FI91710C - Menetelmä injektoitavan käyttövalmiin, säilytystä kestävän, steriilin antrasykliiniglykosidiliuoksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

91710

Menetelma injektoitavan kflyttOvalmiin, sailytysta kesta-van, steriilin antrasykliiniglykosidiliuoksen valmistami-seksi 5 KeksintO koskee menetelmaa kayttOvalmiin, sailytys- ta kestavan, steriilin pyrogeenittOman injektoitavan antrasykliiniglykosidiliuoksen valmistamiseksi. Antrasyklii-niglykosidi voi olla esimerkiksi doksorubisiini.

Antrasykliiniglykosidiyhdisteet ovat hyvin tunnet-10 tu yhdisteluokka kasvaimia vastustavien aineiden ryhmassa, jossa doksorubisiini on tyypillinen ja ylelsimmin kaytetty edustaja, ja jota esiteliaan seuraavissa julkaisuissa: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, julkaisija: Academic Press, New York, N.Y.; Adriamy-15 cin Review, EROTC International Symposium, Brussels, tou-kokuu 1974, toim. M. Staquet, julk. Eur. Press Medikon, Gent, Belg.; ja Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium at Frankfurt/Main 1974, toim. M. Ghione, J. Fetzer ja H. Maier, julk. Springer, New York, N.Y.

20 Tails hetkelia antrasykliiniglykosidia sisaitavia kasvaimia vastustavia laakkeita, eritylsesti doksorubisii-nia, on saatavissa ainoastaan lyofilisoitujen valmisteiden muodossa, jotka taytyy rekonstituoida ennen kayttoa. T31-laisten tuotteiden valmistaminen ja saattaminen kayttOval-25 miiksi altistavat kayttdhenkilOstOn (tyOntekijat, farma-seutit, laakintahenkildstttn, sairaanhoitajat) kontaminaa-tioriskille, joka on erityisen haitallista kasvaimia vastustavien aineiden myrkyllisyyden vuoksl.

Julkaisussa the Martindale Extra Pharmacopoeia, 28.

30 painos, sivu 175, vasen palsta, esitetaan kasvaimia vastustavien låakeaineiden haittavaikutuksia ja siin£ tode-taan: "niltå tulee kåsitellå erittåin varovasti ja tulee vålttaa iho- ja silrndkontakteja; niita ei pida hengittaa sisaan. Purkautumista tulee vaittaa, koska se voi aiheut-35 taa kipua ja kudosvaurioita." Samoin esitetaan julkaisuis- 91710 2 sa Scand. J. Work Environ Health, vol 10 (2), (1984), sivilt 71 - 74, Chemistry Industry, heinåkuu 1983, sivu 488 ja Drug-Topics-Medical-Economics-Co, helmikuun 7, 1983, sivu 99, lukuisia haittavaikutuksia, joita on havaittu 5 laakintahenkilOstttlia, joka on altistunut solumyrkyille, doksorubsisiini mukaan lukien.

Lyofilisoitujen valmisteiden annostelemista vårten tarvitaan kaksinkertainen kasittely. Lyofilisoitu kakku tSytyy ensin rekonstituoida ja sitten annostella. Lisaksi 10 joissakin tapauksissa jauheen taydellista liuottamista vårten voidaan tarvita pitkSaikaista ravistamista liuotus-vaikeuksien vuoksi. Lyofilisoidun kakun tai jauheen liuot-taminen voi saada aikaiseksi aerosolipisaroiden muodostu-misen, joita voidaan hengittaa sisaan ja osa voi joutua 15 iholle tai limakalvoille henkildlia, joka kdsittelee liuosta.

Koska ongelmat, jotka liittyvSt lyofilisoitujen valmisteiden valmistamiseen ja liuottamiseen, pienentyi-sivSt huomattavasti, jos kaytettavissa olisi kéyttdval-20 miita laakkeiden liuoksia, on kehitetty pysyva, terapeut-tisesti hyvSksyttavé laskimonsisaisesti injektoitava liuos, jossa on antrasykliiniglykosidiiaakeainetta, esim. doksorubisiinia, jonka valmistaminen ja annosteleminen ei vaadi lyofilisointia eika liuottamista.

25 GB-patenttijulkaisussa 2 178 311 esitetaan sterii- leja, pyrogeenittdmia antrasykliiniglykosidiliuoksia, joissa on paaasiassa antrasykliiniglykosidin fysiologisesti hyvaksyttavaa suolaa, kuten doksorubisiinia liuotettu-na fysiologisesti hyvaksyttavaan liuottimeen, joita ei ole 30 liuotettu lyofilisoidusta tuotteesta ja joiden pH on 2,5 - 6,5. Erityisen edullisia pH-arvoja ovat noin 3 ja noin 5. Esimerkeissa esitetaan liuoksia, joiden pH-arvot ovat alueella 2,62 - 3,14 ja 4,6 ja 5,2. Stabiloivia aineita ei mainita. Toonisuutta saatelevina aineina mainitaan dekst-35 roosi, laktoosi ja mannitoli, mutta ei anneta osuuksia, joina niita kaytetaan.

