BG60934B2 - Терапевтични състави,съдържащи антрациклинови глюкозиди - Google Patents

Терапевтични състави,съдържащи антрациклинови глюкозиди Download PDF

Info

Publication number
BG60934B2
BG60934B2 BG98530A BG9853094A BG60934B2 BG 60934 B2 BG60934 B2 BG 60934B2 BG 98530 A BG98530 A BG 98530A BG 9853094 A BG9853094 A BG 9853094A BG 60934 B2 BG60934 B2 BG 60934B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
lyophilized
composition according
anthracycline
acids
Prior art date
Application number
BG98530A
Other languages
English (en)
Inventor
Gaetano Gatti
Diego Oldani
Carlo Confalonieri
Luciano Gambini
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba S.P.A. filed Critical Farmitalia Carlo Erba S.P.A.
Publication of BG60934B2 publication Critical patent/BG60934B2/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Стабилните лиофилизирани инжекционни състави се разтварят бързо и намират приложение за лечение на тумори. Те съдържат антрациклин-глюкозид или негова сол като активна медикаментозна субстанция, приемлива за фармацевтично използване като активно вещество.

Description

Изобретението се отнася до стабилни лиофилизирани инжекционни състави, които се разтварят бързо, съдържащи антрациклин-глюкозид или сол на това съединение, приемлива за фармацевтично приложение като активна медикаментозна субстанция, и до приложението на тези състави за лечение на тумори.
Лиофилизираните състави съгласно изобретението се характеризират с това, че съдържат освен активната медикаментозна субстанция, разтварящ агент, способен да подобри разтворимостта на продукта от лиофилизацията, след като последният е възстановен и в частност, когато възстановяването се извършва с физиологичен серум.
Известно е, че възстановяването с физиологичен серум е предпочитано пред възстановяването със стерилна вода, тъй като по този начин се получават изотонични инжекционни разтвори, т.е. разтвори, които имат тонус, по-съвместим с този на кръвта.
Известно е също така, че при възстановяването, в частност с физиологичен серум, на някои лиофилизирани състави, съдържащи антрациклинови глюкозиди, има понякога проблеми при разтварянето, тъй като продуктът от лиофилизацията се разтваря относително бавно, като пълното разтваряне може да изисква продължително разбъркване.
Проблемът представлява специфичен интерес, ако се има предвид добре известната токсичност на медикаментите от семейството на антрациклиновите глюкозиди. Установено е, че присъствието на подходящ разтварящ агент в лиофилизирания състав, съдържащ антрациклинов глюкозид, подобрява в голяма степен разтворимостта на медикамента от гледна точка на възстановяването, например с физиологичен серум, а дори и със стерилна вода, като без трудности се достига до пълно разтваряне за няколко секунди.
Антрациклиновите глюкозиди, които съставят активните медикаментозни субстанции на терапевтичните състави съгласно изобретението, могат да представляват какъвто и да е антрациклинов глюкозид, например някои от описаните в британски патенти 1 161 278, 1 217 133, 1 457 632, 1 467 383, 1 500 421 и 1 511 559. Така например антрациклин глюкозида може да представлява доксорубицин, 4'-епи-доксорубицин (т.е. епи-рубицин), 4-дезокси-доксорубицин (т.е. езорубицин), даунорубицин и 4-деметокси-даунорубицин (т.е. идарубицин).
Разтварящият агент, използван в състави съгласно изобретението, е подбран от групата, състояща се от хидрокси-, меркапто- и аминобензоените киселини, например р-хидрокси- или о-хидрокси- или р-амино-бензоените киселини, техните соли с алкални метали, например техните калиеви или натриеви соли, техните алкилови естери, съдържащи С1-С4, например техните метилови, етилови, пропилови или бутилови естери, метил заместените феноли, халогенирани в ядрото, например 3метил-4-хлорфенол или 3,5-диметил-4-хлорфенол, аминокиселините, в частност неутралните аминокиселини, например неутралните алифатни аминокиселини като глицин, аланин, леуцин и аналогичните съединения, неутралните тиоалифатни аминокиселини, като цистеин или метионин, неутралните ароматни аминокиселини, като фенилаланин или тирозин и неутралните хетероциклени аминокиселини, като пролин или хидроксипролин, или смес на две или повече от тези съединения.
