH para a solução pronta a ser utili zada, da presente invenção, varia entre 2,5 e 2,6, 7/ e 3,5. Uma gama de pH preferível varia entre 3 e 3,5· Prefere-se um pH de cerca de 3 especialmente quando a solução desta invenção contém sorbitol ou uma quantidade compreendida entre 2,5 e 7,5 $ em peso de dextrose, lactose ou manitol. Gutras gamas de pH preferidas variam entre um valor superior a 3,14, por exemplo de 3,2 até 4 de preferência cerca de j,7, cu ainda cerca de 3,5· Uma solução eficaz com um pH que varie entre 2,62 e 3,14 compreendida ainda:
(1) uma quantidade compreendida entre 0,25 e 1C $ p/v de um agente estabilizante e/ou de ajustamento de tonicidade seleccionado de entre sacáridos e álcoois mono- e poli-hídricos alifáticos ccm a condição da dextrose, manitol ou lactose quando presente como um agente de ajustamento de tonicidade está presen te numa quantidade compreendida entre 2,5 $ Ί,5 % ein peso; e ou (ii) um agente de quelação farmaceuticamente aceitável.
Nas soluções da presente invenção a concentração de glicósidc de antraciclina pode variar entre limites largos, de preferência entre 0,1 mg/ml e 100 mg/^l, em particular entre 0,1 xug/ml e 50 mg/ml, da preferência ainda entre 1 mg/ml e 20 mg/ml.
Os limites preferidos de concentrarão.podem ser ligeira
mente diferentes para diferentes glicósidos de antraciclina.
Deste modo, por exemplo, as concentrações preferidas para a doxorrubicina estão compreendidas entre cerca de 2 mg/ml e ?0 mg/n| de preferência entre 2 mg/ml e 20 mg/ml, sendo valores particular mente apropriados 2 mg/ml e p mg/ml. Também se preferem concentrações semelhantes para 4’-epi-d.oxorrubicina, 4'-desoxi-doxorrubi cina e 4'-desoxj*r'-iodo-doxorrubicina. Gs limites preferidos de concentração para a daunorrubicina e a 4-demetoxi-daunorrubicina estão compreendidos entre C,1 mg/ml e 50 mg/1, de preferência entre 1 f.-7ml e 2G mg/ml, sendo particularmente apropriadas as con centrações entre 1 mg/ml, 6 mg/ml.
k embalagem apropriada para soluções de glicósido de anciclina pode ser qualquer recipiente aprovado para uso par°nteral, tal como recipientes de plástico e de vidro, seringas pron tas a ser utilizadas, e análogos. C recipiente é de preferência, um recipiente de vidro fechado, por exemplo, um frasco-ampola ou uma ampola. 21 particularmente preferido um frasco-ampola de vidro hermeticamente fechado.
a presente invenção proporciona também um processo para a produção de uma solução de glicósido de antraciclina, Injectá vel, isenta de pirogéneos, estéril, estável durante a armazenagem que compreende:
(i) a dissolução de um sal fisiologicamente aceitável do glicósido de antraciclina, cujo sal não está sob a forma lio-, filizada num dissolvente fisiologicamente aceitável;
(li) a adiyão opcional de um ou mais adjuvantes de for mulação seleccionados de entre os agentes co-solubilizantes, es tabllizantes, agentes de ajustamento de tonicidade, conservantes e agentes de quelação farmaceuticamente aceitáveis; e
(iii) a adirão de um ácido ou tampão fisiologicamente aceitável para ajustar o pH para valores entre 2,5 e 4, realizan do-se o processo de forma que a solução resultante seja estéril e isenta de pirogéneos.
f-ode ser utilizado qualquer processo para assegurar que a solUyãc- resultante seja estéril e isenta de pirogéneos. Filtra -se a solução, de preferência, através de um filtro esteriíizante após a fase (iii; embora, certamente, um ou mais dos materiais utilizados possam ser estéreis e isentos de pirogéneos. Quando todos os materiais utilizados são estéreis e isentos de pirogéneos, não- se necessita de passar a solução resultante através de um filtro esterilizante.
Com as soluções da presente invenção é possível obter com posições que possuem uma concentração muito elevada da substância activa de glicósido de antracielina mesmo a 50 mg/ml e mais.
Isto constitui uma grande vantagem sobre os preparados liofilizados, presentemente disponíveis, em que concentrações elevadas de glicósido de antracielina podem ser obtidos somente com dificulda de devido a problemas de solubilização verificados na reconstituí yão, principalmente com solução de cloreto de sódio. A presença do exciplente, por exemplo, lactose, no liofilizado e a sua proporção geralmente elevada relativamente à substância activa, por vezes até 5 partes de excipiente para uma parte de substância activa, tem um efeito negativo na solubilização, de forma que podem aumentar as dificuldades na obtenção de dissolução do liofilizado, especialmente para concentrações de glicósido de antracielina superiores a 2 mg/ml.
As soluções da presente invenção são caracterizadas por uma boa estabilidade. Tem-se verificado que as soluções em vá-
rios dissolventes e com valores diferentes de pH e de concentrações são estáveis durante longos períodos a temperaturas aceitáveis para o armazenamento de preparações farmacêuticas. Sste facto á Ilustrado nos exemplos que seguem..
Devido à actividade anti-tumor bem conhecida da substân cia activa, o gliccsido de antraciclina, as composições farmacêuticas da presente invenção são eficazes para o tratamento de turno res em hospedeiros humanos e animais. Exemplos de tumores que po dem ser tratados são por exemplo, os sarcomas incluindo os sarcomas de tecido mole e osteogénico, carcinomas, por exemplo, carcinoma do seio, pulmão, bexiga, tiroide, próstata e ovários, lin fornas, incluindo os linfornas , eventualmente linfoma de Hodgakin, neuroblastcma, melanc-rna, mieloma, tumor de wilms e leucemias,incluindo a leucemia linfoblástica aguda e a leucemia mieloblasiica qgxh.
Exemplos de tumores específicos que podem ser tratados são o virus Sarcoma Aoloney, Ascite de sarcoma IgG, Sarcoma IgC sólido, leucemia transplantável vulgar, leucemia L 1210 e leucemia P 388 linfótica.
A inibição do crescimento de um tumor, em particular, um dos indicados antes, pode ser conseguida por administração a um hospedeiro portador do referido tumor de uma solução injectável de acordo com a presente invenção contendo a substância activa numa quantidade suficiente para inibir o crescimento, do referido tumor.
as soluções injectáveis da presente invenção são adminis tradas rapidamente por injecção intravenosa ou perfusão de acordo com uma variedade de esquemas de doses possíveis.
Um esquema de dose apropriada para doxorrubicina pode
ser, por exemplo, entre 6c e 75 mg de substância activa por' m2 de superfície do corpo administrada como uma única perfusão rápida e repetida aos 21 dias. Um plano alternativo pode ser a dose de 30 mg/m2 e por dia per via intravenosa durante 3 dias, todos os os 28 dias. Dosagens apropriadas para 4’-epi-doxorrubicina e 4'-desoxi-doxorrubicina podem ser, por exemplo, °ntre 75 e 90 mg/m2 administradas numa única perfusão repetida aos 21 dias e dosagens semelhantes podem ser também utilizáveis para 4’-desoxi -41-iodo-doxorrubicina.
A Idarrubicina, isto é, a 4-demetoxi-daunorrubicina, pode ser administrada, por exemplo, por via intravenosa numa única dose de 13-15 i.xg/m2 todos os 21 dias para tratamento de tumores sólidos, enquanto que para 0 tratamento de leucemias preferem-se do ses entre, por exemplo, 10 e 12 mg/ri2, por dia com administração intravenosa durante 3 dias, repetida todos 0 15 a 21 dias. Dosagens semelhantes pedem ser seguidas, por exemplo, para a dauncrru bicina.
invenção. Nos desenhos juntos 3+3 significa x
1CJ e d significa dias:
Fig. 1 é o gráfico de -pH para a degradação do cl· ridrato de doxorrubicina a temperatura de 55°C em água estéril (Exemplo 1 J;
Fig. 2 representa c perfil de hobs -pH para a degradação do cloridrato de doxorrubicina à temperatura de 55°C em dextrose a 5 % (Exemplo 1);
Fig. 3 é c gráfico K^-pE para a degradação do cloridra to de doxorrubicina a 55°C em solução de cloreto de sódio (fisio lógico) a G,9 % (Exemplo 1);
Fig. 4 é 0 gráfico Κ_^_-ρΙΙ para a degradarão do cloridraUUb
to ds epirrubicina.HCl à temperatura de 55°C em água estéril, (agua para injecções) (Exemplo 7);
Fig. 5 θ o gráfico K -pH para a degradação de cloridrato de epirrubicina à temperatura de 55°C em solução de cloreto de sódio (fisiológica) a 0,9 (Exemplo 7); e
Fig. 6 é o gráfico Κθ^θ-ΡΗ para a degradação do cloridrato de epirrubicin? à temperatura de 55°C em dextrose a 5 e (Exemplo 7) ·
Exemplo 1
Perfil da estabilidade de pE a 55°C âe soluções de cloridrato doxorrubicina em água estéril, dextrose a 5 / ou solução
WWTW· tiíim i iumaMim· t r n m.^κ^*ι**^μ^μΜμιμμμμ«·»*«·μμ»·Μ··»>··ιι···ιμ·· ·—» de cloreto de sódio a. 0,9 % cloridrato de doxorrubicina foi dissolvido a uma concen tração de 2 mg/ml nos seguintes tampões I = 0,05:
(a) cloridrato de glicina pH 2,0, 2,5 e 3?0;
(b) formato pH 3? 5; θ (c) acetato pH 4,0, 55O e 5?5.