1; 91710 3

Tamå keksintO koskee menetelmaa kOyttOvalmiin, såi-lytysta kestavan, steriilin, pyrogeenittOman, injektoita-van antrasykliiniglykosidiliuoksen valmistamiseksi, jol-loin olennaisesti liuotetaan fysiologisesti hyvaksyttava 5 antrasykliiniglykosidin suola, joka ei ole lyofilisaatin muodossa, fysiologisesti hyvaksyttavaan vesipitoiseen liuottimeen antrasykliiniglykosidipitoisuuteen 0,1 -50 mg/ml, ja joka menetelma suoritetaan siten, etta saatu liuos on steriili ja pyrogeenitOn.

10 KeksinnOn mukaiselle menetelmaile on tunnusomaista, etta glysiinipuskuria lisataan liuoksen pH:n saatamiseksi arvoon 2,5 - 3,5.

Nain on siten mahdollista valmistaa liuoksia, jot-ka kestavat sailytysta ja joilla on kaupallisesti tarkoi-15 tuksenmukainen varastointi-ika.

Edullisesti keksinnOn mukaisesti valmistettu liuos laitetaan suljettuun s&iliOOn, erityisesti lasiseen s&i-ϋΰΰη. Liuos voidaan formuloida talla tavalla joko yksit-taisannoksena tai moniannoksena.

20 Edullisesti antrasykliiniglykosidi on doksorubi- siini, 4'-epidoksorubisiini (epirubisiini), 4'-desoksi- 4'-jodidoksorubisiini, daunorubisiini tai 4-demetoksi-daunorubisiini (idarubisiini). Erityisen edullinen antrasykliiniglykosidi on doksorubisiini.

, 25 KeksinnOn mukaisessa menetelmassa voidaan kayttaa kaikkia antrasykliiniglykosidin fysiologisesti hyvdksytta-via suoloja. Esimerkkeina sopivista suoloista voidaan mai-nita suolat epOorgaanisten mineraalihappojen kanssa, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihapon suolat ja 30 tiettyjen orgaanisten happojen suolat, kuten sukkiini-, viini-, askorbiini-, sitruuna- ja metaanisulfonihapon suolat. Kloorivetyhapon suola on erityisen edullinen, erityisesti kun antrasykliiniglykosidi on doksorubisiini.

Kaikkia vesipitoisia liuottimia voidaan kdyttaa, 35 jotka ovat fysiologisesti hyvSksytt&via ja jotka pystyvat 91710 4 liuottamaan kåytetyn antrasykliiniglykosidisuolan. Keksin-niSn mukaisesti valmistetut liuokset voivat sisSltaa myOs yhden tal useamman valmistuksen apuaineen, kuten solubili-soinnin apuaineen (joka voi olla sama kuin liuotin), too-5 nisuutta saatelevan aineen, sailOntaaineen ja farmaseutti-sesti hyvaksyttavan kelatoivan aineen.

Sopivia liuottimia ja solubilisoinnin apuaineita voivat olla esimerkiksi vesi, ts. vesi injektioita vårten, 0,9-%:inen natriumkloridiliuos, ts. fysiologinen suola-10 liuos, 5-%:inen dekstroosin vesiliuos ja seokset, jotka sisaitavat vetta ja yhden tai useamman seuraavista: ali-faattinen amidi, kuten N,N-dimetyyliasetamidi tai N-hydr-oksi-2-etyylilaktamidi, alkoholi, kuten etanoli tai bents-yylialkoholi, glykoli tai polyalkoholi, kuten propyleeni-15 glykoli tai glyseroli, polyalkoholin esteri, kuten diase-tiini tai triasetiini, polyglykoli tai polyeetteri, kuten polyetyleeniglykoli 400 tai propyleeniglykolimetyylieet-teri, dioksolaani, kuten isopropylideeniglyseroli, dime-tyyli-isosorbidi ja pyrrolidonijohdannainen, kuten 2-pyr-20 rolidoni, N-metyyli-2-pyrrolidoni tai polyvinyylipyrroli-doni.

Esimerkkeja edullisista liuottimista ovat vesi, fysiologinen suolaliuos, 5-%:inen dekstroosin vesiliuos, ja veden seokset stanolin, polyetyleeniglykolin ja/tai dime-25 tyyliasetamidin kanssa. Erityisen edullisia ovat vesi, fysiologinen suolaliuos ja 5-%:inen dekstroosin vesiliuos.

Sopivia toonisuutta saatelevia aineita voivat olla esimerkiksi fysiologisesti hyvaksyttavat epaorgaaniset kloridit, esim. natriumkloridi, dekstroosi, laktoosi, man-30 nitoli, sorbitoli ja vastaavat.

Fysiologiseen annosteluun sopivia sailOntaaineita ovat esimerkiksi parahydroksibentsoehapon esterit (metyy-li-, etyyli-, propyyli- ja butyyliesterit ja niiden seokset), kloorikresoli ja vastaavat.

35 Sopiva farmaseuttisesti hyvaksyttava kelatoiva aine voi olla etyleenidiaminotetraetikkahappo (EDTA). Kelatoi- 91710 5 vaa ainetta kaytetaan pienenS maarana, tyypillisesti 0,001 - 0,005 paino-%.

Edel1å esitettyja liuottimia, toonisuutta saatele-via aineita, sdilOntaaineita ja kelatoivia aineita voldaan 5 kayttaa yksin tai seokslna, joissa on mukana yksi tai useampi naista ainelsta.

pH-arvon saatamiseksi vaiille 2,5 - 3,5 lisataan glysiinipuskuria halutulla tavalla.

