CN87108225A

CN87108225A - 已制成的可用的注射用蒽环苷类抗癌剂的溶液

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Publication number: CN87108225A
Application number: CN87108225.XA
Authority: CN
Inventors: 加埃塔诺·加蒂; 迪耶戈·奥尔达尼; 朱塞佩·博托尼; 卡洛·孔法洛涅里; 卢恰诺·甘比尼; 罗伯托·德蓬蒂
Original assignee: Pharmacia Italia SpA
Current assignee: Farmacia Earp And John Ltd By Share Ltd; Farmacia Italy Ltd By Share Ltd
Priority date: 1986-12-05
Filing date: 1987-12-03
Publication date: 1988-09-14
Anticipated expiration: 2002-12-03
Also published as: SG36591G; FR2607702A1; EP0438183B1; DE3752368D1; ES2039460T3; ES2198424T3; ES2082023T3; ATE240108T1; CN1058391C; NL8702914A; DE3751589D1; DE3777365D1; KR880007086A; DE3741037A1; KR0158672B1; IT8722869A0; HK1049440A1; EP0438183A1; PT86285A; NO875055L

Abstract

一种贮存稳定、无菌的、无热原的可注射用蒽环苷类溶液。此溶液基本上是由一种蒽环苷的生理上可接受的盐溶解在一种生理上可以接受的溶媒所组成，它不是由冻干制剂重新配制而成的，其pH已调至2.5—4.0。

Description

本发明是关于一种贮存稳定、已制成的即可使用的注射用蒽环苷类抗肿瘤药（如阿霉素）的溶液及此溶液的制备方法。

蒽环苷类化合物是在抗癌剂中已熟知的一类化合物（其中阿霉素是典型的），应用最广。代表化合物：阿霉素。抗肿瘤抗生素Fed-erico Arcamone，1981，出版：Academic Press，New York，N.Y.;阿霉素综述EROTC国际专题论文集Brussels，1974年5月，M.Staguet编，Eur.Press Medikon出版，Ghent.Belg.;阿霉素临床结果，阿霉素专题论文集法兰克福/梅因1974，M.Ghione，J.Fetzer及H.Maier编、Springer出版，New York，N.Y.

目前，蒽环苷类抗癌剂，特别是如阿霉素，只能得到冻干制剂形式，在给药前需重新配制。这些制剂的制造和重新配制使得参予的人员（工人、药师、医务人员、护士）冒污染的危险，这样，由于抗癌药物的毒性，使得这种污染就特别严重了。

马尔丁代大药典第28版第175页左栏报导了抗肿瘤药物的副作用，并建议“它们在使用时必须十分小心，避免与皮肤和眼睛接触，不能吸入。必须小心，不要溢出，以免发生疼痛和组织损坏。”同样，在瑞士工作环境卫生杂誌第10卷（2），第71-74页（1984）上，以及“化学工业”7月4日（1983）出版，第488页，Drng-Topics-Medical-Economics-Co，2月7日出版（1983），第99页上的文章都报告了在使用抗癌剂（包括阿霉素）的医务人员身上观察到的严重的副作用。

冻干制剂的给药，需要将此药物处理两次。首先，必须将冻干饼重新配制，然后给药。因为溶解的问题，有时可能要长时间的振摇以便完全溶解。重新配制冻干饼或粉末可导致形成气雾小滴，而这可使配制该溶液的操作人员吸入或使其皮肤或粘膜相接触。

如果能得到已制成的即可使用的药物溶液，与制备和重新配制这冻干制剂有关的这种危险就将大大减小。我们已经开发出了一种稳定的、可用于临床静脉注射的蒽环苷类（如阿霉素）药物的溶液，而这种溶液的制备与给药均不需冻干和重新配制。

GB-A-2，178，311阐述并申请了无菌的、无热原的蒽环苷溶液的专利，其本质是一个蒽环苷类（如阿霉素）的生理上可接受的盐（溶解在一个生理上可接受的溶媒中的溶液。因此它未经从冻干制剂重新配制，其pH是2.5-6.5。较好的pH是约3和5。其举例说明的pH范围是2.62-3.14、4.6和5.2。未提及稳定剂。提到葡萄糖、乳糖和甘露糖醇作为张度调节剂，但未提到它们可以使用的比例。

我们现在发现，此溶液在pH2.5-4.0时稳定性较好。因此本发明提供了一贮存稳定的、无菌的、无热原的注射用的蒽环苷溶液。其本质是蒽环苷的生理上可接受的盐溶解在生理上可接受的溶媒中的溶液，因此它未经从冻干制剂重新配制，而其pH已调节至2.5-4.0。

这样就可以提供贮存稳定并具有商业意义的贮存期的溶液。

本发明的溶液最好在一封闭的容器中供应，特别是玻璃容器。此溶液可以由单一剂量的形式供应，也可以是多剂量的形式。

最好此蒽环苷选自阿霉素、4′-表-阿霉素（即表阿霉素）、4′-脱氧-阿霉素、4′-脱氧-4′-碘-阿霉素、柔红霉素和4-去甲氧柔红霉素（即去甲正定霉素）、最佳的蒽环苷是阿霉素。

任何一种的蒽环苷的生理上可接受的盐均可用作制备本发明的溶液。适宜的盐的例子可以是，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐、一些有机酸如乙酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、柠檬酸、谷氨酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸等的盐。盐酸盐是最佳的盐，特别是当蒽环苷是阿霉素时。

任何一种生理上可以接受的、可以溶解蒽环苷的溶媒均可以使用。本发明的溶液也可以含有一种或多种处方辅助剂如共溶剂（它可以同样是溶媒）、稳定剂、张度调节剂、防腐剂和可供药用的螯合剂。

适宜的溶媒和共溶剂可以是，如水，如注射用水、0.9%氯化钠溶液即生理盐水、5%葡萄糖溶液、脂肪族酰胺类如N，N-二甲基乙酰胺、N-羟基-2-乙基-乳酰胺等、醇类如乙醇、苄醇等、二元醇类和多元醇类如丙二醇、甘油等、多元醇酯类如甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯等、聚二醇类如聚醚类如聚乙二醇400、丙二醇甲醚等、二氧戊烷类如异亚丙基甘油等、异山梨醇二甲酯、吡咯烷酮衍生物如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮（仅作共溶剂）等、聚氧乙烯化的脂肪醇如Brij（商标）等、聚氧乙烯化的脂肪酸类酯类如Cremophor（商标）、Myrj（商标）等、聚缩山梨醇油酸酯如吐温（商标）、聚丙二醇类的聚氧乙烯衍生物如Pluronics（商标）。

较好的溶媒的例子是水、生理盐水、5%葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇和二甲基乙酰胺，以及这些溶媒各种比例的混合物。最好的是水、生理盐水和5%葡萄糖溶液。

最好的共溶剂是聚乙烯吡咯烷酮。

糖或糖醇可以作为稳定剂存在。适宜的稳定剂包括糖类如单糖类（如葡萄糖、半乳糖、果糖和岩藻糖）、二糖类（如乳糖）、多糖类（如右旋糖酐）和环状低聚糖（如α-、β-或γ-环糊精）、和单或多羟基脂肪醇，包括环状多元醇（如甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、硫代甘油、乙醇和肌醇）。稳定剂在溶液中的浓度的从0.25-10%（W/V），最好是0.5-5%W/V。

糖和糖醇也可用作张度调节剂。适宜的张度调节剂可包括如生理上可接受的无机氯化物。如氯化钠（最好是0.9%（重量）氯化钠）、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇等。当糖或糖醇如葡萄糖、乳糖甘露糖醇或山梨糖醇存在时，以用2.5-7.5%（重量）为宜，4-6%（重量）更好，最好是5%（重量）。

生理上可以接受的防腐剂是，如对羟基苯甲酸酯（如其甲基、乙基、丙基和丁基酯，或它们的混合物）、氯甲酚等。

制药上可以接受的适宜的螯合剂可以是乙二胺四乙酸（EDTA），所用的螯合剂量很小，典型的是从0.001-0.05%（重量）。

上面提到的溶媒、共溶剂、稳定剂、张度调节剂、防腐剂和螯合剂，可以单独使用，或者用它们的两种或多种的混合物。

为将pH调至2.5-4.0范围之内，可根据需要加入生理上可以接受的酸或缓冲剂。酸可以是生理上可以接受的任何一种，如无机酸，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等、或有机酸如乙酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、枸橼酸、谷氨酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸等，或者生理上可以接受的酸性缓冲溶液，如氯化物缓冲液、甘氨酸缓冲液、甲酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液等。

对本发明的已制成的即可使用的溶液的较好的pH范围是从2.5（如约2.6）到约3.7（如约3.5）。更好的pH范围是约3-3.5。当本发明的溶液含有山梨糖醇或2.5-7.5%（重量）葡萄糖、乳糖或甘露糖醇时，最好的pH是约3。其他的较好的pH范围是从大于3.14（如约3.2）到4（最好是到约3.7），到约3.5更好。一种pH2.62-3.14的很有用的溶液还含有：

（ⅰ）0.25-10%（W/V）稳定剂和/或张度调节剂，它们选自糖类和单、多羟基脂肪醇。假定它们是葡萄糖、甘露糖醇或乳糖，其含量是2.5-7.5%（重量）;和或

（ⅱ）可供药用的螯合剂。

在本发明的溶液中，蒽环苷的浓度变化范围很宽，可从0.1毫克/毫升至100毫克/毫升，特别是0.1毫克/毫升至50毫克/毫升，最好是1毫克/毫升至20毫克/毫升。

不同的蒽环苷的较适宜的浓度范围可能略有不同。如阿霉素的适宜浓度为2毫克/毫升至50毫克/毫升，2毫克/毫升至20毫克/毫升更好，最适宜的值是2毫克/毫升和5毫克/毫升。这种类似浓度也适合于4′-表阿霉素、4′-脱氧阿霉素和4′-脱氧-4′-碘-阿霉素。柔红霉素和4-去甲氧基柔红霉素的适宜浓度是0.1毫克/毫升至50毫克/毫升，1毫克/毫升至20毫克/毫升更好，1毫克/毫升和5毫克/毫升的浓度最适宜。