Някои от разтварящите агенти, изброени по-горе, са познати като приложими в качеството на бактериостатични консерванти във фармацевтичните състави, но досега не е съобщено нищо за тяхната възможна роля за подобряването на разтворимостта при възстановяването на лиофилизирани състави, например на състави, съдържащи антрациклинови глюкозиди. Така например Κ. Р. Flora и сътрудници (J. Pharm. Pharmacol. 1980, 32:577) описват лиофилизирането на състави, съдържащи хлорхидрат на доксорубицина с четири части метил р-хидроксибензоат и една част пропил р-хидроксибензоат в качеството на консерванти без никакво допълнително съобщение за възможната роля на тези консерванти за подобряването разтворимостта на лиофилизирания състав. От друга страна в тази публикация не се съобщава, че използваните при лиофилизацията разтвори могат да бъдат използвани за инжектиране. Известно е, че предназначените за инжектиране разтвори трябва да бъдат стерилни, в частност водните разтвори се получават, като се излиза от лиофилизиран състав чрез разтварянето на този състав в стерилна, апирогенна вода за инжек тиране, следователно това не са разтворите, описани в горната публикация.
Изобретението се отнася следователно до терапевтичен, лиофилизиран инжекционен състав, който е стабилен и който се разтваря бързо, съдържащ антрациклин глюкозид или сол на това съединение, приемлива за фармацевтично приложение и разтварящ агент, който представлява хидрокси, меркапто или аминозаместена бензоена киселина, или сол на алкален метал на някоя от тези киселини или алкилов естер с С]-С4 на някоя от тези киселини, или пък халогениран в ядрото метилзаместен фенол или аминокиселина, или смес на две или повече от тези съединения с изключение на съставите, в които антрациклин глюкозидът представлява хлорхидрат на доксорубицина и в които едновременно разтварящият агент представлява смес на четири части метил р-хидроксибензоат и една част пропил р-хидроксибензоат.
В съставите съгласно изобретението антрациклин глюкозидът и разтварящият агент могат да представляват някое от изброените по-горе такива. Между предпочитаните антрациклин глюкозиди в частност са доксорубицина, 4'-епи-доксорубицина, 4-дезоксидоксорубицина, даунорубицина или 4-метоксидаунорубицина или някоя от приемливите за фармацевтично приложение соли на тези съединения.
Предпочитаният разтварящ агент е съединение, подбрано от групата, състояща се от р-хидроксибензоена киселина и нейния метилов естер, р-аминобензоена киселина и нейния метилов естер, о-хидроксибензоена киселина и нейния метилов естер, З-метил-4-хлорфенол и 3,5-диметил-4-хлорфенол или смес на две или повече от тези съединения. Метил рхидроксибензоатът е особено предпочитан разтварящ агент.
В съставите съгласно изобретението фармацевтично приемливата сол на антрациклин глюкозида може да бъде сол на минерална киселина, например хлорхидрат, бромхидрат, сулфат или фосфат или органична киселина, например ацетат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартарат, цитрат, оксалат, глиоксилат метансулфонат, етансулфонат или бензолсулфонат, особено се предпочита солната киселина.
Доколкото в настоящата заявка се говори за лиофилизиран инжекционен състав, в този израз се има предвид лиофилизиран състав, който чрез възстановяване води до разтвор, подходящ за инжектиране. Изразите “фармацевтичен” и производни се отнасят до приложението както в хуманната, така и във ветеринарната медицина.
Макар че основните съставки на лиофилизираните състави съгласно изобретението са антрациклин глюкозид, който представлява активната медикаментозна субстанция и разтварящ агент, описан по-горе, съставите съдържат обикновено освен това инертен пълнител, който може да бъде лактоза, манитол, сорбитол или малтоза, за предпочитане лактоза, в подходящо количество.
Един особено предпочитан начин за реализация на изобретението се отнася до стабилен лиофилизиран състав, който се разтваря бързо и който съдържа хлорхидрат на доксорубицина в качеството на активна медикаментозна субстанция, метил р-хидроксибензоат като разтварящ агент и лактоза като инертен пълнител.