Cada solução foi filtrada através de urna membrana microporosa de 0,22jum sob pressão de azoto. Conservaram-se ml de cada solução à temperatura de 55 0 θ® frascos-ampola, de vidro tipo I com 8 ml de capacidade, Teflon (marca’registada) - rolha de borracha de clorobutilo e cápsula de alumínio. Cada solução foi analisada em tempos pré-estabelecidos (até 120 ho^as) para ensaio e determinação do pH do cloridrato de doxorrubicina. 0s resultados estão apresentados nos Quadros 1, 2 e 3 que indicam a concentração residual do cloridrato de doxorrubicina e a estabilidade
em percentagem a 55°C para diferentes valores de pH e tempos- de armazenagem para a solução com água estéril, solução de dextrose a 5 λ e solução de cloreto de sódio a /<?, respectivamente.
Os doseamentos da doxorrubicina.HGl são a média de três determinações independentes realizadas de acordo com Farmacopeia Americana (método HPLC) por cromatografia líquida de elevada resolução (USPàáI)). Para cada valor de pH determinaram-se as cons tantes de velocidade de pseudo-primeira ordem (Κθ^ ) para a degradação por análise de regressão linear do logaritmo natural da concentração residual d? doxorrubicina.HGl (ZDx/^.) em função do tempo como se representa na equação seguinte:
In /Dx/t = ln /Dx/Q - Kobg . t
Os quadros 4, 5 e ó indicam as constantes de velocidades observadas
para a cinética de degradação da doxorrubicina.HC1 à temperatura de 55°θ e para valores 'd.iferentes de pH com solução de água estáril, solução de dextrose a 5 % e soluções de cloreto de sódio a 0,9 %, respectivamente.
As figuras 1, 2 e 3 dos desenhos respectivos apresentam o gráfico K.obs~pH para a degradação do cloridrato de doxorrubicina ã temperatura de 55°C nos meios mencionados atrás.
Os dados nos quadros 1-6 e as figuras 1-3 evidenciam que as soluções de cloridrato de doxorrubicina de 2 mg/ml apresentam à temperatura de 55°C boa estabilidade a pH entre 2,5 e 4,0 e estabilidade máxima a pH entre 3?θ ® 3?5 relativamente aos três meios ensaiados, á, deste mod^, evidenciado um comportamento vul gar relativamente à estabilidade para soluções aquosas em geral, visto que não se observam praticamente diferenças na estabilidade quando se passa da água estéril para, a água estéril que contém um
agente de ajustamento de tonicidade, tanto ionico como, por exemplo, cloreto de sódio, como não iónico, por exemplo, dextrose.
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Dados de estabilidade acelerada, (55 6) de soluções de doxorrubicina.HC1 k mg/ml em água estéril para vários valores de pH.
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Valores de K 7. „ (1/dias) para a degradação de soluções de 0 US ° doxorrubicina.HCl
2 mg/ml em 55°C. água esterilizada pa ra vários valores de pH a
Tampão PH ^obs * lo3 limites de confidência
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(I = 0,05)
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. formato 3,5 96,7 í 4,4
(I = 0,05)
. Acetato M 269,0 - lc,7
(I = 0,05)
. Acetato 5,0 3<^,ó - 19,^
(I = 0,05)
. Acetato 5,5 415 ,4 - ^5,7
(I = 0,05)
QuaQuadro 5
Valores de (1/dias) para a degradação de soluções de
doxorrucicina.HC1 2 mg/ml em dextro se a 5 > para vários valores de pH a 55°C
Tampão pXl .^qbs.,.1 l03 limites de confidência
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. Glicina-HCl (I = 0,05) 2,5 133,7 + 9,9
. Glicina-HCl (I = 0,05) 3 >0 100,5 5?9
. Formato (I = 0,05) 3,5 132,0 + 20,7
. .Acetato (I = 0,05) M 209,7 + 12,7
. Acetato (I = 0,05) 5,0 273,1 27,7
. Acetato 5,5 ^53,7 59,2
Quadro 6
Valores de K , (1/dias) para a 0 os doxorrubicina.HC1 degradação de soluções de
d. n. g/ifil em pH a 55°C solução salina a 0,9 z, para vários valores de
Tampão pH Kobs x lo3 limites de confidencia
. Glicina-HCl (I = 0,05) d. 0 362,4 - 19,4
. Glicina-HCl (I = 0,05) 0,5 276,5 i 30,2
. Glicina-HCl (I = 0,05) 3,0 133,^ Í 8,0
. Formato (I = 0,05) 3,5 148,1 i 11,1
. Acetato (I = 0,05) 4,0 215,7 í 35,4
. Acetato (i = 0,05) 5,0 301,2 - 60,1
. Acetato (I = 0,05) 5,5 ^30,3 i 59,9
Exemplo 2 rrevisão da___estabilidade durante a armazenagem (t 90 4) da solução de cloridrato de doxorrubicina. 2 mg/ml em água, este ril'ajustada parapH 3.0 cloridrato de doxorrubicina foi dissolvido para uma con centração de 2 mg/ml em água para injecçõss e ajustada para pH 3,0 com HC1 0,5. A solução foi filtrada atreves de uma membrana microporosa de 0,^2 jpm sob pressão de azoto. Conservaram-se fracções de 5,0 ml às temperaturas seguintes:
(a) 55°G durante 21 dias (b) 45°C e 35°C durante 28 dias, e (c) 27°C durante $0 dias.
em frascos-ampola de vidro tipo I, com 8 ml de capacidade, rolha de borracha de clorobutilo revestida com Teflon e cápsula de alu mínio. Analisaram-se os frascos em tempos pre-estabelecidos para o doseamento e valor de pH da doxorrubicina.HGl. Os resultados estão apresentados no quadro 7· logaritmo da concentração do cloridrato de doxorrubicina . residual em função do tempo está representado graficamente para cada grupo de resultados. Verificou-se existir uma relação linear, indicando que a degradação do medicamento seguiu uma cine tica de pseudo-primeira ordem para valores de pH e temperatura constantes. As constantes de velocidade observadas (b-obs) para a degradação foram calculadas outra vez por análise de regressão li near de um gráfico do logaritmo natural da concentração residual de doxorrubicina.HGl (/ E-x /^) em função do tempo representado na equação previamente referida:
1η / Dx /t = ln / Dx /Q - KQbs· t
A equação de Arrhenius para o processo de degradação foi calculada a partir das temperaturas diferentes registadas para o ensaio (Quadro -3). Aplicando a equação, calcularam-se as constan tes de velocidade para as reacções de pseudo-pvimeira. ordem as temperaturas de 4°C, 8°C, 15°C e 27°C, juntamente com os tempos de armazenagem esperados (t Qn </) a estas temperaturas. As previ sões de t^ no quadro 8 indicam que pode ser atribuído um prazo de validade significativo para a solução aquosa de doxorrubici na.HCl 2 mg/ml a pH de 3,0 se o produto for armazenado num frigorífico entre 2°C e 8°G.
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Quadro 8
Aproxim.de Arrhenius. Constantes de velocidade de pseudo-primeira ordem, equação de Arrhenius, calculado t^Q .
. Valores observados para constantes de velocidade de pseudo-primeira ordem (Kb )
Temperatura K Ke. x 10^ (1/dias) Coeficiente de correia ... cão ...........................
27°C 0,850 0,986
35% 3,506 0,983
4-5% 12,790 0,995
55% 4-9,34-0 0,995
. Equação de Arrhenius a partir de constantes de velocidades a 27°C, 35°C, 41°C e 55°C ln 4bs = - + 39,95
Coeficiente de correlação = 0,9988
I . Valores calculados para constantes de velocidade de pseudo-pri meira ordem (A)
Temperatura K x 10^ (1/dias)
4-°C 0,019
o°C 0,038
15% 0,130
27% 0,918
t^Q. (dias) limites de con fiança a 95 %
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0,7½ 1,603 - 4-,697
810 532 - 1,238
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Exemplo 3
Estabilidade ε longo prazo de composições de doxorrubicina que possuem um pH compreendido entre 2,5 e 3,5·
Os lotes e as composições ensaiados e as embalagens utilizadas estão apresentados nos quadros 9 a 11 θ 18 a 20. As com posições foram preparadas como se segue.
cloridrato de doxorrubicina foi dissolvido em cerca de % da quantidade estabelecida de água para injseções ou solução fisiológica de cloreto de sódio submetida a expulsão de ar com borbulhamento de azoto. Adicionou-se ácido clorídrico, gota a gota, para ajustar o pH da solução aos valores referidos nos quadros 9 θ 18. A água isenta de ar para injecções ou a solução fisiológica de cloreto de sódio foi depois adicionada com vista a obter uma concentração de doxorrubicina.HC1 de 2 mg/ml. As soluções foram filtradas através de uma membrana microposa de 0,22 jbm sob pressão de azoto. Os volumes de 5 ml, 10 ml e 2? ml das solu ções foram distribuídos de frascos-ampola de vidro tipo I incolor que possuem 8 ou 10 ml, 14 ml e 39 ml de capacidade total respectivamente. Os frascos foram depois fechados com rolhas de borracha de clorobutilo revestidas de teflon e fechados com cápsulas de alumínio. As composições assim preparadas foram observadas re lativamente ao aspecto, limpidez das soluções, pH, esterilidade (8°C, anualmente) e doseamento do cloriridrato de doxorrubicina.
yétodos de ensaio
Para aspecto e limpidez: inspecção visual. Para pH:
USP àáI.