所有的已被允许用于胃肠道外给药的容器，如塑料及玻璃容器、注射用容器等均是蒽环苷溶液的适宜包装。较合适的容器是密封的玻璃容器，如小瓶或安瓶。密封的玻璃小瓶最适宜。

本发明还提供制造本发明的贮存稳定、无菌、无热原的可供注射的蒽环苷溶液的方法。此方法包括：

（ⅰ）将蒽环苷的生理上可接受的盐溶解在生理上可以接受的溶媒中，此盐不是冻干形式的;

（ⅱ）亦可加入一种或多种处方辅助剂，如共溶剂、稳定剂、张度调节剂、防腐剂和可供药用的螯合剂。

（ⅲ）加入生理上可接受的酸或缓冲液，将pH调至所要求的2.5-4.0。此过程要求制成的溶液是无菌和无热原的。

能保证制成的溶液是无菌的和无热原的任何一种方法都可以采用。虽然所用的一种或多种物料可能是无菌的无热原的，但是，在（ⅲ）步之后最好是将此溶液通过一下无菌过滤器。如果所用的物料均是无菌无热原的，那么也可能没有必要将制成的溶液通过无菌过滤器。

由本发明的溶液可以制得具有很高浓度蒽环苷活性物质的组合物，甚至达到50毫克/毫升或更高。这一点与现有的冷冻干燥制剂相比就有巨大的优越性。由于在再配制时的溶解的问题，冻干制剂配制高浓度的蒽环苷溶液就很困难，尤其是用生理盐水配制时。辅助剂（如乳糖）在冻干饼中与活性物质相比，一般含量比例较高，每份活性物质甚至含高达5份辅助剂。这些辅助剂对于溶解有负作用，致使在溶解冻干饼时，特别是在蒽环苷的浓度大于2毫克/毫升时，可能有困难。

本发明的溶液的特点是稳定性好。已经发现，在存放药物制剂可接受的温度下，各种溶媒和不同pH和浓度的溶液长期存放是稳定的。这一点在下面的例子中有说明。

蒽环苷活性药物的抗肿瘤活性是已熟知的，本发明的药物组合物对治疗人和动物宿主的肿瘤有效。可以治疗的肿瘤的例子有，例如肉瘤（包括骨骼及软组织肉瘤）、癌（如胸、肺、膀胱、甲状腺、前列腺和卵巢癌）、淋巴瘤（包括何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）、或神经细胞瘤、黑素瘤、骨髓瘤、维尔姆斯氏瘤和白血病（包括急性淋巴+性白血症和急性原始粒细胞性白血病）。

可以治疗的具体的肿瘤例子是莫洛尼氏（Moloney）肉瘤病毒、肉瘤180腹水、实体肉瘤180、巨型可移植型白血症（Gross tran splantable leukemia）、L1210白血症和淋巴性P388白血症。

为抑制肿瘤的生长，特别是上述的肿瘤，可以通过对上述肿瘤的患者给以含足够量活性药物的本发明的可供注射溶液。以抑制上述肿瘤的生长。

本发明的可供注射的溶液的给药可以是快速的如静脉注射，或根据各种可能的剂量方案输注。

阿霉素的适宜的剂量方案可以是例如一次迅速输注60-75毫克活性药物/米²体表面积，并在21天重复。另一个方案是每28天静脉给药30毫克/米².日，共3日，。4′-表-阿霉素和4′-脱氧阿霉素的适宜剂量可以是75-90毫克/米²一次输注，在21天重复。4′-脱氧-4′-碘-阿霉素可用相似的剂量方案。

去甲氧正定霉素，即去甲氧基柔红霉素在治疗实体肿瘤时，每21日一次静脉注射给药13-15毫克/米²，而在治疗白血病时，较好的剂量方案是例如静脉给药10-12毫克/米²·日，共三日，每15-21日重复。柔红霉素也可按相似的剂量方案给药。

下面的例子是本发明的说明。在附表中“E+3”表示“×10³”，“d”是“日”。

图1是阿霉素盐酸盐在55℃无菌水中在不同pH下的降解（Kobs-PH）图（例1）;

图2是阿霉素盐酸盐在55℃ 5%葡萄糖中不同pH下的降解（Kobs-PH）图（例1）;

图3是阿霉素盐酸盐在55℃ 0.9%（生理）盐水中不同pH下的降解解（Kobs-PH）图（例1）;

图4是表阿霉素盐酸盐在55℃在无菌水（注射用水）中不同PH下的降解（K_obs-PH）图（例7）;

图5是表阿霉素盐酸盐在55℃在0.9%（生理）盐水中不同pH下的降解（K_obs-PH）图（例7）;

图6是阿霉素盐酸盐在55℃在5%葡萄糖中不同pH下的降解（K_obs-pH）图（例7）。

例1.阿霉素盐酸盐在55℃下，在无菌水、5%葡萄糖或0.9%盐水中pH-稳定性表

将阿霉素盐酸盐溶解在下述I＝0.05缓冲液中，浓度是2毫克/毫升：

（a）甘氨酸-盐酸 pH2.0、2.5和3.0;

（b）甲酸盐 pH3.5;

（c）乙酸盐 pH4.0、5.0和5.5;

各溶液在氮气压下通过0.22μm微孔薄膜。各5.0毫升的溶液存放在最高容量8毫升的I型玻璃的玻璃小瓶中，聚四氟乙烯（Teflon商标）涂面的氯丁橡胶塞、铝封盖。各溶液按予定的时间（可高达120小时）测定阿霉素盐酸盐和pH。结果列在表1、2和3中，分别表示阿霉素盐酸盐在55℃、在无菌水、5%葡萄糖和0.9%盐水中，在不同pH和贮存时间下的残余浓度和百分稳定性。

阿霉素盐酸盐的测定是按美国药典〔美国药典高效液相色谱（HPLC）法（USP XXI）〕三次独立测定的平均值。在每个pH值下，降解的假一级速率常数（Kobs）是由阿霉素盐酸盐的残余浓度（｜DX｜t）的自然对数对时间的线性回归分析计算得到，如下式所示：

Ln|DX|t＝Ln|DX|o-Kobs·t

表4，5和6分别给出阿霉素盐酸盐在55℃，在不同pH下，在无菌水、5%葡萄糖和0.9%盐水溶液中观察到的降解动力学的速度常数（Kobs）。附图1、2和3表示阿霉素盐酸盐在55℃在上述介质中降解的Kobs-pH关系。

在表1-6和图1-3中的数据表明，2毫克/毫升阿霉素盐酸盐在所有三种受试介质中的溶液中，在pH2.5-4.0显示出在55℃下有良好的稳定性，在pH3.0-3.5下有最大的稳定性。由于在无菌水中或在含张度调节剂（离子型的如氯化钠，或非离子型的如葡萄糖）无菌水中，没有观察到稳定性的实际上的差别，因此，关于稳定性的共同规律一般是用在水溶液中来表明。

表1-2毫克/毫升阿霉素盐酸盐在无菌水中的溶液，在不同的pH下加速（55℃）稳定性数据

缓冲时间（小时）

液试验 0 8 16 24 48 72 120

pH 阿霉素盐酸

2.0 盐分析 2.022 1.892 1.669 1.554 1.145 0.801

甘氨酸·毫克/毫升 100.0 93.6 82.6 76.9 56.6 39.6

-盐酸·稳定性% 2.00 2.01 2.02 2.01 2.01 2.02

pH

阿霉素盐酸

pH 盐分析 1.992 1.926 1.835 1.718 1.557 1.00

2.5 ·毫克/毫升 100.0 96.7 92.1 86.2 78.2 50.2

甘氨酸·稳定性% 2.51 2.50 2.50 2.52 2.51 2.52

-盐酸 pH

pH 阿霉素盐酸

3.0 盐分析 2.003 1.958 1.881 1.831 1.696 1.525 1.258

甘氨酸·毫克/毫升 100.0 97.8 93.9 91.4 84.7 76.1 62.8

-盐酸·稳定性% 3.00 3.03 3.02 3.02 3.01 3.02 3.00

pH

阿霉素盐酸

pH 盐分析 2.035 1.950 1.887 1.840 1.650 1.538 1.241

3.5 ·毫克/毫升 100.0 95.8 92.7 90.4 81.1 75.6 61.0

甲酸盐·稳定性% 3.51 3.51 3.51 3.51 3.52 3.52 3.51

pH

阿霉素盐酸

pH 盐分析 2.032 1.788 1.681 1.561 1.167

4.0 ·毫克/毫升 100.0 88.0 82.7 76.8 57.4

乙酸盐·稳定性% 4.00 4.00 4.04 4.02 4.02

pH

阿霉素盐酸

pH^-盐分析 2.019 1.823 1.688 1.512 1.060

5.0 ·毫克/毫升 100.0 90.3 83.6 74.9 52.5

乙酸盐·稳定性% 5.03 5.05 5.04 5.04 5.05

pH

阿霉素盐酸

pH 盐分析 2.047 1.808 1.427 1.228 0.903

5.5 ·毫克/毫升 100.0 88.3 69.7 60.0 44.1

乙酸盐·稳定性% 5.50 5.53 5.53 5.54 5.56

pH

例2.2毫克/毫升阿霉素盐酸盐在无菌水中的溶液中调至pH3.0的贮存期限（t_90%）的予测

阿霉素盐酸盐溶在注射用水中配成2毫克/毫升浓度，以0.5N盐酸调PH至3.0。此溶液在氮气压下通过0.22微米的微孔薄膜过滤。每份5.0毫升的试样在最高容量8毫升1型玻璃的玻璃小瓶中分别贮存于：