Относителните съотношения между активната медикаментозна субстанция и разтварящия агент в съставите съгласно изобретението са около 10 тегл .части активна медикаментозна субстанция на около 0,1 до 10, за предпочитане 0,5 до 2 тегл.части разтварящ агент. Особено се предпочита съотношение между разтварящия агент и активната медикаментозна субстанция 1:10. Лиофилизираните състави съгласно изобретението могат да съдържат активната медикаментозна субстанция в различни количества. Типичните състави съдържат например 5, 10, 20, 25 или 50 mg антрациклин глюкозид.
Присъствието на разтварящ агент в лиофилизираните състави съгласно изобретението води до значително подобряване на разтворимостта на медикамента по такъв начин, че продължителностите на разтваряне при възстановяването, например с физиологичен серум, са значително намалени в степен, че могат да достигнат от около 2 min (за възстановяването на лиофилизираните състави, несъдържащи разтварящ агент) до около 10 до 30 s, дори по-малко.
Лиофилизираните състави съгласно изобретението могат да бъдат получени по класическите методи съгласно обичайната техника на лиофилизиране, взимайки необходимите предохранителни мерки за манипулиране с токсични вещества каквито са антрациклиновите глюкозиди. Така например последователно се разтваря разтварящият агент, антрациклин глюкозидът и инертният пълнител при разбъркване в подходящо количество деаерирана вода за инжектиране и след това се допълва до крайния обем чрез ново добавяне на вода. Полученият разтвор се избистря и филтрува в стерилни условия и след това се въвежда в стерилни съдове (ампули) с желан обем. След това се пристъпва към замразяване на разтвора при температура, например между -40 и -50°С в продължение на около 4 до 5 h и сушене, например при крайна температура 40-50°С в продължение на около 6 до 7 h и след това ампулите се запояват в стерилни условия съгласно обичайните техники.
Сухите затворени ампули имат отлична стабилност в продължение на поне три месеца при 40°С. Възстановяването на лиофилизираните състави, например с помощта на стерилен физиологичен серум, се осъществява също така по обичаен метод. Така например се използва физиологичен серум (воден разтвор на натриев хлорид с концентрация 0,9%) с различен обем в зависимост от природата и количеството на активния принцип, съдържащ се в лиофилизирания продукт: така например могат да бъдат използвани обеми от 5 до 25 ml физиологичен серум за възстановяване на количества от 5 до 50 mg антрациклин глюкозид.
Възстановените разтвори съгласно изобретението имат рН, което може да варира от 3 до 6,5 в зависимост от природата на разтварящия агент. Предмет на изобретението са освен това стерилните разтвори, съдържащи антрациклин глюкозид или негова сол и разтварящ агент, приложими за лиофилизиране (т.е. разтвори, водещи след лиофилизация до лиофилизираните състави съгласно изобретението) и инжектабилните стерилни разтвори, получени след възстановяване, в частност с физиологичен серум, лиофилизираните състави съгласно изобретението, както и приложението им при лечение на тумори при човека и животните.
Изобретението се отнася също така до метод за получаване на инжекционен разтвор на антрациклин глюкозид, характеризиращ се с това, че в разтвор, подходящ за инжектиране, в частност физиологичен серум, се разтваря лиофилизиран състав, съдържащ антрациклин глюкозид или негова сол, приемлива за фармацевтично приложение и разтварящ агент, представляващ хидрокси, меркапто или аминозаместена бензоена киселина, или сол на алкален метал на такава киселина, или алкилов С[-С4 естер на такава киселина, или фенол халогениран в ядрото, съдържащ метилов заместител или аминокиселина, или смес на две или повече от тези съединения.
Съединението се отнася също така до метод за подобряване разтворимостта на антрациклин глюкозид в инжекционен разтвор, в частност на физиологичен серум, метод, който се състои в комбиниране на антрациклин глюкозид с разтварящ агент съгласно изобретението. Като се има предвид добре познатата антитуморна активност на антрациклин глюкозида, който представлява активната медикаментозна съставка, терапевтичните състави съгласно изобретението могат да бъдат използвани за лечението на тумори при хората и животните.