Para a esterilidade: USP AxI (filtração por membrana).
Para o ensaio da doxorrubicína.HC1: método cio par-ião HfLC e mé todo de HPLC USP (USP aaI).
Breve descrição do método par-ião ín-LG para o ensaio da doxorrubicina.HCl:
Enchimento de de coluna :
Fase móvel :
fase inversa, Zorbax TMS água: acetonitrilo: metanol (54: 29: 17 v/v/v) contendo 2 ml/1 de ácido fosfórico a 85 λ e 1 mg/ml de 1 auril-sulfato, de sódio (agente de emparelhamento) ajustado para pH de 3,5 com Na OH 2N
Velocidade de fluxo da fase móvel
1,5 ml/min.
temperatura da coluna ambiente (22 - 2°C) comprimento de onda analítica: 254 nm parâmetros cie disponibilidade do sistema ' : factor de simetria entre 0,7 e 1,2;
número de pratos teóricos 2.500; reproductibilidade de medição: coeficiente de variação 1, n - 6 factor de resolução 12.
método par-ião HrLG para 0 doseamento de doxorrubicina-BC1 é válido pelo rigor, precisão, linearidade, sensibilidade, especificidade e natureza de indicação de estabilidade.
Os resultados obtidos para:
. estabilidade de doxorrubicina.HQl em percentagem (método
do par-ião) e
.. pH referidos para os frascos armazenados na posição vertical são dados em:
Quadro 12 armazenamento a -20°C
Quadros 13 θ 21 armazenamento a +4°C
Quadros 14 e 22 armazenamento a + 8°C
Quadros 15 θ 23 armazenamento a + 15°C
Quadros 16 e 24 armazenamento a + 27°C
Quadro 17 armazenamento a 100 e 250 pés candeias
Quadro 25 armazenamento a uma iluminação de 250 pé-velas.
Os resultados dos doseamento de doxorrubicina.HC1 apresentados nestes quadros são a média de três determinações independentes. Também o efeito na estabilidade, dos vários agentes é apresentado no quadro 26.
Para os outros parâmetros ensaiados durante a estabilidade:
- a limpidez da solução não variou em todas as observações realiza das para todas as condições aplicadas.
- o aspecto das soluções foi: a) invariável para todos os testes realizados nas amostras armazenadas a 4°0 e 8°0, b) levemente escu recidas após: 9 meses a 15°C, 3 meses a 27°C, 3 meses a 100 e 250 pé-velas-luz.
sistema de fecho foi invariável para todos os ensaios realiza dos em todas as condições de armazenamento,
- a esterilidade foi mantida apos lx meses a 8 0.
Os resultados dos controlos realizados nos frascos armazenados na. posição invertida não diferiram de modo significativo dos frascos na posição vertical.
Os valores da estabilidade da doxorrubicina.HCl em percentagem, obtidos pslo método HPLC UST nao diferiram de modo significativo dos obtidos pelo método par-ião HPLC obtidos nos quadros 12-17.
Os dados de estabilidade obtidos indicam que as soluções de doxorrubicina.HCl ensaiadas que possuem valores diferentes de pH dentro dos limites de variação <-,5 a 3,5 atingem 0 limite inferior de aceitação (90 / de concentração nominal) em cerca de 9 θ 2-3 meses à temperatura de 15°C e, respectivamente, 27°C mas são estáveis ate 12 meses a 4 e 8°C, isto é, a temperatura normalmen te adoptada para 0 armazenamento dos produtos sob refrigeração. Este facto está em contraste com as soluções de doxorrubicina.HCl obtidas em consequência da reconstituição do produto liofilizado comercial, cujos valores de pH variam entre 4,5 θ 6 e que apresentam uma estabilidade muito inferior. Na verdade, recomenda-se que as soluções reconstituídas sejam rejeitadas após, somente, 4o ho^as de conservação num frigorífico.
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Estudos de estabilidade. Lotes ensaiados
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Quadro 12
Solução de Doxorrubicina.HC1 2 mg/ml. Dados de estabilidade a -20°C (frascos armazenados em posição vertical), reúnidos durante 3 mese.
Tempo - meses
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Quadro 13 (Continuação)
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Quadro 18
Estudos ce estabilidade. Lotes ensaiados
Características do lote
P0001
Q0001
Doxorrubicina.HC1 frasco ampola em rng
PH
3,00
3,00
Composição N2
FIÓ804/IL7
Fl68o4/IL8 FI68o4/IL9
Dimensão do lote
JT2 de recipientes
2.400
2.200
2.500
Quadro 19
Estudos de estabilidade. Composições ensaiadas
Composição por ________ „ 3.° 2.L. comPos^?^°
frasco ampola F16804/1L7 FI68o4/IL8 FI6804/IL9
Doxorrubicína.HCl 10 20 50
mg
Acido clorídrico 2,8 - 3,5 2 ,c - 3,5 2.8 - 3,5
que baste para pH
0,9 / Cloreto de sódio q.b.p. ml 5,0 10,0 25,0
Estudo de estabilidade. Embalagem utilizad
Quadro 21
Solução de doxorrubicina,HC1 a 2 mg/ml em solução de cloreto de sódio para injecção a pH-3. Dados de estabilidade a 4-°C (frascos armazenados na vertical), conservados até 12 e 18 meses.
Concentração do lote
Tempo meses
3 6 9 12 __18
P0001 mg
Doxorrubicina,HC1 á estabilidade
PH
100 98,3 98,0 99,2 97,9.
3,00 2,93 2,98 2,90 2,90
Q0001 mg
Doxorrubicina,HG1 100 97,5 97,0 100,1 98,9 estabilidade
PH 3,01 3,06 3,03 3,00 3,00
B0001 mg
Loxorrubicina,HCl 100 99,8 100,7 101,2 101,7 100,9 estabilidade
PH 3,02 3,08 3,15 3,½ 3,10 3,10
Quadro 22
Solução de doxorrubicina.HC1 a 2 mg/rnl em solução de cloreto de sódio par? injecção a pH = 3· Dados da estabilidade a 8°C (frascos armazenados na vertical), conservados até 12 e 18 meses.
Concentra- Tempo - meses
ção do lote 0 1 2 3 6 ...9 ... 1.2 18
Doxorrubi cina,HCl
P0001 a estabili 100 101,0 100,6 97,9 97A 96,8 96,1
10 mg ano •V. KZ pH 3,00 2,93 2,89 c -,9i 3,00 ; 2,90 3,00
Q0001 20 mg doxorrubici na,HCl X estabilidade pH 100 3,01 99 Λ 3,02 99,9 3,01 96,8 3,05 96,7 3,02 95,7 3,oo 96,0 3,oo
Doxorrubi-
cina,HCl
R0001 5 estaoili 100 99,8 99,c 9o,4 98,5 99,5 100,9 99,7
50 dade
pH 3,02 3,02 3,09 3,08 3,13 3,13 3,10 3,10
Quadro 23
Solução de doxorrubicina,EC1 a 2 mg/ml em solução de cloreto de sódio para injecção a pE = 3. Daclos da estabilidade a
15°C (frascos armazenados na vertical), conservados até meses.
Concentração Tempo - mes as
do lote 0 1 2 3 6 9 12
Doxorrubi cina,HC1
?0001 /. esta ti- 100 100,6 99,9 95,9 94-,0 89,1 89,7
10 mg lidade
2,89
pH 3,00 2,93 2,90 2,99 2,90 2,90
Doxorrubi cina,HCl
í^OOOl / estabi- 100 98,6 97,8 95,1 96,4· 89,8 88,3
20 mg lidade
pH 3,01 3,01 3,01 3,04· 3,01 3,00 3,00
Doxorrubi
cina,HC1
R0001 % estabili 100 96,8 97,5 97,6 9*t,7 96,0 9^,5
50 mg da de
PH 3,02 3,02 3,08 3,0b 3,½ 3,11 3,1o
Qua47
Quadro 24
Doxorruoici a,HCl de 2 mg/ml em solução de cloreto de sódio
para cos injecção a pH = 3· armazenados na vertic Dados de al) cons estabilidade a 27°C (fras.
ervados até 3 ffisses.