（a）55℃下21天;

（b）45℃和35℃下28天;

（c）27℃下90天。

玻璃瓶用聚四氟乙烯涂面的氯丁胶塞和铝盖密封。在予定的时间测定小瓶中pH和阿霉素盐酸盐，其结果列入表7。

将各组结果的残余阿霉素盐酸盐浓度的对数对时间作图。发现呈线性关系，表明药物的降解在恒定pH和温度的情况下呈假一级动力学关系。将观察的降解速度常数（K_obs）以残余的阿霉素盐酸盐浓度的自然对数对时间作图进行线性回归分析再次进行计算，如前述方程所示：

ln|DX|t＝ln|DX|o-K_obs·t

降解过程的Arrhenius方程式是从在不同温度下的试验（表8）得到的K_obs计算的。应用此方程式可计算出假一级反应在4℃、8℃、15℃和27℃下的速度常数，以及在这些温度下的预期贮存期（t_90%）。表8的t_90%予测表明，2毫克/毫升的阿霉素盐酸盐的pH3.0的水溶液，如果贮存在冰箱中2°-8℃，可以达到有意义的贮存时间。

表8- Arrhenius法，假-级速度常数

Arrhenius方程式，计算的t_90%

·假-级速度常数，观测值（K_obs）

温度 K_obs×10³（1/日）校正因数

27℃ 0.850 0.986

35℃ 3.506 0.983

45℃ 12.790 0.995

55℃ 49.340 0.995

·27℃、35℃、45℃和55℃下速度常数的Arrhenius方程式

ln K_obs＝- 14083/(T) +39.95

校正因数＝0.9988

·假-级速度常数，计算值（K）

温度 K×10³（1/日） t_90%（日） 95%置信限

4℃ 0.019 5，652 3，079-10，380

8℃ 0.038 2，745 1，603-4，697

15℃ 0.130 810 532-1，238

27℃ 0.918 115 89-147

例3.pH2.5-3.5的阿霉素制剂的长期稳定性

试验批号、试验制剂和所用包装均列入表9-11和18-20。制剂制备如下：

阿霉素盐酸盐溶于约90%标示量的注射水或生理盐水中，通氮气发泡驱除空气，滴加盐酸调溶液pH如表9和表18所报的数值。加入已通氮发泡驱除了空气的注射用水或生理盐水，以得到2毫克/毫升浓度的阿霉素盐酸盐溶液。在氮气压下溶液通过0.22μm微孔薄膜过滤。将此溶液分别取5毫升、10毫升和25毫升装入最高容量为8或10毫升、14毫升和39毫升的I型，无色的玻璃小瓶中。小瓶然后盖上聚四氟乙烯涂面的氯丁胶塞，并以铝帽密封。对制剂进行外观、澄明度、pH、无菌（8℃，每年）、阿霉素盐酸盐测定的试验。

试验方法

外观和澄明度：肉眼检查

pH：美国药典XXI版。

无菌：美国药典（膜过滤）

阿霉素盐酸盐测定：高效液相色谱离子对法和美国药典高效液相色谱法（USPXXI）

高效液相色谱离子对法测定阿霉素盐酸盐法简介：

柱的填充：反相.Zorbax TMS

移动相：水∶乙腈∶甲醇（54∶29∶17 V/V/V）含2毫升/升85%磷酸和1毫克/毫升十二烷基硫酸钠〔离子对试剂（Pairing agent）〕，以2N氢氧化钠调pH3.5。

移动相流速：1.5毫升/分。

柱温：室温（22°±2℃）

分析波长：254nm

系统适宜参数：对称因数0.7-1.2之间;

理论塔板数≥2500;

测定重现性：变动因数＜1，n＝6;

分辨因数≥12

高效液相色谱离子对法测定阿霉素盐酸盐的准确度，精密度，线性，灵敏度、专一性和稳定性指示已经确认。

对阿霉素盐酸盐的百分稳定性（离子对法）和pH测定的结果（对直立存放的小瓶）列于：

表12 存于-20℃

表13和21 存于+4℃

表14和22 存于+8℃

表15和23 存于+15℃

表16和24 存于+27℃

表17 存于100和250呎烛光。

表25 存于250呎烛光。

这些表中的阿霉素盐酸盐的测定是三次分别测定的平均值。各种助剂的稳定作用也列入表26。

在稳定试验中所检测到的其他参数：

-在所有的贮存条件下所检查的所有溶液的澄清度无变化。

-溶液的外观：

a）4℃和8℃下贮存的所有的样品经检测都无变化;

b）在15℃贮存的9个月后略变暗;

在27℃贮存的3个月后略变暗;

在100和250呎烛光贮存的3个月后略变暗。

-所有贮存条件下进行的所有的检查，密闭系统没有变化。

-在8℃下贮存12个月后仍保持无菌。

倒立存放的小瓶的对照结果与直立存放的小瓶的结果相比没有显著差别。

用美国药典高效液相色谱法测得的阿霉素盐酸盐百分稳定性值与表12-17中列出的用高效液相色谱离子对法测得的数值相比没有显著差别。

所得的稳定性数据表明，具有不同pH值（范围2.5-3.5）的测试的阿霉素盐酸盐溶液达到仍可被使用的低限（90%标示浓度）的存放条件是：在15℃下约9个月，在27℃下约2-3个月。但在4℃和8℃下证明可以稳定到12个月，而4℃，8℃是在电冰箱内贮存产品的通常温度。这一点与由市售的冻干制剂经重新配制得到的阿霉素盐酸盐溶液成鲜明的对比，后者的pH在4.5-6变化，并显示其稳定性低得多。实际上，建议重新配制的溶液在电冰箱中仅存放48小时后就应该弃掉。