KeksinnOn mukalsestl valmistettujen kayttOvalmiiden 10 liuosten pH-alue on 2,5:sta, esim. noin 2,6:sta, noin 3,5:een. Edullisemmin pH-alue on noin 3 - 3,5. pH-arvo noin 3 on erityisen edullinen erityisesti silloin, kun liuos Sisaltaa sorbitolia, dekstroosia, laktoosia -tai man-nitolia. Toinen edullinen pH-alue on 3,14:sta, esim. noin 15 3,2:sta alkaen arvoon 3,5 asti. KayttOkelpoinen liuos, jonka pH on 2,62 - 3,14 sisaitaa lisaksi farmaseuttisesti hyvaksyttavaa kelatoivaa ainetta.

KeksinnOn mukaisesti valmistetuissa liuoksissa voi antrasykliiniglykosidin maara vaihdella laajalla alueella 20 ja se on edullisesti 0,1 - 50 mg/ml, edullisimmin 1 -20 mg/ml.

Edulliset pitoisuusalueet voivat olla hieman eri-laisia eri antrasykliiniglykosideilla. Siten esimerkiksi doksorubisiinin edulliset pitoisuusalueet ovat 2 -25 50 mg/ml, edullisesti 2-20 mg/ml, erityisen sopivien ar- vojen ollessa 2-5 mg/ml. Samanlaiset pitoisuudet ovat edullisia myOs 4'-epidoksorubisiinille ja 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinille. Daunorubisiinin ja 4-demetoksi-dau-norubisiinin edullisia pitoisuusalueita ovat 0,1 -30 50 mg/ml, edullisesti 1-20 mg/ml, erityisen sopivia ovat pitoisuudet 1-5 mg/ml.

Sopivia antrasykliiniglykosidien pakkauksia ovat kaikki sopivat sailiOt, jotka on tarkoitettu ruoansulatus-kanavan ulkopuoliseen kayttOOn, kuten esimerkiksi muovi-35 set ja lasiset sailiOt, kayttOvalmiit ruiskeet ja vastaa- 91710 6 vat. Edullisesti sailiO on suljettu lasisailiG, eslm. ampulli tai pien! laakepullo. Erityisen edullisia ovat her-meettisesti suljetut lasiset pienet laakepullot.

KeksintGOn sisaityy eraana sovellutuksena menetel-5 ma, jolla valmistetaan sailytysta kestavaa, steriilia, pyrogeenitdnta, injektoitavaa antrasykliiniglykosidi-liuosta ja jolle menetelmaile on tunnusomaista, etta (i) fysiologisesti hyvaksyttava suola liuotetaan fysiologisesti hyvaksyttavaan vesipitoiseen liuottimeen, 10 (ii) liuokseen lisataan yksi tai useampi valmistuk- sen apuaine, joka on solubilisoinnin apuaine, toonisuutta saateleva aine, sailGntaaine ja/tai farmaseuttisesti hyvaksyttava kelatoiva aine; edullisesti dekstroosi, laktoo-si, sorbitoli tai mannitoli toonisuutta saatelevana ainee-15 na, ja (iii) lisataan glysiinipuskuri.

Mita tahansa menetelmaa voidaan kayttaa sen varmis-tamiseksi, etta saatava liuos on steriili ja pyrogeeni-tGn. Edullisesti liuos lasketaan steriloivan suotimen lapi 20 glysiinipuskurin lisaamisen jaikeen, vaikka yksi tai useampia kaytettavista aineista voivat olla muutenkin ste-riileja ja pyrogeenittGmia. Jos kaikki kaytettavat aineet ovat steriileja ja pyrogeenittGmia, on mahdollista, ettei saadun liuoksen laskeminen steriloivan suotimen lapi ole 25 tarpeen.

KeksinnOn mukaisesti valmistettujen liuosten avulla on mahdollista saada koostumuksia, joissa on hyvin korkea pitoisuus antrasykliiniglykosidiaktiivista ainetta, jopa 50 mg/ml. Tama on suuri etu verrattuna talla hetkelia saa-30 tavissa oleviin lyofilisoituihin tuotteisiin, joilla kor-keita antrasykliiniglykosidipitoisuuksia voidaan vain vai-voin saada liuotusongelmien takia, joita esiintyy liuotta-misen aikana erityisesti suolaliuosten kohdalla. Lyofili-soidussa kakussa olevat lisaaineet, kuten esimerkiksi lak-35 toosi, ja niiden tavallisesti suuri osuus verrattuna ak- I: 91710 7 tiiviseen aineeseen (jopa viisi osaa lisSainetta aktiivi-sen aineen osaa kohti), aiheuttaa liukenemisen vaikeutu-mista, jolloin voi syntya vaikeuksia lyofilisoidun kakun liuotuksessa erityisesti antrasykliiniglykosidin pitoisuu-5 den ollessa suurempi kuin 2 mg/ml.

Keksinndn mukaisesti valmistetut liuokset ovat tyy-pillisesti hyvin stabiileja. Erilaisissa liuottimissa ja erilaisilla pH-arvoilla ja eri konsentraatioina olevien liuosten on havaittu olevan stabiileja pitkia aikoja lam-10 pGtiloissa, joita kaytetaan farmaseuttisten valmisteiden sailytyksessa.