Concentra ção Tempo - meses
do lote 0 1 2 3
Doxorrubicina,HC1
PO 001 / estabilidade 100 98,3 95,0 84,9
10 mg
pH 3,oo 2,93 2,89 j uô
Doxerrubicina,HC1
Q0001 / estabilidade 100 96,0 93,2 83
20 mg
pH 3,01 3,oi 2 ,99 3,03
Doxorrubicina,HC1
«0001 estabilidade 100 95,6 92,2 88,7
50 mg
pH 3,02 3 3,06 3,05
......... ,, ..._________1rw _______ .................. wnri 1 ^'i'—11 iimtw; wn—
Qua48
Quadro 25
Solução de doxorrubicina.HCl de 2 mg/ml em solução salina para ir.jecção a pH = 3· Dados de estabilidade a T.À. +250 ρ·ν. (frascos armazenados na vertical), reúnidos durante 3 meses
Concentração Tempo - meses
do lote Loxorrubicina,HC1 0 1 ...........3 _
20001 10 mg estabilidade 100 89,6 86,5 70,3
pH 3,00 2, Çi 2,66 2,64 -,,-.--1--- β-Ίτκηιτ-τ-τ-TriTTffirmim <r,· mii· — »m>
Doxorrubicina.HCl
Q0001 20 mg , estabilidade 100 91,1 84,5 74,7
pH 3,01 2,99 2,97 4,7*0
Doxorrubicina.HCl
R0001 50 mg ; estabilidade 100 96,0 91Λ 3.01¼ 06,6
pH 3 ,02 3,01 3,02
^ua-
Dfeito de estabilização de vários agentes
Quadro 26 lados da estabilidade da solução de doxorrubicina, 2 mg/ml para um pH de 3,0 a .
Agente de estabilização __Ã Inicial
e suas concentrações 1 Wk 2 U x 4 Wk rj · T1 O Wk
Agua 87,8 75,9 53,8 25,5
5 / Lextrose 91,1 82,3 65,6 38,8
5 Ρ úalactose 91,5 õ ϋ j 1 6^,3 —
5 % rrutose 91,9 80,6 64ji —
4 % ò6“L(-)-j‘ucose 91,2 81,9 63,8 —
4 % oC-D(+)-Fucose 91,8 81,9 63,3 —
1 z Lactose 91,3 81,7 6U,5 3M
4 % Dextrano, PK 9,000 90,5 81,5 -- —'
4 1 Dextrano, ?v 500.000 92,0 84,0 — —
4 z ^-Ciclodextrina 91,7 o4,3 — --
4 z ^-Ciclodextrina 92,1 c4,1 -- --
4 ^Ciclodextrina 9^,3 89,0 — —
5 z Manitol 90,7 81,4 65,8 41,1
5 7 Sorbitol 91Λ 83,0 67,2 42 z
0,5 / Tioglicerol 90,0 03 >2 63,5 —
5 z Inositol 91,7 84,9 — —
5 / Etanol 92,2 85,6 — —
10 z 11 ice rol 92,2 83 Λ 65,5 —
Nota: 0 mesmo efeito na estabilid ade pode ser observado para os
agentes anteriores e concentrações inferiores , por exem-
pio, inferiores at é 25-50 λ , em pe so.
Exemplo 4 ?revisão do_ __Prazo de _ya 1 idad e_(t 9Q. 4/^da ^solução j_quos_a estéril de cloridrato de doxorrubicina de 2 mg/ml ajustada para pE 3, que _contém 0,9 3, θιε peso, de cloreto de sódio
A doxorrubicina.HC1 foi dissolvida para uma concentração de 2 mg/ml em solução fisiológica de cloreto de sódio e ajustada para pE 3 com HC1 0,5N. A solução foi filtrada através de uma membrana microporosa 0,22jmi sob pressão de azoto. Amazenaram-
-se porções de 5,0 ml às temperaturas seguintes:
a) 60°C durante 4 dias
b) 55°C durante 11 dias
c) 45°C durante 21 dias e
d) 35°C durante dias
em frascos-ampola de vidro tipo I, com a capacidade de 8 ml, tam pa de clorobutilo revestida de Teflon, fechada com cápsula de alumínio. Anal is aram-se frascos em tempos pré-estabelecidos para o doseamento e pH da doxorrubicina,HC1. Os resultados estão representados no quadro 27.
logaritmo da concentração residual da doxorrubicina,HC1 em função do tempo foi representado para cada grupo de resultados. Verificou-se uma relação linear, indicando que a degradação do medicamento seguiu as cinéticas de pseudo-primeira ordem para pH e temperatura constantes. As constantes de velocidade observadas (K h ) para a degradação foram calculadas novamente por análise da regressão linear de um gráfico do logaritmo natural da concentração residual da doxorrubicina,HC1 (/Dx/^) em
função do tempo como descrito na equação citada previamente:
ln Λχ/j = ln. Λχ/0 - iLQbs. t
A equação de Arrhenius para o processo de degradação foi calculada a partir dos L, obtidos a partir de temperaturas dife O OS ““ rentes tomadas em conta para o teste (quadro 2.8), Aplicando a equação, as constantes de velocidade para as reacções de pseudo-primeira ordem a 4°C, 8°C, 15°C e 27°C foram calculadas em conjunto com o prazo de validade esperado (t 90 ;) a estas temperaturas. As previsões </ no quadro 28 mostram que pode ser atribuído um prazo de validade significativo para uma solução aquosa de pH 3,0 a 2 mg/ml de doxorrubicina,HCl em cloreto de sódio a. 0,9 q se o produto for armazenado num frigorífico entre 2°G e 8°ύ.
Quarc
Lados de estabilidade acelerada de doxorrubicina,HG1 a 2 mg/ml em cloreto de sódio
0,9 % para diferentes tempos e temperaturas
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Quadro 28
Solução de doxorrubicina,HCl 2 2 mg/ml a pH 3,0 em
NaCl 0,9 λ·
Método de Arrhenius. Equação de Arrhenius para as constantes de velocidade de pseudo-primeira ordem, calculadas para t,^Q .
, Valores observados para constantes de velocidade de pseudo 1nraem (Kobs).
Temperatura
35°C
45°C
55°c oO°C
x 10^ (1/dias) Coeficiente de correla ção .._____.................. =..
3,89 0,965
21,61 0,987
75,90 0,996
164,9 0,998
Cqusção de Arrhenius a partir de constantes de velocidade a 35% 45°C, 55°O e 6o°C.
m nobs =--+43,53 coeficiente de correlação = 0,9986 . Valores calculados para constantes de velocidade de pseudo ia ordem (M)
Temperatura b x ÍO^ (1/dias)
(dias) limites de confiança a 95/
4°c 0,017 6,166 (1,670 - ^2,756)
8°C 0,037 .2,838 ( ó61 - 9,351)
I5°c 0,137 768 ( 281 - 2,105)
27°C 1,112 94 ( 45 - 197 )
da solução aquosa,
Previsão do prazo de validade (t
Exemplo 5
estéril a 2mg/ml de cloridrato de doxorrubicina ajustar da para pH 3,0 e que contém 5 % em peso de dextrose
A doxorrubicina,H01 foi dissolvida para uma concentração de 2 mg/ml em água para injecção contendo 5 %, em peso, de dextrose e ajustada pa.ra pH 3,0 com HCl 0,511. A solução foi filtra da através de uma membrana microporosa 0,22^pm sob pressão de azoto. Armazenaram-se fracções de 5 ml às temperaturas seguintes:
(a) 60°0 durante 8 dias (b) 55°C durante 28 dias (c) 45°0 durante 28 dias, e (d) 35°0 durante 28 dias em frascos-ampola de vidro tipo I, com a capacidade de 8 ml, rolha de clorobutilo revestida, com Teflon e cápsula, de alumínio. Analisaram-se os frascos em tempos pré-estabelecidos para o doseamento e determinação cie pK da doxorrubicina. Os resultados estão apresentados no quadro 29.
logaritmo da concentração residual de doxorrubicina,HCl em função do tempo está representado para cada grupo de resultados. Verificou-se existir uma relação linear, indicando que a degradação do medicamento seguiu a cinética, de pseudo 1- ordem para pH e temperatura constantes. As constantes de velocidade ob servadas (k, ) para a degradação foram calculadas novamenobs te por analise de regressão linear de um gráfico do logaritmo natural da concentração residual cia doxorrubicina,HCl
(Λχ/j.) em função do tempo como se representou na equação referi da anteriormente;
In /Dx/. = 1η /Lx/ - ΐ- - . t
Ό 0 0 OS
A equação de Arrhenius para o processo de degradação foi calculada a partir de li obtidos a temperaturas diferentes consideradas para o teste (quadro 30). Aplicando a equação, as constantes de velocidade para as reacções de pseudo 1& ordem a 4 , c, 15 e 27°C foram calculadas em conjunto com o prazo de validade (trn .) esperada a estas temperaturas. As previsões de z·..
t rn no quadro 30 mostram que se pode atribuir um prazo de vali dade significativa para a solução aquosa de pH 3 8. 2 mg/ml de doxorrubicina,HC1 contendo 5 / de dextrose se o produto for armazenado num frigorífico entre 2°C e 8°G.