表12- 2毫克/毫升阿霉素盐酸盐溶液，在-20℃的稳定性数据，（小瓶直立存放）收集数据3个月

时间-月数

批剂量 0 1 3

HOOO1 阿霉素盐酸盐 100 99.9 99.6

10毫克 %稳定性

pH 3.15 3.12 2.98

L0001 阿霉素盐酸盐 100 100.8 99.8

20毫克 %稳定性

pH 3.05 2.84 2.97

M0001 阿霉素盐酸盐 100 100.7 101.0

50毫克 %稳定性

pH 3.20 2.96 2.99

表13- 2毫克/毫升阿霉素盐酸盐溶液

4℃下的稳定性数据（小瓶直立贮存），收集到24个月

批时间

剂量月数 0 1 3 6 9 12 18 24

TF/23049 ＊ 100 99.9 100.6 98.3 98.2 97.7 96.9 97.1

10毫克＊＊ 3.06 3.10 3.09 3.10 3.05 2.97 3.07 3.00

TF/23077 ＊ 100 101.7 99.3 97.9 98.0 99.8 96.4

10毫克＊＊ 2.81 2.86 2.75 2.65 2.67 2.76 2.70

TF/23078 ＊ 100 101.2 98.8 97.8 98.8 96.8 96.3

10毫克＊＊ 3.50 3.54 3.49 3.44 3.43 3.54 3.50

TF/23117 ＊ 100 96.8 96.6 98.1 98.8 97.5 98.7

20毫克＊＊ 2.97 2.98 2.92 2.86 2.95 2.98 3.00

TF/23119 ＊ 100 98.6 99.1 98.9 98.4 97.5 98.8

50毫克＊＊ 3.08 2.98 2.98 2.89 2.99 3.00 3.00

H0001 ＊ 100 97.6 99.2 99.6 100.4 98.6

10毫克＊＊ 3.15 n.d. 3.06 3.22 3.20 3.10 3.20

L0001 ＊ 100 98.8 98.4 99.2 99.4 99.9

20毫克＊＊ 3.05 n.d. 2.99 2.94 3.00 2.90 3.00

M0001 ＊ 100 99.7 99.7 100.3 100.6 100.4

50毫克＊＊ 3.20 n.d. 3.00 3.04 3.10 3.00 3.10

＊阿霉素盐酸盐稳定性%

＊＊pH

n.d.＝未测定

表14- 2毫克/毫升阿霉素盐酸盐溶液

8℃下稳定性数据（小瓶直立贮存），收集到24个月

时间

批

剂量月数 0 1 2 3 6 9 12 18 24

TF/23049 ＊ 100 99.7 100.1 96.5 96.1 96.5 95.4 91.0

10毫克＊＊ 3.06 3.07 3.09 3.07 3.04 2.96 3.04 3.00

TF/23077 ＊ 100 102.1 101.6 97.5 96.6 95.0 94.7

10毫克＊＊ 2.81 2.81 2.74 2.65 2.67 2.75 2.70

TF/23078 ＊ 100 98.3 97.7 96.5 95.9 98.8 92.8

10毫克＊＊ 3.50 3.59 3.47 3.27 3.43 3.51 3.40

TF/23117 ＊ 100 95.7 95.8 97.8 96.2 95.5 95.9

20毫克＊＊ 2.97 2.97 2.92 2.85 2.96 2.98 3.00

TF/23119 ＊ 100 97.6 97.8 96.2 97.3 96.8 97.2

50毫克＊＊ 3.08 2.94 2.94 2.87 2.99 3.00 3.00

H0001 ＊ 100 98.2 99.4 96.4 96.7 98.0 98.9 96.7

10毫克＊＊ 3.15 3.12 3.16 3.05 3.23 3.20 3.10 3.20

L0001 ＊ 100 100.6 99.1 98.1 98.3 98.1 99.5 99.7

20毫克＊＊ 3.05 2.84 2.83 2.97 2.94 3.00 2.90 3.00

M0001 ＊ 100 100.3 100.6 98.7 99.0 98.4 99.1 97.7

50毫克＊＊ 3.20 2.96 2.97 3.01 3.03 3.10 3.00 3.10

＊阿霉素盐酸盐的稳定性%

＊＊pH

表15- 2毫克/毫升阿霉素盐酸盐溶液

15℃下稳定性数据（小瓶直立贮存）收集到12个月

批时间

剂量月数 0 0.5 1 2 3 6 9 12

TF/23049 ＊ 100 97.8 98.9 97.1 92.7 92.9 90.2

10毫克＊＊ 3.06 3.03 3.07 3.10 3.08 3.02 2.95

TF/23077 ＊ 100 100.4 101.9 98.8 94.6 92.7 91.1

10毫克＊＊ 2.81 2.81 2.85 2.71 2.63 2.67 2.74

TF/23078 ＊ 100 101.4 98.4 95.3 94.6 91.9 90.7

10毫克＊＊ 3.50 3.51 3.58 3.47 3.38 3.41 3.47

TF/23117 ＊ 100 99.1 96.4 95.2 94.6 90.7 88.0

20毫克＊＊ 2.97 2.95 2.95 2.90 2.81 2.95 3.00

TF/23119 ＊ 100 97.4 97.1 95.9 92.7 90.6 87.4

50毫克＊＊ 3.08 2.99 2.95 2.91 2.87 2.98 3.00

H0001 ＊ 100 97.9 97.1 94.8 94.6 95.5 91.8

10毫克＊＊ 3.15 3.12 3.16 3.06 3.23 3.10 3.00

L0001 ＊ 100 100.5 98.7 96.3 95.5 96.3 93.2

20毫克＊＊ 3.05 2.85 2.87 2.98 2.96 3.00 3.00

M0001 ＊ 100 99.4 100.3 97.2 95.6 95.6 93.7

50毫克＊＊ 3.20 2.96 2.94 3.01 3.04 3.00 3.00

＊阿霉素盐酸盐稳定性%

＊＊pH

表16- 2毫克/毫升阿霉素盐酸盐溶液

在27℃下稳定性数据（小瓶直立贮存）收集到6个月

批时间

剂量月数 0 0.5 1 2 3 6

TF/23049 ＊ 100 97.2 95.8 87.9 73.6

10毫克＊＊ 3.06 2.98 3.07 3.08 3.03

TF/23077 ＊ 100 98.5 96.2 86.4 69.2

10毫克＊＊ 2.81 2.80 2.85 2.71 2.64

TF/23078 ＊ 100 101.2 94.5 80.5 71.1

10毫克＊＊ 3.50 3.51 3.58 3.38 3.13

TF/23117 ＊ 100 97.4 93.2 81.9 66.6

20毫克＊＊ 2.97 2.95 2.94 2.88 2.77

TF/23119 ＊ 100 96.0 93.3 85.3 66.8

50毫克＊＊ 3.08 2.97 2.97 2.91 2.82

H0001 ＊ 100 94.5 94.2 86.6

10毫克＊＊ 3.15 3.10 3.09 3.01

L0001 ＊ 100 97.2 94.3 89.3

20毫克＊＊ 3.05 2.84 2.85 2.96

M0001 ＊ 100 96.5 93.6 88.1

50毫克＊＊ 3.20 2.95 2.95 2.99

＊阿霉素盐酸盐稳定性%

＊＊pH

表17- 2毫克/毫升阿霉素盐酸盐溶液，在100和250呎烛光下的稳定性（小瓶倒立存放），收集到3个月

100呎烛光 250呎烛光

批时间

剂量月数 0 0.5 1 3 0.5 1 2 3

TF/23049 ＊ 100 96.3 95.9 81.3 95.9 94.8

10毫克＊＊ 3.06 3.05 3.05 3.06 2.99 3.04

TF/23077 ＊ 100 98.3 98.1 87.7 97.3 94.5

10毫克＊＊ 2.81 2.79 2.84 2.70 2.79 2.84

TF/23078 ＊ 100 99.6 96.4 88.0 97.8 89.7

10毫克＊＊ 3.50 3.50 3.58 3.39 3.47 3.53

TF/23117 ＊ 100 96.8 96.7 91.7 98.1 94.6

20毫克＊＊ 2.97 2.93 2.95 2.87 2.95 2.93

TF/23119 ＊ 100 96.9 96.7 89.6 96.4 95.0

50毫克＊＊ 3.08 2.96 2.95 2.93 2.96 2.97

H0001 ＊ 100 95.2 93.7 87.8

10毫克＊＊ 3.15 3.10 3.06 2.97

L0001 ＊ 100 96.5 93.0 86.5

20毫克＊＊ 3.05 2.84 2.85 2.97

M0001 ＊ 100 97.8 91.5 85.3

50毫克＊＊ 3.20 2.95 2.94 2.99

＊阿霉素盐酸盐稳定性

＊＊pH

表18- 稳定性研究，批试验

批批号

特点 P0001 Q0001 R0001

阿霉素盐酸盐 10 20 50

每瓶（毫克）

pH 3.00 3.00 3.00

制剂号 FI6804/IL7 FI6804/IL8 FI6804/IL9

批规模 2，400 2，200 2，500

小瓶数

表19- 稳定性研究，制剂试验

制剂编号

每瓶的成分 F16804/IL7 F16804/IL8 F16804/IL9

阿霉素盐酸盐 10 20 50

毫克

盐酸 2.8-3.5 2.8-3.5 2.8-3.5

适量至pH

0.9%氯化钠 5.0 10.0 25.0

注射液适量至毫升

表20- 稳定性研究，所用包装

批号

包装 P0001 Q0001 R0001

小瓶玻璃类型 I I I

小瓶最高容积 10毫升 14毫升 39毫升

胶塞氯丁烯胶塞氯丁烯胶塞氯丁烯胶塞

聚四氟乙烯涂面聚四氟乙烯涂面聚四氟乙烯涂面

铝盖铝铝铝

表21- 2毫克/毫升PH＝3的阿霉素盐酸盐在生理盐水中的注射溶液，在4℃的稳定数据（小瓶直立存放），收集到12和18个月。

批时间-月数

剂量 0 3 6 9 12 18

阿霉素盐酸盐

P0001 的稳定性% 100 98.3 98.0 99.2 97.9

10毫克 pH 3.00 2.93 2.98 2.90 2.90

阿霉素盐酸盐

Q0001 的稳定性% 100 97.5 97.0 100.1 98.9

20毫克 pH 3.01 3.06 3.03 3.00 3.00

阿霉素盐酸盐

R0001 的稳定性% 100 99.8 100.7 101.2 101.7 100.9

50毫克 pH 3.02 3.08 3.15 3.14 3.10 3.10

表22- 2毫克/毫升的PH＝3的阿霉素盐酸盐在生理盐水中的注射用溶液，在8℃的稳定性数据（小瓶直立存放），收集到12和18个月。

批时间-月数

剂量 0 1 2 3 6 9 12 18

阿霉素盐酸盐

P0001 稳定性% 100 101.0 100.6 97.9 97.4 96.8 96.1

10毫克 pH 3.00 2.93 2.89 2.91 3.00 2.90 3.00

阿霉素盐酸盐

Q0001 稳定性% 100 99.4 99.9 96.8 96.7 95.7 96.0

20毫克 pH 3.01 3.02 3.01 3.05 3.02 3.00 3.00

阿霉素盐酸盐

R0001 稳定性% 100 99.8 99.8 98.4 98.5 99.5 100.9 99.7

50毫克 pH 3.02 3.02 3.09 3.08 3.13 3.13 3.10 3.10