Koska antrasykliiniglykosideilla on hyvin tunnet-tua kasvaimia vastustavaa vaikutusta, ovat niiden farma-seuttiset koostumukset kayttOkelpoisia hoidettaessa kas-15 vaitnia seka ihmiselia etta elaimilia. Hoidettavaksi so-pivia kasvaimia ovat esimerkiksi sarkoomat, kuten osteo-geeniset ja pehmytosasarkoomat, sydvat, esimerkiksi rin-ta-, keuhko-, virtsarakko-, kilpirauhas-, eturauhas- ja munasarjasybpa, imukudoskasvaimet, kuten Hodgkin'in ja ei-20 Hodgkin'in lymfoomat, varhaishermosolukasvain, melanooma, myelooma, Wilms-kasvain ja leukemiat, kuten akuutti lymfo-blastileukemia ja akuutti myeloblastileukemia.

EsimerkkejM spesifisista kasvaimista, joita voidaan hoitaa, ovat Moloney'n Sarkoomavirus, sarkooma 180-askiit-25 ti, kiintea sarkooma 180, ristiinsiirrett&v3 leukemia, L 1210-leukemia ja lymfosyyttinen P 388-leukemia.

Kasvaimen kasvun est&minen, erityisesti edelia esi-tettyjen kasvainten osalta, voidaan saavuttaa annostele-malla kyseisesta syOv^sta karsivaile potilaalle keksinnOn 30 mukaisesti valmistettua injektoitavaa liuosta, joka slsai-‘ taa aktiivista laakeainetta maarana, joka on riittava es- tamaan kyseisen kasvaimen kasvua.

Injektoitavia liuoksia annostellaan nopeasti esimerkiksi laskimonsisaisesti tai infuusiolla erilaisten 35 mahdollisten annosmallien mukaisesti.

91710 8

Sopiva annostelumalli doksorubisiinille voi olla esimerkiksi 60 - 75 mg aktiivista laakeainetta kehon pin-ta-alan nelidmetria kohti annettuna yhtena nopeana infuu-siona ja toistaen tama 21. paivana. Vaihtoehtoisesti voi-5 daan antaa 30 mg/m2 pSivSssSi laskimonsisaisesti kolmena paivana joka 28. paivana. Sopivia annoksia 4'-epidokso-rubisiinille voivat olla esimerkiksi 75 - 90 mg/m2 annettuna yksittdisenå infuusiona toistaen 21. paivana ja vastaa-via annoksia voidaan kayttaa myOs 4'-desoksi-4'-jodi-10 doksorubisiinille.

Idarubisiinia, ts. 4-demetoksi-daunorubisiinia, voidaan esimerkiksi annostella laskimonsisaisesti yksit-taisenS annoksena 13 - 15 mg/m2 joka 21. paiva hoidettaes-sa kiinteita kasvaimia, kun taas hoidettaessa leukemioita 15 on edullinen annostelumalli esimerkiksi 10 - 12 mg/m2 pai-vassa laskimonsisaisesti 3. paivanM ja toistaen joka 15. - 21. paivana. Samanlaisia annoksia voidaan kayttaa esimerkiksi daunorubisiinille.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintoa.

20 Esimerkki 1

Doksorubisiini•HCl-liuokset steriilissa vedessa, 5-%:isessa dekstroosissa tai 0,9-%:isessa suola-liuoksessa

Doksorubisiini*HC1 liuotettiin konsentraationa . 25 2 mg/ml I = 0,05, pH 2,5 ja 3,0 glysiinipuskuriin.

Kukin liuos suodatettiin 0,22 pm mikrohuokoisen membraanin lapi typpipaineessa. 5,0 ml kutakin liuosta sailytettiin 55 °C:ssa lasisissa laakepulloissa, jotka oli-vat tyyppia 1 ja jolden maksimikapasiteetti oli 8 ml ja 30 joissa oli Teflon®-paailysteinen klooributyylikumitulppa ja alumiinisuljin. Kukin liuos analysoitiin etukateen maa-ritettyina ajankohtina (120 tuntiin asti) analysoiden doksorubisiini*HC1 ja pH-arvo. Tulokset esitetaan taulu-koissa 1, 2 ja 3, joissa annetaan doksorubisiini•HCl-jaan-35 nOskonsentraatio ja prosentuaalinen stabiilisuus 55 °C:ssa i 91710 9 erilaisissa pH-arvoissa ja erilaisille sSilytysajoille steriilisså vedessa, 5-%:isessa dekstroosissa ja 0,9-%:isessa suolaliuoksessa, vastaavasti.

Doksorubisiini*HCl-analyysit ovat keskiarvoja kol-5 mesta riippumattomasta maarityksesta, jotka on suoritettu US Pharmacopoeia:n menetelmaiia [USP HPLC-menetelmaiia (USP XXI)]. Kullekin pH-arvolle laskettiin pseudo-ensim-mSisen kertaluokan nopeusvakio (KhaT) hajoamiselle kSyttSen lineaarista regressioanalyysia doksorubisiini*HCl-jaannOs- 10 konsentraation luonnonlogaritmin ( Dx t) ja ajan vdliselle riippuvuudelle, joka on esitetty seuraavalla yhtaittlia:

In I Dx |t = In I Dx|c - Khav*t 15 Taulukot 4, 5 ja 6 antavat havaitut nopeusvakiot (Khav) doksorubisiinin HCl:n hajoamiskinetiikalle 55 °C:ssa ja erilaisissa pH-arvoissa steriilisså vedessa, 5-%:isessa dekstroosissa ja 0,9-%:isessa suolaliuoksessa, vastaavasti .