Qua56 σχ!
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Quadro 3θ
Solução de doxorrubic.ina,HCi a 2 mg/ml para pH 3,0 em 5 / de dextrose.
Método de Arrhenius. Equação de Arrhenius pare as constantes de velocidade de pseudo 1» ordem calculadas para, ΐ^θ ,<
Valores observados (K ? ) para as constantes de velocidade O DS de pseudo ordem
Temperatura Kobs x (1/ò-iss) Coeficiente de correlação_____
35°C 4,190 0,990
45°c 14,55 o,995
55°c 53,11 0,998
6o°c 102,6 0,999
Equação de Arrhenius a partir de constantes de velocidade a
35% 45% 55°C s 6o°C
ln Kobs = - _ 13266 +
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Coeficiente de correlação = 0,9993
. Valores calculados (K) para constantes de velocidade de pseudo 1& ordem
Temperatura K x 10^(1 dias) t90 Adias ) limites Φ- con- _ fienes .35%.__
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15°c 0,203 516 ( 281 - 949)
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Exemplo 6 lados de estabilidade a longo prazo para soluções de elo ridrato de doxorrubicina para pH 3,7
Preparou-se uma solução de doxorrubicina, HC1 (2 mg/ml) em água estéril e que continha 0,9 X, em peso, de cloreto de sódio (lote TF/ 23256, 10 mg). A solução foi ajustada, para 0 pH 3,7 com acido clorídrico 0,111. Os dados da estabilidade para a solução a diferentes temperaturas de armazenagem estão representados no qu< dro 31 0 seguir.
Quadro 31
Temperatura de Testes armazenagem
8°C Doseamento de doxorrubicina ,HC1 (mg/ml) / estabilidade pH 2,064 100,0 3,7 2; 05^ 99,3 3,7 2,063 100,0 3,6
15% Doseamento de doxorrubicina,HC1 (mg/ml) 2, 064 2,073 2,029
X estabilidade 100,0 100,5 93,4
pli 3,7 3,7 3,6
27°C Doseamento de doxorrubicina, HC1 (mg/ml) 2,064 1,888 1,5^5
;. estabilidade 100,0 91,5 7^,9
PH 3,7 3,6 3,3
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Sxem-
Exen;plo 7
Estsbilids.de de soluções de 4'-opi-doxorrubicina (isto é, x 1 epirrubicina)
Prepararam-se soluções de epirruticina do mesmo modo que as soluções de doxorrubicina correspondentes anteriores. Foram depois testadas para a estabilidade de modo idêntico. Os resultados estpo representados nos quadros 32 a 61 a seguir, e ilustra dos nas figuras 4 a 6.
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Quadro 35
Valores rubicina lores de Kobs U/dias) ,IIC1 a 2 mg/ml pH a 55nC. .para a degradação de em agua para injecção soluções de epir para vários va-
Tampão pH ^obs X ^θ·5 Limites de confiança a
...95% ..
.Glicina-HCl (I = 0,05) 2,0 79,0 - 6,9
.Glicina-HCl (i = 0,05) r·. r ^>5 55,1 i M
.Glicina-HCl (i = 0,05) 3,0 66,8 - 5Λ
.Formato d = 0,05) 3,5 125 Λ “h - 17,1
.Acetato d = 0,05) 4,0 376,7 - 60,6
.Acetato d = o,o5) c; n 430,4 i 42,8
ua-
Quadro 36
Valores de (1/dias) para a degradação de soluções de epirrubicina,HCl 2 mg/ml em cloreto de sódio a 0,9 % para vários valores de pH a 55 0
Tampão pH Eobs x 10-ί Limites de- confisns 95 %
. HC1- KG1
(I = 0,05; !>5 3% 2 T 51,1
.Glicina-HCl
(1 = 0,05) 2,0 1 oo 5 y + 10,2
.Glicira-HCl
d = 0,05) , 5 97,3 T 6,4
.Glicira-HCl
(I = 0,05) 3,0 84,3 6,5
. Formato
(I = 0,05) Ό Γ ~> J z 124,5 + 14,0
. Acetato
(I = 0,05) 4,0 124,8 + 13,6
+
. Acetato 5,0 318,1 52,1
(I = 0,05)
Qua68
Quadro 37
Valores de Ko, (1/dias) para, a degradação de soluções de epirrubicina,HCl 2 2 mg/ml em soluções a 5 7' P-ara vários va lores de pH a 55° 6.
Tampão pH Kobs x X°3 Limites de confiança a 95 %
. HC1-KC1 (I = 0,05) 1,5 288,1 Γ 23,1
. Glicira-HCl (i = 0,05) 2,0 106,9 . 4 7,7
. Glicina-HCl (I = 0,05) 2,5 . 81,1 + 6,6
. Glicir.s-HCl (i = 0,05) 3,0 70,9 + M
. Formato (I = 0,05) 3,5 39,1 -b 9,3
. Acetato (I = 0,05) 4,0 150,6 + 17,0
. Acetato (I = 0,05) 5,0 225,7 r 1 ? 0 Xc- , /
Qua !
/ 62
Quadro 38
Estudos de estabilidade. Lotes analisados em solução de cloreto de sódio a 0,9 X injectável
Lote N2 Caracterís- ticas do lote TF/23 2 74 TF/23275 Ó001LA
Epirrubicina,ECl
por frasco (mg) 10 10 10
uT 2,9 3 C 5 > 3,0
Composição F17701/TL2 ΈΙ7Τ01/Ι12 FI7701/IL2
Dimensão do lote
N2 de frascos 584 586 595
Escala de fabri-
* co Lab Lab S-i
Lote de epirrubicina,
HC1 v2 60I6G669 60160669 60160669
Lote N2 Caracte ris 6001LL 6001LL
ticas do lote
Epirrubicina,HC1 por frasco (mg) 20 50
pH 3,1 2,7
Composição '7· FI77O1/IL3 F17701 /IL4
Dimensão do lote AT2 de frascos 500 76O
0scala.de fabri- co * S-i S-i
Lote de epirrubicii ia,HClns 60170703 60170703
Lac = Laboratório
S-i = Semi-industria
Quadro 39
Estudos de estabilidade dextrose a > /
Lotes analisados em solução
Lote R Caracterís- ticas do lote TF/232 70 TF/23273 6001MA
Spirrubicina,EC1
por frasco (mg) 10 10 10
nH .2,7 3,5 2,9
Composição L2 FI77O1/IL5 FI77O1/IL5 FI77O1/IL5
Dimensão do lote
de frascos 5ók 573 553
Escalr de *
fabrico Lab Lab S-i
Lote de'epirrubici-
na,HCl N2 6OI6G669 6OI6G669 6OI6G669
Lote II2 Características do lote 6001MB Ó001MC
Epirrubicina,HCl
por frasco (mg) 20 50
pH 3,1 2,6
Formulação M2 FI77O1/IL6 FI77O1/I17
Dimensão do lote
N2 de f+ascoc 500 751
Escala de fabri-
co S-i O *· LL
Lote de epirrubici-
na.,HCl Μδ 6O17G7O3 60170703
Lab = Laboratório
S-i = Seml-industrial
Quadro 4θ
Estudos de estabilidade. Lote analisado em água para injecção
Lote TF/23176
Características do lote
Epirrubicina}HCl por- frasco (mg) 10
pH 3,0
Composição Na FI77O1/IL1
Dimensão do lote em na de frascos
Es de frascos 430
Escala de fabri-
co Laboratório
Lote de Spirrubicina,HC1 Ha 5OO9D646
Estudos de estabilidade. Embalagem para solução de epirrubicina,HC1 pronta a ser utilizada em solução de cloreto de sódio a 0,y β injectável.
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Quadro 43
Estudos de estabilidade. Embalagem utilizada para epirrubicina,HCl pronta a ser utilizada em água para injecção
Lote MQ Embalagem TF/23176
Tipo de vidro do frasco I
Capacidade total do frasco 10 ml
Bolha. borracha de cloro- nutilo revestida com teflon
Cápsula alumínio
Qua
Quadro 44
Valores de estabilidade de solução de epirrubicina, HC1 pronta a ser utilizada a 4°C em cloreto de sódio a 0,9 X injectavel
Frascos armazenados na vertical
Doseamento lote do Controlo Inicial 6 meses
2,218
TF/232 74 • · 100,0 n.d.
10 mg • · · 2,7
• · · · 2,9
2,223
TF/23275 • · 100,0 n.d.
10 mg • · · 2,8
• · · · 3,5
2,155 2,266
Ó001LA • · 100,0 105,2
10 mg • · · 1,9 3,3
• · « * 3,0 3,0
1,961 2,013
6001LB 100,0 102,6
20 mg • * · 1,2 3,3
• · · · 3,1 3,1
2,072 2,086
6001LC • · 100,0 100,7
50 mg • · · 1Λ 3,0
• · · · 2,7 2,7
Doseamento de epirrubicina,HC1 (mg) % inicial de epirrubicina,HC1
... substâncias relacionadas
.... pH
n.d. = não determinado
Quadro 45
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pronta para ser utilizada a 8°C cloreto de sódio a 0,9 7' injectavel
Frascos armazenados na vertical
Doseamento do lote
Contrôlo
Iniciaí mês meses 6 meses
2,218 TF/2327;+ ..100,0 mg ...2,7
....2,9
2,223 TF/23275 ..100,0 mg ...2,6 __ _*·’ _ }l5
2,115
6001LA ..100,0 mg ...1,9 32
1,961 6001LB .. ?;ÔO,p uO mg ...1
....3,1
2,072
6001LC ..100,0 mg ..··1Λ
....2,7
n.d n.d. n.d.
n.d. n.d. n.d.