表23- 2毫克/毫升的PH＝3的阿霉素盐酸盐在生理盐水中的注射用溶液，在15℃的稳定性数据（小瓶直立贮存）收集到12个月

批时间-月数

剂量 0 1 2 3 6 9 12

阿霉素盐酸盐

P0001 稳定性% 100 100.6 99.9 95.9 94.0 89.1 89.7

10毫克 pH 3.00 2.93 2.89 2.90 2.99 2.90 2.90

阿霉素盐酸盐

Q0001 稳定性% 100 98.6 97.8 95.1 96.4 89.8 88.3

20毫克 pH 3.01 3.01 3.01 3.04 3.01 3.00 3.00

阿霉素盐酸盐

R0001 稳定性% 100 98.8 97.5 97.6 94.7 96.0 94.5

50毫克 pH 3.02 3.02 3.08 3.08 3.14 3.11 3.10

表24- 2毫克/毫升PH＝3的阿霉素盐酸盐在生理盐水的注射用溶液，在27℃的稳定性数据（小瓶直立贮存），收集到3个月。

批时间-月数

剂量 0 1 2 3

阿霉素盐酸盐

P0001 稳定性% 100 98.3 95.0 84.9

10毫克 pH 3.00 2.93 2.89 2.88

阿霉素盐酸盐

Q0001 100 96.0 93.2 83.8

20毫克稳定性%

pH 3.01 3.01 2.99 3.03

阿霉素盐酸盐

R0001 100 95.6 92.2 88.7

50毫克稳定性%

pH 3.02 3.02 3.06 3.05

表25- 2毫克/毫升的PH＝3的阿霉素盐酸盐在生理盐水中的注射用溶液，在室温和250呎烛光下的稳定性数据，（小瓶直立贮存），收集到3个月。

批时间-月数

剂量 0 1 2 3

阿霉素盐酸盐

P0001 的稳定性% 100 89.6 86.5 70.3

10毫克 pH 3.00 2.92 2.86 2.84

阿霉素盐酸盐

Q0001 的稳定性% 100 91.1 84.5 72.7

20毫克 pH 3.01 2.99 2.97 2.98

阿霉素盐酸盐

R0001 的稳定性% 100 96.0 91.4 86.6

50毫克 pH 3.02 3.01 3.04 3.02

各种辅助剂的稳定作用

表26- 2毫克/毫升PH3.0的阿霉素溶液在45℃的稳定数据

%最初

稳定剂及其浓度 1wk 2wk 4wk 8wk

水 87.8 75.9 53.8 25.5

5%葡萄糖 91.1 82.3 65.6 38.8

5%半乳糖 91.5 86.1 64.3 -

5%果糖 91.9 80.6 64.1 -

4%α-L（-）-岩藻糖 91.2 81.9 63.8 -

4%α-D（+）-岩藻糖 91.8 81.9 63.3 -

1%乳糖 91.3 81.7 64.5 34.8

4%葡萄糖，MW9，000 90.5 81.5 - -

4%葡萄糖，MW506，000 92.0 84.0 - -

4%α-环糊精 91.7 84.3 - -

4%β-环糊精 92.1 84.1 - -

4%γ-环糊精 94.3 89.0 - -

5%甘露糖醇 90.7 81.4 65.8 41.1

5%山梨糖醇 91.4 83.0 67.2 42.5

0.5%硫代甘油 90.8 83.2 63.5 -

5%肌醇 91.7 84.9 - -

5%乙醇 92.2 85.6 - -

10%甘油 92.2 83.4 65.5 -

注意：上述辅助剂在低浓度下也可能有同样的稳定作用，如降低值至多为25-50wt%。

例4.2毫克/毫升调至pH3.0和含有0.9%（重量）氯化钠的阿霉素盐酸盐在无菌水中的溶液的贮存期限（t_90%）的予测。

将阿霉素盐酸盐溶于生理盐水，浓度为2毫克/毫升，以0.5N盐酸调pH至3.0。此溶液在氮气压下通过0.22微米的微孔薄膜。每份5.0毫升的样品贮存在：

（a）60℃下4日;

（b）55℃下11日;

（c）45℃下21日;

（d）35℃下28日。

样品贮存在1型玻璃的玻璃小瓶中，最大容积为8毫升，聚四氟乙烯涂表面的氯丁基胶塞、铝盖。在予定的时间分析阿霉素盐酸盐和pH，其结果列入表27。

将各组结果测得的残余阿霉素盐酸盐浓度的对数对时间作图。发现呈线性关系，表明药物的降解在恒定pH和温度的情况下遵照假-级动力学。将观察的降解速度常数（Kobs）以残余阿霉素盐酸盐浓度的自然对数对时间的图进行线性回归分析再次计算，如前述方程所示：

ln|DX|t＝ln|DX|o-Kobs·t

降解过程的Arrhenius方程式是以在不同温度下的试验（表28）的Kobs计算出来的。应用此方程式可计算出假-级反应在4℃、8℃、15℃和27℃下的速度常数，以及在这些温度下的预期的贮存界限（t90%）。表28的t90%予测表明，2毫克/毫升的阿霉素盐酸盐在pH3.0和在0.9%氯化钠的水溶液中，如果贮存在冰箱中（2℃至8℃），可以达到有意义的贮存时间。

表28- 2毫克/毫升阿霉素盐酸盐的在0.9%氯化钠中的pH3.0的溶液

Arrhenius法。假-级速度常数

Arrhenius方程式。计算的t90%

假-级速度常数，观测值（Kobs）

温度 K_obs×10³（1/日）校正因数

35℃ 3.89 0.965

45℃ 21.61 0.987

55℃ 75.90 0.996

60℃ 164.9 0.998

35℃、45℃、55℃和60℃速度常数的Arrhenius方程式

lnK_obs＝- 15100/(T) +43.53

校正因数＝0.9986

假-级速度常数，计算值（K）

温度 K×10³（1/日） t_90%（日） 95%置信限

4℃ 0.017 6，166 （1，670-22，756）

8℃ 0.037 2，838 （861-9，351）

15℃ 0.137 768 （281-2，105）

27℃ 1.112 94 （45-197）

例5.2毫克/毫升阿霉素盐酸盐在无菌水中的调至pH3和含5%（重量）葡萄糖的溶液的贮存期限（t90%）予测

阿霉素盐酸盐溶于含5%（重量）葡萄糖的注射用水中，浓度2毫克/毫升。以0.5N盐酸调PH至3.0。溶液在氮气压下通过0.22微米的微孔薄膜过滤。每份体积为5.0毫升样液贮存在：

（a）60℃8日;

（b）55℃28日;

（c）45℃28日;

（d）35℃28日。

样液存在I型玻璃的玻璃小瓶中，小瓶的最大容积为8毫升，聚四氟乙烯涂面的氯丁基胶塞，铝盖。在予定的时间分析小瓶的阿霉素盐酸盐和pH，结果列入表29。

将各组结果的残余阿霉素盐酸盐浓度对数对时间作图，发现呈线性关系，表明药物的降解在恒定pH和温度的情况下呈假-级动力学。将观察的降解速度常数（K_obs）以残余阿霉素盐酸盐浓度的自然对数对时间作图进行线性回归分析重新计算，如前述方程式所示：

ln|DX|t＝ln|DX|o-K_obs·t

降解过程的Arrhenius方程式是以在不同温度下的试验的（表30）K_obs计算出来的。应用此方程式可计算出假-级反应在4℃、8℃、15℃和27℃下的速度常数，以及在这些温度下的予期的贮存期。表30的t90%予测表明，2毫克/毫升的阿霉素盐酸盐的pH3.0的在5%葡萄糖中的水溶液，如贮存在冰箱中（2℃至8℃），可以达到有意义的贮存时间。

表30- 2毫克/毫升阿霉素盐酸盐的pH3.0的在5%葡萄糖中的溶液

Arrhenius法，假-级速度常数

Arrhenius方程式计算的t90%

假-级速度常数，观测值（Kobs）

温度 K_obs×10³（1/日）校正因数

35℃ 4.190 0.990

45℃ 14.55 0.995

55℃ 58.11 0.998

60℃ 102.6 0.999

·35℃、45℃、55℃和60℃速度常数的Arrhenius方程

lnK_obs＝- 13266/(T) +37.56

校正因数＝0.9993

假-级速度常数，计算值（K）

温度 K×10³（1/日） t_90%（日） 95%置信限

4℃ 0.0326 3，218 （1，463-7，082）

8℃ 0.0645 1，628 （792-3，344）

15℃ 0.203 516 （281-949）

27℃ 1.283 82 （53-128）

例6.阿霉素盐酸盐溶液在pH3.7的长期稳定性

制备阿霉素盐酸盐（2毫克/毫升）的含0.9%（重量）氯化钠的无菌水溶液（TF/23256批，10毫克）。以0.1N盐酸调pH至3.7。在不同贮存温度下的溶液稳定数据列入下表31

表31

时间（月数）

贮存温度试验 0 1 3

8℃ 阿霉素盐酸盐测定

（毫克/毫升） 2.064 2.054 2.063

稳定性% 100.0 99.3 100.0

PH 3.7 3.7 3.6

15℃ 阿霉素盐酸盐

（毫克/毫升） 2.064 2.073 2.029

稳定性% 100.0 100.5 98.4

PH 3.7 3.7 3.6

27℃ 阿霉素盐酸盐

（毫克/毫升） 2.064 1.888 1.545

稳定性% 100.0 91.5 74.9

PH 3.7 3.6 3.3

例7.4′-表阿霉素溶液的稳定性

如前制备相应的阿霉素溶液的同样方法制备表阿霉素的溶液。也用同样的方法试验其稳定性。结果列入表32至61，并在图4至6中说明。

表32- 2毫克/毫升表阿霉素盐酸盐在无菌水中的溶液在各种pH下的加速（55℃）稳定性数据

时间（小时）

缓冲液试验 0 16 24 48 72 96 120

pH2.0 表阿霉素盐酸盐的测定

甘氨酸·毫克/毫升 2.007 1.874 1.801 1.725 1.697 1.478 1.330

-盐酸·初值的% 100.0 93.4 89.7 85.9 83.7 73.7 66.3

pH 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0

pH2.5 表阿霉素盐酸盐的测定

甘氨酸·毫克/毫升 2.033 1.972 1.923 1.823 1.777 1.622 1.572

-盐酸·初值的% 100.0 99.9 94.6 89.7 87.4 79.8 77.3

pH 2.5 2.4 2.5 2.5 2.4 2.4 2.4

pH3.0 表阿霉素盐酸盐的测定

甘氨酸·毫克/毫升 2.055 2.008 1.917 1.764 1.709 1.571 1.494

-盐酸·初值的% 100.0 97.7 93.3 85.8 83.2 76.4 72.7

pH 2.9 2.9 2.9 2.8 2.9 2.9 2.9

pH3.5 表阿霉素盐酸盐的测定

甲酸盐·毫克/毫升 2.047 1.829 1.764 1.604 1.505 1.192 1.101

·初值的% 100.0 89.4 86.2 78.3 73.5 58.2 53.8

pH 3.4 3.4 3.4 3.4 3.3 3.3 3.3

pH4.0 表阿霉素盐酸盐的测定

乙酸盐·毫克/毫升 2.011 1.848 1.442 1.301 0.964 0.573

·初值的% 100.0 91.9 71.7 64.7 47.9 n.d. 28.5

pH 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 3.9

表阿霉素盐酸盐的测定

pH5.0·毫克/毫升 2.064 1.868 1.541 1.263 0.896

乙酸盐·初值的% 100.0 90.5 74.6 61.2 43.4 n.d. n.d.

pH 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0

pH5.5 表阿霉素盐酸盐的测定

乙酸盐·毫克/毫升 2.056 1.794 1.426

·初值的% 100.0 87.3 69.4 n.d. n.d. n.d. n.d.