20 10 91710 0) Η Η •Η 03

X

ο 3 •Η ιΗ γΗ ο s • •Η c •Η 00 00 Ο η ο ιη -ο CO ΓΊ CS CS - Ή ι—I s VO 00 -Ω ιΗ 3 Μ Ο CS ON ΙΤ> Η Ν οι ο - ιη <s - ο χ (Ν ο ο - ιη ιο - Ο ο- vinos - r- οο

Ό ι—I i—I

Ή C- Ν Η νΟ [ν Η G οο ιη ν ιη σ -ο \ ^ ιη οο ν νο ^ - Ο) ν c- (S ν oo co ε <ο «π γη (0 os Μ

^ -Η COOSCS Η (S

Ο ιΗνίη οο ν ο Ρ > OS t“- VO - CO ι-Η -

Ol-i - co cs ν σ> οο flu) Λ ιΗ ιΗ α> ι to

Η X C

PQjtH in r—( Ο r-HOCS

οι α) οο - ιη οο-ο 3 <0 -Ρ νΟ 00 CS - 00 00 - 3 to C Η - σ os - σ οο

03 03 3 Η rH

•Η -Η +J

Η 03 w •ΗτΗ ΙΟ Γ- Ο 00 00 00 •η (0 (0 cs - in ιη - ο Λ η Λ οο σ ιο - σι - <0-η·η - σ os - σ οο Ρ Ρ < Η ιΗ ο) αι "" *0 (SO οο ο υ οι σ - η ο-ο «03 ο σ ο ιη οοο οι - ο - - ο -

ΙΓ>Ό ι—I Η (S CSrHOO

ιη α) w > Ρ *0 >i 03 II I II ι Ρ 03 "Η ι-H -Η ιΗ Η *Η 03 Ή JQCJ-H -Η Ω U -Η -Η PH 3 X 03 Ω 3 X 0) Ω >ι Ή -Ρ Ρ · ιΗ (0 03 Ρ · i* ι-Ι (0 03 σ Ή 0) 0 ·Η >ι ε 4-· 3 Ο -Η Pi ε ·Ρ 3 Ω Ρ 0) 0) C Η S 01 3 03 C Η \ 01 3 •HO) Λ! Λί -Η <0 Ο) I 0) ΐ Ή Ο Dl I 03

-Η -Ρ 00-Η3ε<#>·ΗΧ Ο -Η C Ε # Ή I

tt 03 tt Ω 03 (0 · · Η a Ω 03 to · · Η α γΗ ο -ρ -η -η

id -η C C

X Ρ ιη -η Ο -Η 3 3 - Ή - τ( Η Λ 0S 03 00 01 2 m >1 Η >ι Η «0 3 X Η Ο X Η Ο Ε-* χ α σ> χ α σ> χ 11 91710 Φ Η

Γ“I

Η «Ή Ο (Ο Ο VO - 1-4 X CN Ο ιΗ » 0 ιΗ Μ νθ 00 3 •Η ·Η

r—I

1 o oo H ‘ t-4 U VO -Ν' 00 5 cn oo vo co • t

H rH

c

ri ^ O

h in oo ‘ o (0 CN O 00 rH O vo ‘ •ri 00 ‘ID inc^oo ,Q v VO ‘ v

3 H VO CN rH

k

O 00 IO

co cn in ‘O

X 00 O' CN VO 'tf 00 ‘ o tf tf ‘in vo co oo Ό vo ‘ ‘

rH CN rH

^ (d rH 0]

B CO CN

''s -η -N1 oo in o D) O 00 vo ‘ vo 6 > ‘ m

k rH 00 CN

CN 10

"w" I

33 <0 O CN r» in -μα C tf vo in oo oo * o

O iH CN N ‘in 00 CN

Ό (0 Φ ‘ O' ‘ ‘ O' 00

O) CO -μ rH 00 CN rH

H 01 C

μ Ή o co co -μ cn oo vo in

3 -H w CN vo vo O ‘O

3(0 vo oo ‘in O' vo ‘ CO i—I (0 rH »· ON ‘ ‘ O' 00

HH JC rH O' CN rH

ι-H k Ή Η Φ < , iH C^ £) (0 O' tf vo (0 co oo ‘in •μ co oo ‘ vo

CO -H rH O' CN

CO

^ o u o in o in

O k vo ‘ vo O

•μ ον o in O' ‘tf

inco O ‘ 0‘ ‘ OO

in X rH H CN rH O ‘ W Q) rH 00 Ό •μ

>1 Id II I II I

-μ CO -HH iH -HH -H

Φ CO ΛΟ-Η -Η Λ O -Η -H

k © 3 X CO jQ 3 X CD Η X)