2,165 u ,143 2,182
100,5 99,4 101,3
3,8 2 9 3,7
^3,0.......
1,983 1,949
101,1 99,4 n.d.
2,6 3,0
J,l_ 3,0
2 ,095 2,116 2,012
101,1 102,1 97,1
2,4 3,2 3,7
2,7 2,7 2,7
ensaio de epirrubicina,HCl (mg/ml) inicial de epirrubicina,HCl / substancias relacionadas pH não determinado.
, 77
Quadro 46
Valores de estabilidade de epirrubicina,HGl pronta a a ser utilizada a 4°C de cloreto de sódio a 0,9 % injectável
Frascos armazenados invertidos
Doseamento do lote Gontrôlo Inicial 6 meses
• 2,218 2,247
TF/232/4 • · 100,0 101,3
10 mg • · · 2,7 %1
• · · · 2,9 2,9
• 2,223 2,235
TF/23275 • · 100,0 100,5
10 mg « · « 2,8 3,6
* · · · 3,5 3,6
• 2,155 2,219
6001IA • · 100,0 103,0
10 mg • · · 1,9 3,5
• · · · 3,0 3,0
• 1,961 1,955
6001LB • · 100,0 99,7
20 mg * · · 1,2 2,8
• · · * 3,1 3,1
• 2,072 2,154
6001LC • · 100,0 104,0
50 mg • · · 1,4 3,0
• · · ♦ 2,7 2,7
. Ensaio de epirrubicina,HCl (mg/ml)
.. $ inicial de epirrubicina,HCl
... % substâncias relacionadas
.... pH
Quadro 47
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pronta a ser utilizada a 8°θ cloreto de sódio injectável a 0,9 $, injectável.
Frascos armazenados na posição invertida
Doseamento do lote Contrôlc Inicial 1 mês 3 meses 6 meses
• - 2,218 2,223 2,139 2,227
TF/23274 • · 100,0 100,2 96,4 100,4
10 mg • · · 2,7 2,5 3,9 3,7
• · · · 2,9 2,8 2,9 2,9
• 2.223 2,226 2,121 2.228
TF/23275 • · 100,0 100,1 95,4 100,2
10 mg • · · 2,8 2,9 5,0 5,9
• · · · 3,5 3,? 3,5 3,5
• 2,155 2,220 2,156 2,215
6001LA. • · 100,0 103,0 100,0 102,8
10 mg • · · 1,9 3,6 3,3 5,6
• · · · 3,0 3,0 3,0 3,0
• 1,961 2,019 1,951 1,980
6001LB • · 100,0 102,9 99,5 101,0
20 mg • · · 1,2 2,8 3,5 3,6
• · · · 3,1 3,1 3,0 3,1
• 2,072 2,066 2,132 2,060
6001LC • · 100,0 99,7 102.9 99,4
50 mg • · · 1,4 2,8 3,3 5,2-
• · · · . 2,7 2,7 2,6 2,7
. ensaio de epirrubicina,HCl Çmg/ml)
.. $ Inicial de epirrubicina,HCl
.. . $ substâncias relacionadas •«·· pH
Quadro 4β
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pronta para ser utilizada a 15°C em cloreto de sódio a 0,9 $ intável
Frascos armazenados invertidos
Doseamento Contrôlo 1 mês 3 meses 6 meses
do lote Inicial
• 2,218 2,235 2,173 2,081
TF/23274 • · 100,0 100,8 98,0 93,8
10 mg • · · 2,7 M 3,9 5,4
• · · · 2,9 2,9 2,9 2,9
• 2,223 2,221 2,104
TF/23275 • · 100,0 99,9 9¥,8 n.d.
10 mg • · · 2,8 3,2 5,o
• · · · 3,5 3,5 3Λ
• 2,155 2,210 2,121 2,088
6001LA • · 100,0 102,5 98,4 96,8
10 mg • · · 1,9 3Λ 3,5 n.d.
• · · · 3,0 3,0 3,0 3,0
• 1,961 2,009 1,915
* · 100,0 102,4 97,6 n.d.
600 ILB • · · 1,2 3,6 3,7
20 mg • · · · 3,1 3,1 3,0
* 2,072 2,052 2,081 2,036
6001LC • · 100,0 99,0 100,4 98,3
50 mg • · · 1,4 2,6 4,0 3,1
• · · · 2,7 2,7 2,6 2,7
. ensaio de epirrubicina,HGl (mg/ml)
.. $ inicial de epirrubicina,HCl
... /de substâncias relacionadas
.... pH
Quadro 49
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pron ta a ser utilizada a 27°C em cloreto de sódio a 0,9 $ injectável
Frascos armazenados invertidos
Doseamento do lote Contrôlo inicial 1 mês 3 meses
• 2,218 2 111 1,941
TF/23274 • · 100,0 95,2 87,5
10 mg • · · 2,7 5,4 7,1
• · · · 2,9 2,9 2,9
• 2,223 2,041 1,729
TF/23275 • · 100,0 91,8 77,8
10 mg • · · 2,8 6,5 15,3
• · · · 3,5 3,5 3,2
• 2,155 2,144 1,938
6001ΙΑ • · 100 ,0 99,5 89,9
10 mg • · · 1,9 5,2 9,9
• · · · 3,0 3,0 3,0
• 1,961 1,867 1,738
6001LB • · 100,0 95,7 88,8
20 mg • · · 1,2 4,1 8,5
• · · · 3,1 3,1 3,0
• 2,072 2,009 1,866
6001LC • · 100,0 96,9 90,1
50 mg • · · 1,4 M 9,1
♦ · · · 2,7 2,7 2,6
. ensaio de epirrubicina,HCl .. $ inicial
... % substâncias relacionadas • ··· pH
Quadro 50
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HC1 pronta a ser utilizada em cloreto de sódio a 0,9 $ injectável, a 250 pés - velas
Frascos armazenados invertidos
Doseamento do lote Conurôlo Inicial 1 mês 3 mese
* 2,218 2,059 1,764
TF/2327M· • · 100,0 92,8 79,5
10 mg • · · 2,7 5,3 11,3
• · · · 2,9 2,9 2,9
• 2,223 1,97*+ 1,363
TF/23275 « · 100,0 88,8 61,3
10 mg • · · 2,8 11,3 15,1
• · · · 3,5 3,5 3,1
• 2,155 1,984 1,667
6OOILA • · 100,0 92,1 77,4
10 mg • · · 1,9 5,0 12,6
• · · · 3,0 3,0 3,0
• 1,961 1,864 1,626
6001LB • · 100,0 95,0 82,9
20 mg • · · 1,2 5,9 10,7
• · · · 3,1 3,0 2,9
5 2,072 2,118 2,002
Ó001LG • · 100,0 102,2 96,6
50 mg • · · 1Λ 2,6 5,9
• · · · 2,7 2,7 2,6 1
. ensaio de epirrubicina,HC1 (mg/ml)
.. $ inicial de epirrubicina,HC1
... $ substâncias relacionadas
.... pH
Quadro 51
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pronta a ser utilizada a -20°C em cloreto de sódio a 0,9 % injectável
Frascos armazenados invertidos
Doseamento do lote Contrôlo Inicial 1 mês 3 meses
• 2,218 xi * â · n.d.
TF/23274 • · 100,0
10 mg • · · 2,7
• · · · 2,9
• 2,223
TF/23275 • · 100,0 n.d. n.d.
10 mg • « · 2,8
• · · · 3,5
• 2,155 2,185 2,131
6001LA. • · 100,0 101,4 98,9
10 mg • · · 1,9 2,8 3,0
• · · · 3,0 3,0 3,0
—-— —.< r—™—— ———— -----------------
• 1,961 1,991 1,958
600 ILB • · 100,0 101,5 99,8
20 mg • · · 1,2 3,0 3,3
• · · · 3,1 3,0 3,0
—,--------
• 2,072 2,049 2,184
6001LC • · 100,0 98,9 105,4
50 mg • · · 1Λ 2,9 3,3
• · · · 2,7 2,7 2,7
ensaio de epirrubicina,HCl (mg/ml) .. % inicial de epirrubicina,H01
... % substâncias relacionadas
.... pH
n.d. = não determinado
Quadro 52
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pronta a ser utilizada a 4°C em solução de dextrose a 5 %
Frascos armazenados na vertical
Doseamento Contrôlo 6 meses
do lote Inicial
• 2,178
TF/23270 • · 100,0 n.d.
10 mg • · · 3,7
• a · a 2,7
• 2,132
TF/23273 • · 100,0 n.d.