Между туморите, които могат да бъдат лекувани, могат да бъдат цитирани, например саркомите, включително остеогенните саркоми и тези на меките тъкани, карциномите, например карциномите на дихателните пътища, дробовете, пикочния мехур, тироидната жлеза, простатната жлеза, яйчниците, липомите, липома на Hodgkin и други, невробластомите, тумори на Wilms и левкимиите, включително остра лимфобластна левкимия и остра миелобластна левкимия. Като отделни примери за тумори, които могат да бъдат лекувани, могат да се цитират саркомата от вируса на Moloney, водна саркома 180, твърдата саркома 180, брутна левкимия след трансплантация, L 1210 левкимията и лимфоцитната Р388 левкимия.
Изобретението се отнася също така до метод за инхибиране на развитието на тумор, в частност някои от изброените по-горе, метод, състоящ се в администриране на пациента, страдащ от такъв тумор на инжекционен разтвор, получен, чрез възстановяване на лиофилизиран състав съгласно изобретението, съдържащ активна медикаментозна съставка в количество, достатъчно да инхибира развитието на въпросния тумор.
Възстановените разтвори за инжектиране съгласно изобретението се прилагат чрез бързо интравенозно инжектиране или перфу4 зионно в различни дози. Така например дозирането на доксорубицина може да се осъществи в количество от 60 до 75 mg активна медикаментозна субстанция на т2 от повърхността на тялото, при прилагане чрез единична бърза перфузия и повторения на 21 дни; друга позология се състои в 30 mg/m2 и на ден при интравенозно прилагане в продължение на 3 дни, на всеки 28 дни.
Подходящите дози за приложение на 4'епи-доксорубицина и 4'-дезокси-доксорубицина са например между 75 и 90 mg/m2 и съответно 25 до 35 mg/m2 при единична перфузия, повтаряна на края на 21 ден.
Идарубицинът, т.е. 4-метокси-даунорубицинът, може да бъде приложен например интравенозно в единична доза от 13 до 15 mg/m2 на всеки 21 дни за лечение на твърди тумори; за лечение на левкимии предпочитаните дози са например 10 до 12 mg/m2 и на ден интравенозно в продължение на 3 дни и повторение всеки 15 до 21 дни; подобно дозиране се наблюдава при даунорубицина.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. В тези примери частите и процентите, които се съобщават, трябва да се разбират като тегловни, освен ако не е споменато обратното.
Пример 1. Получават се лиофилизирани състави на доксорубицина по начин, описан по-долу. Относителните съотношения между отделните компоненти на състава са представени също така по-долу (в количества на 1 ампула):
Доксорубицин, HCI 10,00 mg
Лактоза, Н2О 52,63 mg (или 50 mg безводна лактоза)
Метил р-хидроксибензоат 0,50 mg Инжекционна вода q.s. за 2,50 ml
Последователно се разтварят метил рхидроксибензоатът, хлорхидратът на доксорубицина и лактозата при разбъркване в деаерирана вода за инжектиране чрез барботиране на азот (около 90 % от необходимия краен обем на водата). След това обемът се допълва до крайния с деаерирана инжекционна вода. Разтворът се избистря с помощта на шотов филтър и микропореста мембрана с размер на порите 0,45 μ и се филтрува в стерилни условия през микропореста мембрана с размер на порите 0,22 μ. Филтратът директно се събира в сте рилна зона. Разтворът се разпределя автоматично на обеми от 2,5 ml в стерилни условия в безцветни стъклени ампули от тип III, които са стерилни и имат капацитет от 8 до 10 ml.
Разтворите се замразяват в ампулите при температура между -40 и -50°С в продължение на 4 до 5 h. След това се пристъпва към лиофилизиращо сушене на продукта до крайното състояние при температура от 43 до 45°С в 10 продължение на 6 до 7 h. Ампулите се затварят със стерилни запушалки от хлорбутилов каучук и се затварят херметически в стерилни алуминиеви капсули.