>1 CO μ k · N H (0 CO k · >i E (0 CD

Ό Ή Φ O Ή 6 3 o Ή >4 \ -μ 3 Λ ·· © (0 C Η V. (03 (0 3 Η Οι (0 3 •Η dP JC Λ Η 10 Dl 1(0 X Η 10 Ε 1(0

HI O0-HCE # Η ϊ Ο Ή c # Η X

X in bC Q (0 « · · rH Οι 0(0(0 · rH Οι

CN

I I

ο -μ -η -η

Α! τΗ C C

A! k in -r| Ο -Η 3 3 ‘ Ή ‘ -Η

Η A! CN CD 00 CO

3 CD >1 rH >1 rH

(0 3 XHU SHU

eh x ο,ϋιχ a cn x 12 91710 α) ri rri •Η

CD

X CO

o o ond 3 cm o v i—i Ή i—I s O - h i-ι in co ri U in ac o ^ • VO (N -ri •η σ> i o v C ri VO co

-H •H

O) in

H F- O CO

Λ CM CO * ri 3 C·" - ov

U ri ID CO

0

CO

X (0 CM ri

OtO CO ri CM C- 00 CO

Ό to oo ri v vo in »o •H - 00 - s 00 - O ri in cm η d n rj > ε t-i \ to oo

01 I VO CO CM

ε ac rv Ti co v vo

Qt (0 CO - O

CM C H C*- CM

'-'tO tri co tu P CD P CM ri O -HG O CO 00 C' CO C'' 3 ffl 3 M1 vo -in c- - o 0) ri *J CM -CM- -00-

•HtOw ri 00 CM H 00 CO

μ h CD -H (0 3 tri X O 00 3 Φ tH Cv 00 Ol ri CM fs to < vo - in oo-o *H to vo - in - - i—i -

H to ri ri CO CM ri O' CO

•H ID

-H Q) J3 co in (0 X C"- CO Ov P O oo - in

CO 3 - ιοί -H 00 1-ri Ov CM

H

U (0

O ri VO O Ti O

O M1 - O' O' - ιΟ

m3 σι O in cn O O

into -o- - o

— O ri ri CM ri ri CO

(0

P CO

>1 CO II I II 1 P <D ri ri iri Ή ri tri

0) CO Λ U -H *H Λ U -Η P

P-H 3 X CO JQ 3 ac CO JQ

>1 ·· P tri · Sri H <U CD tri · >1 H (0 ό #> α)0Ρ>ιεΡ3 o π >ι ε p

JCl 0) CD G ri ^ CO 3 10 C ri \ CO

•H O' ^ ^ ri ID 0) I n ^Ptootl •h - ooPG8o»ppac o -h c ε <#> s:

Sti O ><i Q <0 (d · · ri A Q 10 ID · · Ol

CO

I I

OP Ή r|

X -H C G

X tri in -H o -H

3 3 - tri - *H

ri x CM CO CO CD

3 CD >1 ri >, -H

<0 3 SriU S ri U

cu o. σ> ac α o> κ 91710 13

Taulukko 4

Khev-arvot (1/vrk) doksorubisiini»HCl:n (2 mg/ml) liuosten hajoamiselle steriilisså vedesså erilai-sissa pH-arvoissa 55 °C:ssa 5

Puskurl pH Kh,„ x 103 95% varmuusrajat • Glysiini-HCl 2,5 138,3 ±0,6 (I = 0,05) 10 · Glysiini-HCl 3,0 93,1 ±4,6 (I = 0,05) 91710 14

Taulukko 5

Khav-arvot (1/vrk) doksorubisiini*HCl:n (2 mg/ml) liuosten hajoamiselle 5-%:isessa dokstroosissa erilaisissa pH-arvoissa 55 °C:ssa 5

Puskuri pH Kh.„ x 103 95% varmuusrajat • Glysiini-HCl 2,5 138,7 ±9,9 (I = 0,05) 10 • Glysiini-HCl 3,0 100,5 ±5,9 (I = 0,05) i 91710 15

Taulukko 6

Khav-arvot (1/vrk) doksorubisiini*HCl:n (2 mg/ml) liuosten hajoamiselle 0,9-%:isessa suolaliuoksessa erilaisissa pH-arvoissa 55 °C:ssa 5

Puskuri pH x 103 95% varmuusrajat • Glysiini-HCl 2,5 276,5 ± 30,2 (I = 0,05) 10 • Glysiini-HCl 3,0 133,2 ±8,0 (I = 0,05) 16 91710

Esimerkki 2 4'-epidoksorubisiini (siis epirubisiini)-liuosten stabiilisuus

Epirubisiiniliuokset valmistettiin samalla tavalla 5 kuin vastaavat doksorubisiiniliuokset esimerkissa 1. Sit-ten liuosten stabiilisuus tutkittiin samalla tavalla. Tulokset esiteta&n taulukoissa 7-12.