10 mg a a a 3,1
a · a a 3,5
• 2,131 2,173
600IMA a * 100,0 102,0
10 mg • · a 2,0 So
• · · · 3,0 3,0
a 1,973 1,917
6001MB • · 100,0 97,5
20 mg a a a 1,7 4,0
• · a · 3,1 3,1
• 2,091 2,183
ÓOOLMC • · 100,0 104,4
50 mg a · · 1,1 3,3
« · · a 2,7 2,7
. ensaio de epirrubicina,HCl (mg/ml)
.. % inicial de epirrubicina
... % substâncias relacionadas • · · · pH
n.d. = não determinado £4
Quadro 53
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pron ta a ser utilizada a 8°C em solução de dextrose a 5 %
Frascos armazenados na vertical
Doseamento Controlo 1 mês 3 meses 6 meses
do lote Inicial_
2,178
TF/23270 • · 100,0 n.d. n.d. n.d.
10 mg • · · 3,7
• · · · 2,9
2,132
TF/23273 • · 100,0 n.d. n.d. n.d.
10 mg • ♦ · 3,1
• · · · 3,5
2,131 2,133 2,185 2,152
600 IMA • · 100,0 97,8 102,5 101,0
10 mg • · · 2,0 2,9 3,1 4,4
• · · · 3,0 3,0 3,0 3,0
1,973 1,979 1,936 1,934
6001MB • · 100,0 100,3 98,1 98,4
20 mg • · · 1,7 2,2 3,3 3,3
2,1 3,1 3,0 3,1
2,091 2,093 2,073 2,053
6001MC • · * 100,0 100,1 99,1 98,2
50 mg • · · 1,1 3,3 2,5 3,3
• · · · 2,7 2,6 2,6 2,7
ensaio de epirrubicina,HCl (mg/ml) % inicial de epirrubicina,HCl % substâncias relacionadas pH
n.d. não determinado
Quadro 54
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pronta a ser utilizada a 4°C em solução de dextrose a 5 %
Frascos armazenados invertidos
Doseamento do lote Contrôlo Inicial 6 meses
• 2,178 2,171
TF/23270 • · 100,0 99,7
10 mg • · · 3,7 M
• · · · 2,7 2,7
• 2,132 2,214
TF/23273 • « 100,0 103,8
10 mg • · · 3,1 n.d.
• · · · 3,5 3,5
• 2,131 2,241
600 IMA • · 100,0 105,2
10 mg • · · 2,0 3,6
• · · · 3,0 3,0
• 1,973 1,899
6001MB • · 100,0 96,9
20 mg • · · 1,7 2,9
• · · · 3,1 3,1
• 2,091 2,128
6001MC • · 100,0 101,8
50 mg • · · 1,1 3,0
• ♦ · · 2,7 2,7
ensaio de epirrubicina,HCl (mg/ml) / inicial de epirrubicina,HCl / substâncias relacionadas
PH
Quadro 55
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pron ta a ser utilizada a 8°C em solução de .dextrose a 5 %
Frascos armazenados invertidos
Doseamento do lote Contrôlo Inicial 1 mês 3 meses 6 meses
• 2,178 2,207 2,201 2,228
TF/23270 • · 100,0 101,3 101,0 102,3
10 mg • · · 3,7 3,9 3,8 3,6
• · · · 2,7 2,7 2,7 2,7
• 2,132 2,189 2,14-3 2,149
TF/23273 • · 100,0 102,7 100,5 100,8
10 mg • · · 3,1 3,2 ^,3 2,8
• · · · 3,5 3,5 2,4 3,5
• 2,131 2,184 2,179 2,227
600 IMA • · 100,0 100,1 99,9 104,4
10 mg • · · 2,0 3,2 3,0 3,6
• · · · 3,0 3,0 3,0 3,0
• 1,973 1,964 1,913 1,893
6001MB • · 100,0 99,5 97,0 96,3
20 mg • · · 1,7 2,3 3,6 3,5
• · · · 3,1 3,0 3,0 3,1
• 2,091 2,060 2,078 2,161
6001MC • · 100,0 98,5 99,4 103,3
50 mg « · · 1,1 2,9 2,9 3,5
• · · · 2,7 2,6 2,6 2,7
ensaio de epirrubicina,HCl (mg/ml)
* · / inicial de epirrubicina,HCl
• · · % substâncias relacionadas
• · · · pH
í ”
Quadro 56
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pron ta a ser utilizada a 15°C em solução de dextrose a 5 %
Frascos armazenados invertidos
Doseamento do lote ContrôK Inicial > 1 mês 3 meses 6 meses
• 2,178 2,219 2,170 2,237
TF/23270 • · 100,0 101,9 99,6 102,7
10 mg • · · 3,7 3Λ S3 2,7
• · · · 2,7 2,7 2,6 2,7
• 2,132 2,153 2,079 2,119
TF/23273 • · 100,0 101,0 97,5 99,4
10 mg • · · 3,1 3Λ n.d.
• · · · 3,5 3,5 3Λ 3Λ
• 2,131 2,158 2,155 2,133
600 IMA • · 100,0 98,9 98,8 100,1
10 mg • · · 2,0 3,3 2,4
• · · · 3,0 3,0 3,0 3,0
• 1,973 1,978 1,893
6001MB • · 100,0 100,2 95,9 n.d.
20 mg • · · 1,7 2,0 3,7
• · · · 3,1 3,1 3,0
• 2,091 2,121 2,066 2,061
6001MC • · 100,0 101,4 98,8 93,5
50 mg • · · 1,1 3,2 2,9 5,1
• · · · 2,7 2,6 2,7 2,7
. ensaio de epirrubicina,HCl (mg/ml)
.. $ inicial de epirrubicina,HCl
... $ substâncias relacionadas
.... pH
Quadro 57
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HC1 pronta a ser utilizada a 27°C em solução de dextrose a 5 %
Frascos armazenados invertidos
Doseamento Controlo
do lote Inicial 1 mês 3 meses
• 2,178 2,113 2,052
TF/23270 • · 100,0 97,0 9^,2
10 mg • · · 3,7 ^,7 *+,7
• · · 2,7 2,7 2,7
« 2,132 2,068 1,944
TF/23273 • · 100,0 97,0 91,2
10 mg • · · 3,1 6,0 7,5
• · · · 3,5 3,5 3,3
• 2,131 2,144 2,033
600 IMA • · 100,0 96,9 93,2
10 mg • · · 2,0 3,2 7,3
• · · · 3,0 3,0 3,0
• 1,973 1,919 1,796
6001MB • · 100,0 97,3 91,1
20 mg • · · 1,7 2,1 6,2
• · · · 3,1 3,0 3,0
• 2,091 2,096 1,896
6001MC • · 100,0 100,6 90,7
50 mg • « · 1,1 3,0 6,6
• · · · 2,7 2,6 2,6
Ensaio de epirrubicina,HG1 (mg/ml)
.., $ inicial de epirrubicina
... $ substâncias relacionadas
.... pH
Quadro 58
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HC1 em solução de dextrose a 5 25θ pés-velas.
Frascos armazenados invertidos
Doseamento do lote Contrôlo Inicial 1 mês 3 meses
• 2,178 2,132 2,003
TF/23270 • · 100,0 97,9 92,0
10 mg • · · 3,7 6,7 9,2
• · · . 2,7 2,7 2,7
• 2,132 2,046 1,796
TF/23273 • · 100,0 96,0 8^,2
10 mg * · · 3,1 10,3
• · · . 3,5 3Λ 3,2
• 2,131 2,079 1,988
600IMA • · 100,0 95,3 91,1
10 mg • · · 2,0 3,7 8,2
» · · . 3,0 3,0 3,0
• 1,973 1,894 1,803
6001MB • · 100,0 96,0 91Λ
20 mg • · · 1,7 2,0 5,6
• · · • 3,1 3,0 3,0
• 2,091 2,022 1,988
600IMC • · 100,0 96,7 95,1
50 mg « · · 1,1 4,0 4,2
• · · . 2,7 2,6 2,6
. ensaio de epirrubicina,HC1 (mg/ml)
.. inicial de epirrubicina,HC1
... substâncias relacionadas
.... pH
Quadro 59
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pronta a ser utilizada a -20°C em solução de dextrose a 5 $
Frascos armazenados invertidos
Doseamento do lote Contrôlo Inicial 1 mês . 3 meses
• 2,178
TF/23270 • · 100,0 n.d. n.d
10 mg • · · 3,7
• · · · 2,7
• 2,132
TF/23273 • · 100,0 n.d. n.d.
10 mg • · · 3.1
• · · · 3,5
• 2,131 2,168 2,162
600IMA • · 100,0 99,4 99,1
10 mg • · · 2,0 2,2 3,3
• · · · 3,0 3,0 3,0
• 1,973 1,985 1,994
6001MB • · 100,0 100,6 101,4
20 mg • · · 1,7 2,6 3,8
• · · · 3,1 3,0 3,0
• 2,091 2,114 2,090
6001MC • · 100,0 101,9 99,9
50 mg • · « .J. *1». 2,5 2,6
• · · · 2,7 2,6 2,6
. ensaio de epirrubicina,HCl (mg/ml)
.. $ inicial de epirrubicina,HÇl
... $ substancias relacionadas
.... pH
n.d. = não determinado
Quadro 6θ
Valores de estabilidade da solução de epirrubicina,HCl pronta a ser utilizada em água para injectáveis, lote N2 TF/23176
Frascos armazenados na vertical
Temperatura Tempo (meses)
de armazenagem Doseamento - 0 1 2 3 6 9 12
• 2,079 2,061 2,059 n.d. n.d.