pH 5.5 5.5 5.4

n.d.＝未测定

表35- 2毫克/毫升表阿霉素盐酸盐在注射用水溶液中，在不同pH下，在55℃的降解的Kobs（1/日）

缓冲液 pH K_obs×10³95%置信限

·甘氨酸-盐酸

（I＝0.05） 2.0 79.0 ±6.9

·甘氨酸-盐酸

（I＝0.05） 2.5 55.1 ±4.0

·甘氨酸-盐酸

（I＝0.05） 3.0 66.8 ±5.4

·甲酸盐

（I＝0.05） 3.5 125.4 ±17.1

·乙酸盐

（I＝0.05） 4.0 376.7 ±60.6

·乙酸盐

（I＝0.05） 5.0 430.4 ±42.8

表36- 2毫克/毫升表阿霉素盐酸盐在0.9%氯化钠注射液中的溶液，在各种pH下，在55℃的降解的Kobs（1/日）

缓冲液 pH K_obs×10³95%置信限

·盐酸-氯化钾

（I＝0.05） 1.5 343.2 ±51.1

·甘氨酸-盐酸

（I＝0.05） 2.0 168.9 ±10.2

·甘氨酸-盐酸

（I＝0.05） 2.5 97.3 ±6.4

·甘氨酸-盐酸

（I＝0.05） 3.0 84.8 ±6.5

·甲酸盐

（I＝0.05） 3.5 124.5 ±14.0

·乙酸盐

（I＝0.05） 4.0 124.8 ±13.6

·乙酸盐

（I＝0.05） 5.0 318.1 ±52.1

表37- 2毫克/毫升表阿霉素在5%葡萄糖溶液中的溶液在各种pH下，在55℃的降解的Kobs（1/日）

缓冲液 pH K_obs×10³95%置信限

·盐酸-氯化钾

（I＝0.05） 1.5 288.1 ±23.1

·甘氨酸-盐酸

（I＝0.05） 2.0 106.9 ±7.7

·甘氨酸-盐酸

（I＝0.05） 2.5 81.1 ±6.6

·甘氨酸-盐酸

（I＝0.05） 3.0 70.9 ±4.8

·甲酸盐

（I＝0.05） 3.5 89.1 ±9.3

·乙酸盐

（I＝0.05） 4.0 150.6 ±17.0

·乙酸盐

（I＝0.05） 5.0 225.7 ±12.9

表38- 稳定性研究，在0.9%氯化钠注射液中的批试验

批特点批号 TF/23274 TF/23275 6001LA

每瓶表阿霉素盐

酸盐（毫克） 10 10 10

PH 2.9 3.5 3.0

制剂号 FI7701/IL2 FI7701/IL2 FI7701/IL2

批量 584 586 595

小瓶数

制造规模^＊Lab Lab S-i

阿霉素盐酸盐批号 6016G669 6016G669 6016G669

批特点批号 6001LB 6001LC

每瓶表阿霉素盐

酸盐（毫克） 20 50

PH 3.1 2.7

制剂号 FI7701/IL3 FI7701/IL4

批量

小瓶数 500 760

制造规模^＊S-i S-i

阿霉素盐酸盐批号 6017G703 6017G703

^＊Lab＝试验室

S-i＝半工业的

表39- 稳定性研究，在5%葡萄糖溶液中的批试验

批特点批号 TF/23270 TF/23273 6001MA

每瓶表阿霉素盐酸

盐（毫克） 10 10 10

pH 2.7 3.5 2.9

制剂号 FI7701/IL5 FI7701/IL5 FI7701/IL5

批量

小瓶数 564 573 553

制造规模^＊Lab Lab S-i

阿霉素盐酸盐批号 6016G669 6016G669 6016G669

批特点批号 6001MB 6001MC

每瓶表阿霉素盐酸

盐（毫克） 20 50

pH 3.1 2.6

制剂号 FI7701/IL6 FI7701/IL7

批量

小瓶数 500 751

制造规模^＊S-i S-i

阿霉素盐酸盐批号 6017G703 6017G703

^＊Lad＝实验室

S-i＝半工业化的

表40- 稳定性研究，在注射用水中的批试验

批特点批号 TF/23176

每瓶表阿霉素盐酸

盐（毫克） 10

pH 3.0

制剂号 F17701/IL1

批规模

小瓶数 430

制造规模^＊实验室

表阿霉素盐酸盐

批号 5009D646

表43- 稳定性研究，用于表阿霉素盐酸盐在注射用水中的已制成的即可使用的溶液的包装

批号包装	TF／23176
		小瓶玻璃类型	1
小瓶最高容量	10ml
		胶塞	氯丁基橡胶聚四氟乙烯涂面
铝盖	铝

表44- 表阿霉素盐酸盐在0.9%氯化钠注射液中的已制成的即可使用的溶液在4℃的稳定性数据

小瓶直立贮存

批号初值 6个月

剂量对照

. 2.218

TF/23274 .. 100.0 n.d.

10mg ... 2.7

.... 2.9

. 2.223

TF/23275 .. 100.0 n.d.

10mg ... 2.8

.... 3.5

. 2.155 2.266

6001LA .. 100.0 105.2

10mg ... 1.9 3.3

.... 3.0 3.0

. 1.961 2.013

6001LB .. 100.0 102.6

20mg ... 1.2 3.3

.... 3.1 3.1

. 2.072 2.086

6001LC .. 100.0 100.7

50mg ... 1.4 3.0

.... 2.7 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初始值%

...有关物质%

....pH

n.d.＝未测

表45- 表阿霉素盐酸盐在0.9%氯化钠注射液中的已制成的即可使用的溶液在8℃下的稳定性数据

小瓶直立贮存

批初值 1个月 3个月 6个月

剂量对照

. 2.218

TF/23274 .. 100.0 n.d. n.d. n.d.

10mg ... 2.7

.... 2.9

. 2.223

TF/23275 .. 100.0 n.d. n.d. n.d.

10mg ... 2.8

.... 3.5

. 2.155 2.165 2.143 2.182

6001LA .. 100.0 100.5 99.4 101.3

10mg ... 1.9 3.8 2.9 3.7

.... 3.0 3.0 3.0 3.0

. 1.961 1.983 1.949

6001LB .. 100.0 101.1 99.4 n.d.

20mg ... 1.2 2.6 3.0

.... 3.1 3.1 3.0

. 2.072 2.095 2.116 2.012

6001LC .. 100.0 101.1 102.1 97.1

50mg ... 1.4 2.4 3.2 3.7

.... 2.7 2.7 2.7 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初始值%

...相关的物质%

....pH

n.d.＝未测

表46- 表阿霉素盐酸盐在0.9%氯化钠注射液中的已制成的即可使用的溶液在4℃下的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 6个月

剂量对照

. 2.218 2.247

TF/23274 .. 100.0 101.3

10mg ... 2.7 4.1

.... 2.9 2.9

. 2.223 2.235

TF/23275 .. 100.0 100.5

10mg ... 2.8 3.6

.... 3.5 3.6

. 2.155 2.219

6001LA .. 100.0 103.0

10mg ... 1.9 3.5

.... 3.0 3.0

. 1.961 1.955

6001LB .. 100.0 99.7

20mg ... 1.2 2.8

.... 3.1 3.1

. 2.072 2.154

6001LC .. 100.0 104.0

50mg ... 1.4 3.0

.... 2.7 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关物质

....pH

表47- 表阿霉素盐酸盐在0.9%氯化钠注射液中的已制成的即可使用的溶液在8℃下的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月 6个月

剂量对照

. 2.218 2.223 2.139 2.227

TF/23274 .. 100.0 100.2 96.4 100.4

10mg ... 2.7 2.5 3.9 3.7

.... 2.9 2.8 2.9 2.9

. 2.223 2.226 2.121 2.228

TF/23275 .. 100.0 100.1 95.4 100.2

10mg ... 2.8 2.9 5.0 5.9

.... 3.5 3.5 3.5 3.5

. 2.155 2.220 2.156 2.215

6001LA .. 100.0 103.0 100.0 102.8

10mg ... 1.9 3.6 3.3 3.6

.... 3.0 3.0 3.0 3.0

. 1.961 2.019 1.951 1.980

6001LB .. 100.0 102.9 99.5 101.0

20mg ... 1.2 2.8 3.5 3.6

.... 3.1 3.1 3.0 3.1

. 2.072 2.066 2.132 2.060

6001LC .. 100.0 99.7 102.9 99.4

50mg ... 1.4 2.8 3.3 3.2

.... 2.7 2.7 2.6 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关物质%

....pH

表48- 表阿霉素盐酸盐在0.9氯化钠注射液中的已制成的即可使用的溶液，在15℃下的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月 6个月

剂量对照

. 2.218 2.235 2.173 2.081

TF/23274 .. 100.0 100.8 98.0 93.8

10mg ... 2.7 4.1 3.9 5.4

.... 2.9 2.9 2.9 2.9

. 2.223 2.221 2.108

TF/23275 .. 100.0 99.9 94.8 n.d.

10mg ... 2.8 3.2 5.0

.... 3.5 3.5 3.4

. 2.155 2.210 2.121 2.088

6001LA .. 100.0 102.5 98.4 96.8

10mg ... 1.9 3.4 3.5 n.d.

.... 3.0 3.0 3.0 3.0

. 1.961 2.009 1.915

6001LB .. 100.0 102.4 97.6 n.d.