По подобен начин се получават лиофи15 лизирани състави на базата на доксорубицина, съдържащи 20 mg активен медикамент, като се излиза от
Доксорубицин, HCI 20,00 mg
Лактоза, Н2О 105,26 mg
Метил р-хидроксибензоат 2,0 mg
Вода за инжектиране q.s. за 3,00 ml
Лиофилизацията се осъществява в стъклени ампули от тип III с капацитет от 20 до 26 ml. Работейки по подобен начин, се полу25 чават лиофилизирани състави на доксорубицина, съдържащи 50 mg активно вещество, като се излиза от:
Доксорубицин, HCI 50,00 mg
Лактоза, Н2О 263,15 mg
Метил р-хидроксибензоат 5,0 mg
Вода за инжектиране q.s. за 5,00 ml
Лиофилизацията се осъществява в стъклени ампули от тип III с капацитет от 50 до 57 ml.
По аналогичен начин се получават също така лиофилизирани състави на доксорубицина, подобни на описаните по-горе, но съдържащи съответно р-хидроксибензоена киселина, р-аминобензоена киселина или салицилова киселина или пък З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диме40 тил-4-хлорфенол, или пък глицин, или пък цистеин или фенилаланин или пролин вместо метил р-хидроксибензоат. Така например се лиофилизират следните състави:
Състав, съдържащ 10 mg
45 Доксорубицин, НС1 10 mg
Лактоза, Н2О 52,63 mg
З-метил-4-хлорфенол 1,00 mg
Инжекционна вода q.s. за 2,50 ml
Състав, съдържащ 20 mg
50 Доксорубицин, НС1 20,00 mg
Лактоза, Н О 105,26 mg
р-хидроксибензоена киселина 2,00 mg
Инжекционна вода qx за 3,00 ml
Тези състави се лиофилизират, както е описано по-горе за съставите, съдържащи същото количество доксорубицин.
Количествата, отбелязани по-горе и в 5 примерите, които следват за различните компоненти, са количествата за една ампула.
Пример 2. Работейки, както е описано в пример 1, се получават лиофилизирани състави на 4'-епи-доксорубицина, съдържащи 10, 20 и 50 mg активен медикамент. Относителните количества между отделните компоненти, използвани за получаването, са представени по-долу:
Горните три състава се лиофилизират
4'-епи-доксорубицин, НС1 Лактоза, Н2О Метил р-хидроксибензоат Инжекционна вода Състав от 10 mg Състав от 20 mg Състав от 50 mg
10,00 mg 52,63 mg 1,00 mg q.s. за 2,50 ml 20,00 mg 105,26 mg 2,00 mg q.s. за 3,00 ml 50,00 mg 263,15 mg 5,00 mg q.s. за 5,00 ml
по начина, описан в пример 1, в стъклени ампули от тип III с капацитет съответно 8 до 10 ml, 20 до 26 ml и 50 до 57 ml.
Получават се също така аналогични лиофилизирани състави на базата на 4'-епидоксорубицин, като този път се използва разтварящ агент, подбран между р-хидроксибензоена киселина, р-аминобензоена киселина, салицилова киселина, З-метил-4-хлор-фенол, 3,5диметил-4-хлорфенол, глицин, цистеин, фени лаланин или пролин на мястото на метил рхидроксибензоата.
Пример 3. Работейки по начин, описан в пример 1, се получават лиофилизирани състави на базата на 4'-дезокси-доксорубицин, съдържащи 5 и 25 mg активен медикамент. Относителните съотношения на отделните компоненти, използвани при получаването, са следните:
Лиофилизирането на тези два състава се
Състав от 5 mg Състав от 25 mg
4'-дезокси-доксорубицин, HC1 5,00 mg 25,00 mg
Лактоза, H2O 52,63 mg 263,15 mg
Метил р-хидроксибензоат 0,50 mg 2,50 mg
Инжекционна вода q.s. за q.s. за
2,00 ml 5,00 ml
провежда, както е описано в пример 1, в стъклени ампули от тип III с капацитет съответно 8 до 10 ml и 50 до 57 ml. Получават се също така аналогични лиофилизирани състави, съдържащи р-хидроксибензоена киселина или р-аминобензоена киселина, или салицилова киселина, или З-метил-4-хлорфенол или 3,5-диметил-4хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин на мястото на метил р-хидроксибензоата.