-20°C • · 100,0 99,1 n.d. 99,0
• · · 4,0 3,8 4,9
• * · « 3,0 3,1 3,2
• 2,079 100,0 2,062 2,061 J J>976
4°C • · n.d,. n.d. 99,2 99,1 n.d. 95 0
• · · 4,0 3,7 3Λ 6,7
• · · · 3,0 3,2 3,2 3,1
• 2,079 2,041 2,043 1,995 1,986 1,950
8°C • · 100,0 98,2 98,3 96,0 95,5 n.d. 93,8
• · · 4,0 3,6 3,8 4,0 3 Λ 6 7
• · · · 3,0 3,0 3,0 3,1 3,2 3,1
• 2,079 2,001 1,989 1,990 1,923 1,757
i5°c • · 100,0 96,2 95,7 95,7 92,5 n.d. 84,5
• · · 4,0 3,7 3,9 3,9 3,5 8,8
• · · · 3,0 3,0 3,0 3,1 3,2 3,1
• 2,079 1,977 1,879 1,830 1,480
27°C • · 100,0 95,1 90,4 88,0 71,2 n.d.
• · · 4,0 5,0 6,8 6,9 9,0
• · · · 3,0 3,0 3,1 3,1 3,1
. Doseamento de epirrubicina,HCl (mg/ml)
.. / inicial de epirrubicina,HCl
... / substâncias relacionadas
.... pH
n.d. = não determinado
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Quadro 61 (Continuação)
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Claims (42)

1.- Processo para a preparação de uma solução de glicósido antraciclínico, injectãvel, isenta de pirogénio, esterilizada e de armazenamento estável, resultante da dissolução de um sal fisiologicamente aceitável de um glicósido antraciclínico que não se encontra na forma liofilizada, no seio de um dissolvente aceitável sob o ponto de vista fisiológico, de. modo que a solução resultante seja esterilizada e isenta de pirogénio, caracterizado por se adicionar um ácido ou um tampão fisiologicamente aceitável para ajustar o pH dentro da gama de 2,5 a 4.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pór se proporcionar a solução resultante num recipiente selado.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-95· rizado por se escolher o glicósido antraciclínico entre a doxorrubicina, a 4’-epi-doxorrubicina, a 4'-desoxi-doxorrubicina, a 4’-desoxi-4'-iodo-doxorrubicina, a daunorrubicina e a 4-demetoxi-daunorrubicina.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o glicósido antraciclínico ser doxorrubicina ou 4’-epi-doxorrubicina.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o sal fisiologicamente aceitável do glicósido antraciclínico ser o sal de um ácido aceitável sob o ponto de vista fisiológico escolhido entre o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, succínico, tartárico, ascórbico, cítrico, glutámico, benzoico, metano-sulfónicq e etano-sulfónico.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o sal fisiologicamente aceitável do glicósido antraciclínico ser o sal do ácido clorídrico.
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o dissolvente fisiologicamente aceitável para o glicósido antraciclínico ser escolhido entre água, soro fisiológico, solução aquosa de dextrose a 5 %, etanol, polie-96 tileno-glicol, dimetilacetamida e suas misturas.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o dissolvente fisiologicamente aceitável ser água ou soro fisiológico ou uma solução aquosa de dextrose a 5 %.
9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a concentração do glicósido antraciclínico estar compreendida entre 0,1 mg/ml e 100 mg/ml.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a concentração do glicósido antraciclínico estar compreendida entre 0,1 mg/ml e 50 mg/ml.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a concentração do glicósido antraciclínico estar compreendida entre 1 mg/ml e 20 mg/ml.
12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se ajustar o pH dentro da gama de 2,5 a 3,7.
13. - Processo de acordo ccm a reivindicação 12, caracterizado por o pH estar compreendido entre 2,6 e 3,5.
14. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se adicionar um ou mais adjuvantes de formulação escolhidos entre agentes co-solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes de ajustamento da tonicidade, conservantes e agentes quelantes aceitáveis em farmácia.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se adicionar dextrose, lactose, sorbitol ou manitol como agente estabilizante 'e/ou de ajustamento da tonicidade.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se adicionar cerca de 5 % em peso de dextrose, lactose, sorbitol ou manitol.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 14, 'caracterizado por se adicionar galactose, frutose, fucose, dextrano,^<
ou ^“-ciclodextrina, glicerol, tioglicerol, etanol ou inositol como agente estabilizante.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se adicionar o agente estabilizante em uma quantidade compreendida entre 0,25 e 10% p/v.
19. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH ser ajustado para um valor de cerca de 3.
20. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado por o pH ser ajustado dentro da gama de 3,0 a 3,5.
21. - Processo para a preparação de uma solução de doxorru-. bicina isenta de pirogénio, esterilizada, de armazenamento estável, resultante da dissolução de um sal fisiologicamente aceitável de um glicósido antraciclínico que não se encontra na forma liofilizada, no seio de um dissolvente aceitável sob o ponto de vista fisiológico de modo que a solução resultante seja esterilizada e isenta de pirogénio, caracterizado pelo facto de o glicósido antraciclínico ser a doxorrubicina e de se adicionar um ácido ou um tampão fisiologicamente aceitável para ajustar o pH dentro da gama de 2,5 a 4,0.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por se proporcionar a solução num recipiente selado.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado por o sal fisiologicamente aceitável de doxorrubicina ser o sal de um ácido fisiologicamente aceitável escolhido entre o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fofórico, nítrico, acético, succ.ínico, tartárico, ascórbico, cítrico, glutâmico, benzoi co, metano-sulfónico e etano-sulfónico.
24.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o sal fisiologicamente aceitável de doxorrubicina ser o sal do ácido clorídrico.
25. -processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
21 a 24, caracterizado por o dissolvente fisiologicamente aceitável para a doxorrubicina ser escolhido entre água, soro fisiológico, solução aquosa de dextrose a 5 %, etanol, polietileno-glicol, dimetil-acetamida e suas misturas
26. - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o dissolvente fisiologicamente aceitável ser água, soro i fisiológico ou solução aquosa de dextrose a 5 %.
27. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
21 a 26, caracterizado por a concentração de doxorrubicina estar compreendida entre 0,1 mg/ml e 100 mg/ml.
28. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por a concentração de doxorrubicina estar compreendida entre 2 mg/ml e 50 mg/ml.
29.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracteriza do por a concentração.de.dozoxrubicina estar compreendida entre
2 mg/ml e 20 mg/ml.
30. - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por a concentração de doxorrubicina ser igual a 2 mg/ml ou
5 mg/ml.
31. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
21 a 30, caracterizado por o pH ser ajustado dentro da gama de
2,5 a 3_,7.
32. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o pH estar compreendido entre 2,6 e 3,5.
33. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 21 a 32, caracterizado por se adicionar um ou mais adjuvantes de formulação escolhidos entre agentes co-solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes de ajustamento de tonicidade, conservantes e agentes quelantes aceitáveis em farmácia.
34. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por se adicionar dextrose, lactose, sorbitol ou manitol como agente estabilizante e/ou agente de ajustamento da tonicidade.
35.- Processo de acordo com a reivindicação 34, caracteri
-101 zado por se adicionar cerca de 5 % em peso de dextrose, lactose, sorbitol ou manitol.
36. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por se adicionar galactose, frutose, fucose, dextrano,^' -,
- o.u ^-ciclodextrina, glicerol, tioglicerol, etanol ou inositol como agente estabilizante.
37. - Processo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por se adicionar entre 0,25 e 10 % p/v de agente estabilizante.
38. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 21 a 37, caracterizado por o pH ser ajustado ã volta de 3.
!
39. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 21 a 37, caracterizado por o pH ser ajustado dentro da gama de 3,0 a 3,5.
40. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se passar a solução através de um filtro esterilizante.
41. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 39, caracterizado por os materiais utilizados serem todos estéreis e isentos de pirogénio
42.- Processo de acordo com uma gualguer das. reivindica- ções anteriores, caracterizado por se adicionar polivinil-pirroli dona como agente co-solubilizante
Lisboa, 3 de Dezembro de 1987
-103 r**”· •V
RESUMO
Processo para a preparação de soluções injectáveis contendo um glicósido antraciclínico anti-tumor
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma solução de glicósido antraciclínico injectável, isenta de pirogénio, esterilizada, de armazenamento estável, que consiste essencialmente em dissolver um sal fisiologicamente aceitável de um glicósido antraciclínico em um dissolvente fisiologicamente aceitável que não foi reconstituído a partir de uma forma liofilizada, cujo pH foi ajustado para um valor compreendido entre 2,5 e 4,0, mediante adição de um ácido ou um tampão fisiologicamente aceitável. '
Lisboa, 3 de Dezembro de 1987
Τ5
2-5
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