I: 91710 17

CD

ιΗ

H CN CO Ν' O

•ri O Ov v ov CD O') ID tN v N· CN -

X rH v CN CN v Cn CN

0 rH rH

3

•H

i—I

1 CN CO rH Ν' h cn ^ n cn v ov O vo vo ov * in vo s χ <α ov * in cn - t> cn

• CO ri H

•H CO

C -H •H O

•H > Cn τί Ov CN

COM Cn * N< O «· OV

H (0 CN Cn Cn * tN CO '

£) I Cn v CD (N s CO (N

3 X H t-l

U (X

•H

a (0

O) CO Ν' CO

CD CO Cn CO v CO

μ μ co cn * in cn in v

O CO Ν' OO Ov * «. CO (N

Ό -Η -n * CO CN rH

0) (0 CO rH

•Η iH 1~) P tH d> cd μ -μ cn co 3d) C co vo rH v cn 3 3 Ν' cn v in ov co *

CO «5 P CN OV Ν' * *. o> CN

•H CO w s cn es rH

rH CO rH

•H 0) (0 •Η Ό X CO Cn Λ d) μ cn ov o v σι <0 > < IN * N« O Cn *

P VO ovov«· - Ov CN

CO »0 «Η V ov CN CN

CD rH

CD

U -H

o h co o in o μ co v in * in -η o o in o o ov in μ o -o«· -o-

w(p CN rH CN CN rH CN

μ μ cd i i >1 Id) Id) μ ~ h o. rH α d) rH i O μ 3*3 I O μ 3 ao με ή s co η jc μ μ x co σ> .* μ

μ Λ · ί* E Η 0) Λ · >i E H W

Ό σι <D 3 μ >ι ^ν <0 0) 3 μ >1 \ <0 d)

£ ε 0) Μ C Η Ο) CO Μ C Η Ο) CD

μ Αί μ μ «ο ε dp μ μ μ (0 £ # μ μ cn ο a μ c aosc ο. μ c « χ χ ^ χ ω co <ο · · μ a ω co (0 · « μ a

Η pH

ο υ

Cn XX

Ο μ μ μ χ μ c c Λ! Μ ιη μ Ο μ 3 3 « μ ».μ

Η Λ CN CO CO CD

3 C0 >, ιο 3 X μ X Η εί a a Ο) a o» 91710 18

Tf VO Tf CO

Tf in * v in σι

»—I C" vO CS CS v V

rH in v o cs

^ ' rH VO

H rH

E

"n. o σν t* σ O) cs in ** ^ ιη σ

EiOrH CO rH CS CO ' ' to cs vo v m cs

CS CO - rH CD

w -H rH

o

<D > CO

η p cd σι co Tf co rH σ rH (0 σι ^l *» ^ «.

•hi Tf σ cs v cs cs oi s - <o rH r^

Αί ft H

0

3 (0 CO

h cd cs in cs s· vo o σ H CO ^ vO ^ ^ vO ·> ·

1 -H vo O CS V rH CS

rH 10 ' 00 rH 00

O Ή rH

S <0 • H Tf C^- σ Ή·Η CO rH S1 CO v ·

C (H S' 00 v v f* VO CS

•η φ in cs v co

H *· CO rH

CO (0 rH

h co Λ co σ co σ 3 ω vo v v ρ to co o cs •η Λ co v σν

ft O E <H

<D 3 CD

H

PH Tf o σ

O O "" co V V

> H (0 Tf σ Tf cs P -p i-ι cs g - σν (0 X <D 0) h

to CD P

^ g 3 C 3 c^ C'· Tf h co σ ιο h p co vv in »v h i ^ vo σ in cs σ Tf cs —i *h i—( *. σ v σν η Ό id Η Η

HH X

Ώ Ρ Η ιη <0 Ο < νΟ vTf Ρ η co vc σ «. Ε to χ ο σ cs cd Ε ^•3 cs υ η ε ε

Ο ρ Tf (D (D

Ρ ιη <0 ιη C c- ο co ο — » ιη <0 Ο Ο OTJI ο ΟΟ pco 'θ' 'θ' >1 to CSHCS CSHC0 ρ αι 0) to ι ι Ρ Η II 3 II 3 >ι·· Η (0 Η Λ Η <0 Η Λ >1 Ό <*> Ρ J3 · G ε Hl Λ · C Ε Hi Ρ JC I 0) 3 Η β Η \ (0 Η a0 3Η βΗ\ (0 Η a0 Ρ η σ cd PCitoCT) so ρ pcitno) «ρ α) Η ' X Η Η Η ε <#> Ρ CO ΗΗΗ ^ε <#> Ρ CO Ρ «Ο Ο & Η Ο ?η HMDS ftH U >1 tD <D X Η χ ω co as η · · ο, co & ω to κ η · · a to α ρ so CD ao

ι E

O Ρ Η H

X H C C H

X Ρ in H OH CD

3 3 Ή Ή

H Ji CS CD CO Μ N

3 CO >i H tHH

(0 3 33 H O K H U E

H ft α DI ftOiX 0) 91710 19 CO o

Tf <^1 o Η ν CO

rf vo *co co in *

rH ΓΗ O - * VO CS

- VO <S rH

P rH

o

Ό CS H

0) O Tf x CO

•Η (Μ E Tf rH V

-μ rH (1) V [> CM

CO rH

3 3

CO rH CO (SO

P VO (S *(0 VO * CO

η σι in M * in f* *

P * C^ (S » CS

•H rH rH

Si (0

4-> Tf rH

CO cs cs *co

t> vo Ο * E

C - t> CM 0)