20mg ... 1.2 3.6 3.7

.... 3.1 3.1 3.0

. 2.072 2.052 2.081 2.036

6001LC .. 100.0 99.0 100.4 98.3

50mg ... 1.4 2.6 4.0 3.1

.... 2.7 2.7 2.6 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关物质%

....pH

表49- 表阿霉素盐酸盐在0.9%氯化钠注射液中的已制成的即可使用的溶液，在27℃的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月

剂量对照

. 2.218 2.111 1.941

TF/23274 .. 100.0 95.2 87.5

10mg ... 2.7 5.4 7.1

.... 2.9 2.9 2.9

. 2.223 2.041 1.729

TF/23275 .. 100.0 91.8 77.8

10mg ... 2.8 6.5 15.3

.... 3.5 3.5 3.2

. 2.155 2.144 1.938

6001LA .. 100.0 99.5 89.9

10mg ... 1.9 5.2 9.9

.... 3.0 3.0 3.0

. 1.961 1.867 1.738

6001LB .. 100.0 95.7 88.8

20mg ... 1.2 4.1 8.5

.... 3.1 3.1 3.0

. 2.072 2.009 1.866

6001LC .. 100.0 96.9 90.1

50mg ... 1.4 4.1 9.1

.... 2.7 2.7 2.6

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

表50- 表阿霉素盐酸盐在0.9%氯化钠注射液中已制成的即可使用的溶液，在250呎烛光下的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月

剂量对照

. 2.218 2.059 1.764

TF/23274 .. 100.0 92.8 79.5

10mg ... 2.7 5.3 11.3

.... 2.9 2.9 2.9

. 2.223 1.974 1.363

TF/23275 .. 100.0 88.8 61.3

10mg ... 2.8 11.3 15.1

.... 3.5 3.5 3.1

. 2.155 1.984 1.667

6001LA .. 100.0 92.1 77.4

10mg ... 1.9 5.0 12.6

.... 3.0 3.0 3.0

. 1.961 1.864 1.626

6001LB .. 100.0 95.0 82.9

20mg ... 1.2 5.9 10.7

.... 3.1 3.0 2.9

. 2.072 2.118 2.002

6001LC .. 100.0 102.2 96.6

50mg ... 1.4 2.6 5.9

.... 2.7 2.7 2.6

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质

....pH

表51- 表阿霉素盐酸盐在0.9%氯化钠注射液中的已制成的即可使用的溶液，在-20℃的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月

剂量对照

. 2.218

TF/23274 .. 100.0 n.d. n.d.

10mg ... 2.7

.... 2.9

. 2.223

TF/23275 .. 100.0 n.d. n.d.

10mg ... 2.8

.... 3.5

. 2.155 2.185 2.131

6001LA .. 100.0 101.4 98.9

10mg ... 1.9 2.8 3.0

.... 3.0 3.0 3.0

. 1.961 1.991 1.958

6001LB .. 100.0 101.5 99.8

20mg ... 1.2 3.0 3.3

.... 3.1 3.0 3.0

. 2.072 2.049 2.184

6001LC .. 100.0 98.9 105.4

50mg ... 1.4 2.9 3.3

.... 2.7 2.7 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

n.d.＝未测定

表52- 表阿霉素盐酸盐在5%葡萄糖溶液中的已制成的即可使用的溶液，在4℃下的稳定性数据

小瓶直立贮存

批初值 6个月

剂量对照

. 2.178

TF/23270 .. 100.0 n.d.

10mg ... 3.7

.... 2.7

. 2.132

TF/23273 .. 100.0 n.d.

10mg ... 3.1

.... 3.5

. 2.131 2.173

6001MA .. 100.0 102.0

10mg ... 2.0 4.0

.... 3.0 3.0

. 1.973 1.917

6001MB .. 100.0 97.5

20mg ... 1.7 4.0

.... 3.1 3.1

. 2.091 2.183

6001MC .. 100.0 104.4

50mg ... 1.1 3.3

.... 2.7 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关物质

....pH

n.d.＝未测

表53- 表阿霉素盐酸盐在5%葡萄糖溶液中的已制成的即可使用的溶液，在8℃下的稳定性数据

小瓶直立贮存

批初值 1个月 3个月 6个月

剂量对照

. 2.178

TF/23270 .. 100.0 n.d. n.d. n.d.

10mg ... 3.7

.... 2.9

. 2.132

TF/23273 .. 100.0 n.d. n.d.

10mg ... 3.1

.... 3.5

. 2.131 2.133 2.185 2.152

6001MA .. 100.0 97.8 102.5 101.0

10mg ... 2.0 2.9 3.1 4.4

.... 3.0 3.0 3.0 3.0

. 1.973 1.979 1.936 1.934

6001MB .. 100.0 100.3 98.1 98.4

20mg ... 1.7 2.2 3.3 3.3

.... 3.1 3.1 3.0 3.1

. 2.091 2.093 2.073 2.053

6001MC .. 100.0 100.1 99.1 98.2

50mg ... 1.1 3.3 2.5 3.3

.... 2.7 2.6 2.6 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

n.d.＝未测

表54- 表阿霉素盐酸盐在5%葡萄糖溶液中的已制成的即可使用的溶液，在4℃下的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 6个月

剂量对照

. 2.178 2.171

TF/23270 .. 100.0 99.7

10mg ... 3.7 4.3

.... 2.7 2.7

. 2.132 2.214

TF/23273 .. 100.0 103.8

10mg ... 3.1 n.d.

.... 3.5 3.5

. 2.131 2.241

6001MA .. 100.0 105.2

10mg ... 2.0 3.6

.... 3.0 3.0

. 1.973 1.899

6001MB .. 100.0 96.6

20mg ... 1.7 2.9

.... 3.1 3.1

. 2.091 2.128

6001MC .. 100.0 101.8

50mg ... 1.1 3.0

.... 2.7 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

表55- 表阿霉素盐酸盐在5%葡萄糖溶液中的已制成的即可使用的溶液在8℃的稳定数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月 6个月

剂量对照

. 2.178 2.207 2.201 2.228

TF/23270 .. 100.0 101.3 101.0 102.3

10mg ... 3.7 3.9 3.8 2.6

.... 2.7 2.7 2.7 2.7

. 2.132 2.189 2.143 2.149

TF/23273 .. 100.0 102.7 100.5 100.8

10mg ... 3.1 3.2 4.3 2.8

.... 3.5 3.5 3.4 3.5

. 2.131 2.184 2.179 2.227

6001MA .. 100.0 100.1 99.9 104.4

10mg ... 2.0 3.2 3.0 3.6

.... 3.0 3.0 3.0 3.0

. 1.973 1.964 1.913 1.893

6001MB .. 100.0 99.5 97.0 96.3

20mg ... 1.7 2.3 3.6 3.5

.... 3.1 3.0 3.0 3.1

. 2.091 2.060 2.078 2.161

6001MC .. 100.0 98.5 99.4 103.3

50mg ... 1.1 2.9 2.9 3.5

.... 2.7 2.6 2.6 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

表56- 表阿霉素盐酸盐在5%葡萄糖溶液中的已制成的即可使用的溶液，在15℃下的稳定数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月 6个月

剂量对照

. 2.178 2.219 2.170 2.237

TF/23270 .. 100.0 101.9 99.6 102.7

10mg ... 3.7 3.4 4.3 2.7

.... 2.7 2.7 2.6 2.7

. 2.132 2.153 2.079 2.119

TF/23273 .. 100.0 101.0 97.5 99.4

10mg ... 3.1 3.4 4.5 n.d.

.... 3.5 3.5 3.4 3.4

. 2.131 2.158 2.155 2.133

6001MA .. 100.0 98.9 98.8 100.1

10mg ... 2.0 3.3 2.4 4.5

.... 3.0 3.0 3.0 3.0

. 1.973 1.978 1.893

6001MB .. 100.0 100.2 95.9 n.d.

20mg ... 1.7 2.0 3.7

.... 3.1 3.1 3.0

. 2.091 2.121 2.066 2.061

6001MC .. 100.0 101.4 98.8 98.5

50mg ... 1.1 3.2 2.9 5.1

.... 2.7 2.6 2.7 2.7

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

表57- 表阿霉素盐酸盐在5%葡萄糖溶液中的已制成的即可使用的溶液，在27℃下的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月

剂量对照

. 2.178 2.113 2.052

TF/23270 .. 100.0 97.0 94.2

10mg ... 3.7 4.7 4.7

.... 2.7 2.7 2.7

. 2.132 2.068 1.944

TF/23273 .. 100.0 97.0 91.2

10mg ... 3.1 6.0 7.5

.... 3.5 3.5 3.3

. 2.131 2.144 2.033

6001MA .. 100.0 96.9 93.2

10mg ... 2.0 3.2 7.3

.... 3.0 3.0 3.0

. 1.973 1.919 1.796

6001MB .. 100.0 97.3 91.1

20mg ... 1.7 2.1 6.2

.... 3.1 3.0 3.0

. 2.091 2.096 1.896

6001MC .. 100.0 100.6 90.7

50mg ... 1.1 3.0 6.6

.... 2.7 2.6 2.6

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

表58- 表阿霉素盐酸盐在5%葡萄糖溶液中的已制成的即可使用的溶液在250呎烛光下的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月

剂量对照

. 2.178 2.132 2.003

TF/23270 .. 100.0 97.9 92.0

10mg ... 3.7 6.7 9.2

.... 2.7 2.7 2.7

. 2.132 2.046 1.796

TF/23273 .. 100.0 96.0 84.2

10mg ... 3.1 5.8 10.3

.... 3.5 3.4 3.2

. 2.131 2.079 1.988

6001MA ... 100.0 95.3 91.1

10mg ... 2.0 3.7 8.2

.... 3.0 3.0 3.0

. 1.973 1.894 1.803

6001MB .. 100.0 96.0 91.4

20mg ... 1.7 2.0 5.6

.... 3.1 3.0 3.0

. 2.091 2.022 1.988

6001MC .. 100.0 96.7 95.1

50mg ... 1.1 4.0 4.2

.... 2.7 2.6 2.6

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质

....pH

表59- 表阿霉素盐酸盐在5%葡萄糖溶液中的已制成的即可使用的溶液，在-20℃下的稳定性数据

小瓶倒立贮存

批初值 1个月 3个月

剂量对照

. 2.178

TF/23270 .. 100.0 n.d. n.d.