0) rH

P

CO

X O' Tf co σι

O CO rH V CO Tf v CO

3 Tf covo*. c»* in *

•Η v CO (S * GO (S

rH rH rH

"" (0 h to in cs vo o E W Ή V 00 VO *00 \ P Tf 00 VO «. CO (N * 0)0 co v co (N * σ> cs

e > <H rH

μ <N (0

O) rH

X O' ts Tf vco co, o vco cn vo *

·» O' O - * O' CS

rH (0 CS O' CS rH

O to rH

£ CO

• P Tf CO

iH CO rH CO rH *0> c-rl—' CS - CO O' Tf ^ •H(0 <0 vo O' H * * O' cs

P H -r-> rH V O' CS rH

10 Ή Φ rH

P In 4->

Si 0) C O rH

3 3 O' *00 μ ίο -μ co E o' co * •h to w a) * o> cs

a co rH

® P (0

CO X

— Ο -Η E E

u o < Tf ο; a) ο μ μ in co mo σ' o in A! o cs — a) rH o Tf ο o o> Ό * O * * O *

μ O CS rH (S CS iH CS

>1 (0 μ to i so i ao

0) CO Η IP H IP

PQ) I U P 3(0 I U P 3tD

>iCD P £ CD H .* Φ P X CO H .* © >i

Ό P P X3 · >i E H C0 .Q · E H CO P

s: ·· Φ 3 -H >i\ (OP 3 P (OP P

p dp © μ c h O) 30 μ c η σ> so φ pi x p p to ε <* μ p p ίο e λ» μ p «ιη o ap c a) as &p c © x p « ω co ίο · · a a ω co <o · · a a μ 30 O' 30 Λ lie o p p p x p c cp x μ in p op Φ

3 3 * P * P

Η X CS CO CO CD II

3 CD >iH >iH

<0 3 X H U SHU E

eh a a ox a o>s φ 91710 20

Taulukko 10

Kh.v -arvot (1/vrk) epirubisii.nl «HCl:n (2 mg/ml) liuosten hajoamiselle injektointiin tarkoitetussa vedessa erilaisissa pH-arvoissa 55 °C:ssa 5

Puskuri pH KH.„ x 103 95 % varmuusrajat • Glysiini-HCl (I = 0,05) 2,5 55,1 ± 4,0 10 • Glysiini-HCl (I = 0,05) 3,0 66,8 ± 5,4 91710 21

Taulukko 11

KhaT-arvot (1/vrk) epirubisiini*HCl:n (2 mg/ml) liuosten hajoamiselle 0,9-%:isessa natriumkloridi-injektioliuoksessa erilalslssa pH-arvoissa 5 55 °C:ssa

Puskuri pH Kh.„ x 103 95 % varmuusrajat • Glysiini-HCl 10 (I = 0,05) 2,5 97,3 ± 6,4 • Glysiini-HCl (I = 0,05) 3,0 84,8 ± 6,5 91710 22

Taulukko 12

Khav-arvot (1/vrk) epirubisiini ·HCl:n (2 mg/ml) liuosten hajoamiselle 5-%:isessa dekstroosissa erilaisissa pH-arvoissa 55 °C:ssa 5

Puskuri pH Kh.„ x 103 95% varmuusrajat • Glysiini-HCl (I = 0,05) 2,5 81,1 ± 6,6 10 • Glysiini-HCl (I = 0,05) 3,0 70,9 ± 4,8

Claims (9)

91710

1. Menetelma kåyttOvalmiin, såilytystå kestavSn, steriilin, pyrogeenittOman, injektoitavan antrasykliini- 5 glykosidiliuoksen valmistamiseksi, jolloin olennaisesti liuotetaan fysiologisesti hyvaksyttava antrasykliiniglyko-sidin suola, joka ei ole lyofilisaatin muodossa, fysiologisesti hyvaksyttavaan vesipitoiseen liuottimeen antrasyk-liiniglykosidipitoisuuteen 0,1 - 50 mg/ml, ja joka mene-10 telma suoritetaan siten, etta saatu liuos on steriili ja pyrogeenitOn, tunnettu siita, etta glysiinipus-kuria lisataan liuoksen pH:n saatamiseksi arvoon 2,5 - 3,5.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 15 tunnettu siita, etta puskurin lisaamisen jaikeen liuos viedaan steriloivan suotimen lapi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta saatu liuos laitetaan sai-liOOn, joka sitten suljetaan.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me netelma, tunnettu siita, etta antrasykliiniglyko-sidi on doksorubisiini tai 4'-epidoksorubisiini.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta pH saadetaan ar- 25 voon 3 - 3,5.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta pH saadetaan ar voon noin 3.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen me-30 netelma, tunnettu siita, etta suola on kloorive- tyhapon kanssa muodostettu suola.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta (i) fysiologisesti hyvaksyttava suola liuotetaan 35 fysiologisesti hyvaksyttavaan vesipitoiseen liuottimeen, 91710 (ϋ) liuokseen lisataan yksi tai useampi valmistuk-sen apuaine, joka on solubilisoinnin apuaine, toonisuutta saatelevS aine, sailiintaaine ja/tai farmaseuttisesti hy-vaksyttava kelatoiva aine; edullisesti dekstroosi, laktoo-5 si, sorbitoli tai mannitoli toonisuutta saatelevana ainee-na, ja (iii) lisataan glysiinipuskuri.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen me-netelma, tunnettu siita, etta fysiologisesti hy-10 vaksyttava vesipitoinen liuotin on vesi tai fysiologinen suolaliuos tai vesipitoinen 5-%:inen dekstroosiliuos. 91710