10mg ... 3.7

.... 2.7

. 2.132

TF/23273 .. 100.0 n.d. n.d.

10mg ... 3.1

.... 3.5

. 2.131 2.168 2.162

6001MA .. 100.0 99.4 99.1

10mg ... 2.0 2.2 3.3

.... 3.0 3.0 3.0

. 1.973 1.985 1.994

6001MB .. 100.0 100.6 101.4

20mg ... 1.7 2.6 3.8

.... 3.1 3.0 3.0

. 2.091 2.114 2.090

6001MC .. 100.0 101.9 99.9

50mg ... 1.1 2.5 2.6

.... 2.7 2.6 2.6

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

n.d.＝未测

表60- 表阿霉素盐酸盐在注射用水中的已制成的即可使用的溶液的稳定性数据

批号TF/23176

小瓶直立贮存

贮存时间（月数）

温度试验 0 1 2 3 6 9 12

. 2.079 2.061 2.059

-20℃ .. 100.0 99.1 n.d. 99.0 n.d. n.d.

... 4.0 3.8 4.9

.... 3.0 3.1 3.2

. 2.079 2.062 2.061 1.976

4℃ .. 100.0 n.d. n.d. 99.2 99.1 n.d. 95.0

... 4.0 3.7 3.4 6.7

.... 3.0 3.2 3.2 3.1

. 2.079 2.041 2.043 1.995 1.986 1.950

8℃ .. 100.0 98.2 98.3 96.0 95.5 n.d. 93.8

... 4.0 3.6 3.8 4.0 3.4 6.7

.... 3.0 3.0 3.0 3.1 3.2 3.1

. 2.079 2.001 1.989 1.990 1.923 1.757

15℃ .. 100.0 96.2 95.7 95.7 92.5 n.d. 84.5

... 4.0 3.7 3.9 3.9 3.5 8.8

.... 3.0 3.0 3.0 3.1 3.2 3.1

. 2.079 1.977 1.879 1.830 1.480

27℃ .. 100.0 95.1 90.4 88.0 71.2 n.d.

... 4.0 5.0 6.8 6.9 9.0

.... 3.0 3.0 3.1 3.1 3.1

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

n.d.＝未测

表61- 表阿霉素盐酸盐在注射用水中的已制成的即可使用的溶液的稳定性数据

批号TF/23176

小瓶倒立贮存

贮存时间（月数）

温度试验 0 1 2 3 6 9 12

. 2.079 2.052 2.060

-20℃ .. 100.0 98.7 n.d. 99.1 n.d. n.d. n.d.

... 4.0 3.7 4.6

.... 3.0 3.1 3.2

. 2.079 2.045 2.067

4℃ .. 100.0 n.d. n.d. 98.4 99.4 n.d. n.d.

... 4.0 3.6 2.9

.... 3.0 3.2 3.2

. 2.079 2.033 2.039 2.022 1.977

8℃ .. 100.0 97.8 98.1 97.3 95.1 n.d. n.d.

... 4.0 3.5 3.8 3.7 3.1

.... 3.0 3.0 3.0 3.1 3.2

. 2.079 1.992 1.994 1.994 1.934 1.759

15℃ .. 100.0 95.8 95.9 95.9 93.0 n.d. 84.6

... 4.0 3.6 3.9 4.6 4.4 8.6

.... 3.0 3.0 3.0 3.1 3.2 3.1

. 2.079 1.964 1.836 1.779 1.568

27℃ .. 100.0 94.5 88.3 85.6 75.4

... 4.0 5.0 7.9 6.9 7.4

.... 3.0 3.0 3.1 3.1 3.1

. 2.079 1.923 1.778

R.T.+ .. 100.0 92.5 n.d. 85.5

100F.C. ... 4.0 4.8 7.5

.... 3.0 3.1 3.1

. 2.079 1.886 1.493

R.T.+ .. 100.0 90.7 n.d. 71.8

250F.C. ... 4.0 6.6 13.5

.... 3.0 3.0 3.0

.表阿霉素盐酸盐测定（毫克/毫升）

..表阿霉素盐酸盐初值%

...相关的物质%

....pH

n.d.＝未测

RT＝室温

FC＝呎烛光

Claims

1、一种制备贮存稳定、无菌、无热原的注射用蒽环苷溶液的方法，此溶液基本上是将蒽环苷的生理上可接受的盐(此盐不是冻干制剂的形式)溶解在生理上可以接受的溶媒中组成的，制备时应使制得的溶液是无菌的和无热原的，其特征在于，加入生理上可接受的酸或缓冲液以调节pH至所希望的2.5-4.0。

2、根据权利要求1的方法，其中生成的溶液装在密封的容器中。

3、根据权利要求1或2的方法，其中蒽环苷选自阿霉素、4′-表阿霉素、4′-脱氧阿霉素、4′-脱氧-4′-碘-阿霉素、柔红霉素和4-脱甲氧基柔红霉素。

4、根据权利要求3的方法，其中蒽环苷是阿霉素或4′-表阿霉素。

5、根据上述权利要求之一的方法，其中蒽环苷的生理上可接受的盐是与下述生理上可接受的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、枸橼酸、谷氨酸、苯甲酸、甲磺酸和乙磺酸。

6、根据权利要求5的方法，其中蒽环苷的生理上可接受的盐是与盐酸形成的盐。

7、根据上述权利要求之一的方法，其中蒽环苷的生理上可以接受的溶媒选自：水、生理盐水、5%葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺及它们的混合物。

8、根据权利要求7的方法，其中生理上可接受的溶媒是水或生理盐水或5%葡萄糖水溶液。

9、根据上述权利要求之一的方法，其中蒽环苷的浓度是从0.1毫克/毫升至100毫克/毫升。

10、根据权利要求9的方法，其中蒽环苷的浓度是从0.1毫克/毫升至50毫克/毫升。

11、根据权利要求10的方法，其中蒽环苷的浓度是从1毫克/毫升至20毫克/毫升。

12、根据上述权利要求之一的方法，其中pH调至2.5-3.7。

13、根据权利要求12的方法，其中pH是2.6-3.5。

14、根据上述权利要求之一的方法，其中加入了一个或多个制药辅助剂，选自共溶剂、稳定剂、张度调节剂、防腐剂和可供药用的螯合剂。

15、根据权利要求14的方法，其中加入葡萄糖、乳糖、山梨糖醇或甘露糖醇，作为稳定剂和/或张度调节剂。

16、根据权利要求15的方法，其中加入约5%（重量）的葡萄糖、乳糖、山梨糖醇或甘露糖醇。

17、根据权利要求14的方法，其中加入半乳糖、果糖、岩藻糖、葡聚糖、α-、β或γ-环糊精、甘油、硫代甘油、乙醇或肌醇，作为稳定剂。

18、根据权利要求17的方法，其中加入0.25-10%（W/V）的稳定剂。

19、根据上述权利要求之一的方法，其中pH值大约调至3。

20、根据权利要求1-18之一的方法，其中pH调至3.0-3.5。

21、一种制备贮存稳定、无菌、无热原的阿霉素溶液的方法，其主要是将蒽环苷的生理上可接受的盐（此盐不是冻干制剂的形式）溶解在生理上可接受的溶媒中所组成，制备时应使制得的溶液是无菌的、无热原的，其特征在于，蒽环苷是阿霉素，并加入了生理上可接受的酸或缓冲剂以调节pH为2.5-4.0。

22、根据权利要求21的方法，其中制得的溶液是在一密封的容器中提供的。

23、根据权利要求21或22的方法，其中阿霉素的生理上可接受的盐是与选自下列的生理上可接受的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、柠檬酸、谷氨酸、苯甲酸、甲磺酸和乙磺酸。

24、根据权利要求23的方法，其中阿霉素生理上可接受的盐是盐酸所成的盐。

25、根据权利要求21至24中之一的方法，其中阿霉素的生理上可接受的溶媒选自水、生理盐水、5%葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺和它们的混合物。

26、根据权利要求25的方法，其中生理上可接受的溶媒是水、生理盐水或5%葡萄糖水溶液。

27、根据权利要求21至26中之一的方法，其中阿霉素的浓度是从0.1毫克/毫升至100毫克/毫升。

28、根据权利要求27的方法，其中阿霉素的浓度是从2毫克/毫升至50毫克/毫升。

29、根据权利要求28的方法，其中阿霉素的浓度是从2毫克/毫升至20毫克/毫升。

30、根据权利要求29的方法，其中阿霉素的浓度是2毫克/毫升或5毫克/毫升。

31、根据权利要求21至30中之一的方法，其中pH调至2.5-3.7。

32、根据权利要求31的方法，其中pH是2.6-3.5。

33、根据权利要求21-32中之一的方法，其中加入了一个或多个制剂辅助剂，它选自共溶剂、稳定剂、张度调节剂、防腐剂和可供药用的螯合剂。

34、根据权利要求33的方法，其中加入葡萄糖、乳糖、山梨糖醇或甘露糖醇作为稳定剂和/或张度调节剂。

35、根据权利要求34的方法，其中加入约5%（重量）的葡萄糖、乳糖、山梨糖醇或甘露糖醇。

36、根据权利要求33的方法，其中加入半乳糖、果糖、岩藻糖、葡聚糖、α-、β-或γ-环糊精、甘油、硫代甘油、乙醇或肌醇作为稳定剂。

37、根据权利要求36的方法，其中加入了0.25-10%（W/V）的稳定剂。

38、根据权利要求21-37中之一的方法，其中pH调至约3。

39、根据权利要求21-37中之一的方法，其中pH调至3.0-3.5。

40、根据上述权利要求中之一的方法，其中溶液通过无菌过滤器。

41、根据权利要求1-39中之一的方法，其中所用的物料全都是无菌的和无热原的。

42、根据上述权利要求中之一的方法，其中加入聚乙烯吡咯烷酮作为共溶剂。