Пример 4. Работейки по подобен начин на описания в пример 1, се получават лиофилизирани състави, съдържащи даунорубицин (съответно 20 и 50 mg активен медикамент) или 4-деметокси-даунорубицин (съответно 5 и 10 mg активен медикамент). Относителните съотношения на отделните компоненти, използвани в тези състави, са следните:
Състав от Състав от
20 mg 50 mg
Даунорубицин, НС1 20,00 mg 50,00 mg
Манитол 100,00 mg 250,00 mg
Метил р-хидроксибензоат 2,00 mg 5,00 mg
Инжекционна вода q.s. за 3,00 ml q.s. за 7,5 ml
Състав от 5 mg Състав от 10 mg
4-деметокси-даунорубицин, HCI 5,00 mg 10,00 mg
Лактоза, H2O 52,63 mg 105, 26 mg
Метил р-хидроксибензоат 0,50 mg 1,00 mg
Инжекционна вода q.s. за q.s. за
2,00 ml 3,00 ml
Лиофилизацията се осъществява в стъклени ампули от тип I за съставите на базата на даунорубицина, в ампули от 10 до 14 ml за съставите от 20 mg и в ампули от 50 до 57 ml за съставите от 50 mg. За лиофилизацията на съставите на базата на 4-деметокси-даунорубицина се използват стъклени ампули от тип III с обем от 8 до 10 ml за съставите от 5 mg и 2- до 26 ml за съставите от 10 mg.
Получават се също така аналогични лиофилизирани състави, съдържащи р-хидроксибензоена киселина или р-аминобензоена киселина, или салицилова киселина, или 3метил-4-хлорфенил, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин на мястото на метил рхидроксибензоата.
Пример 5. Всеки от лиофилизираните състави от дадените по-горе примери се възстановява с физиологичен серум по обичаен начин. Обемът на физиологичния серум, използван за възстановяването, зависи от природата и количеството на активния медикамент в лиофилизираните състави. Така например лиофилизираните състави, съдържащи 10 mg доксорубицин, НС1 или 10 mg 4'-епидоксорубицин, НС1, както и за съставите, съдържащи 5 mg 4'-дезокси-доксорубицин, НС1 или 5 mg 4-деметокси-даунорубицин, HCI за възстановяването се използват 5 ml физиологичен серум.
Възстановяват се лиофилизираните състави, съдържащи 20 mg доксорубицин, НС1 или mg 4'-епи-доксорубицин, НС1 или 10 mg 4деметокси-даунорубицин, НС1 или 20 mg даунорубицин, НС1 с 10 ml физиологичен серум и се използва обем от 25 ml физиологичен серум за възстановяването на лиофилизираните състави, съдържащи 50 mg доксорубицин, НС1 или 50 mg 4'-епи-доксорубицин, НС1 или 50 mg даунорубицин, НС1 или 25 mg 4'-дезоксидоксорубицин, НС1.
Във всички случаи продължителността на възстановяването е много малка и се установява пълно разтваряне за около 5 до 20 s и в никакъв случай повече от 30 s.

Claims (24)

1. Лиофилизиран инжекционен състав, който е стабилен и който се разтваря бързо, съдържащ антрациклин глюкозид или сол на това съединение, приемлива за фармацивтично приложение, и който се характеризира с това, че съдържа разтварящ агент, който представлява хидрокси, меркапто или амино-заместена бензоена киселина, или сол на алкален метал на някоя от тези киселини или алкилов естер с Ц-С, на някоя от тези киселини, или пък халогениран в ядрото метилзаместен фенол или аминокиселина, или смес на две или повече от тези съединения с изключение на съставите, в които антрациклин глюкозидът представлява хлорхидрат на доксорубицина и в които едновременно разтварящият агент представлява смес на четири части метил р-хидроксибензоат и една част пропил р-хидроксибензоат.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че антрациклин глюкозидът е подбран между доксорубицина, 4'-епидоксорубицина, 4'-дезоксидоксорубицина, даунорубицина или 4-метокси-даунорубицина.
3. Състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че солта на антрациклин глюкозидът е хлорхидрат.
4. Състав съгласно коя да е от претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че разтварящият агент е съединение, подбрано от групата, състояща се от р-хидроксибензоена киселина и нейния метилов естер, р-аминобензоена киселина и нейния метилов естер, о-хидроксибензоена киселина и нейния метилов естер, З-метил-4-хлорфенол и 3,5-диметил-4хлорфенол или смес на две или повече от тези съединения.
5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че разтварящият агент е метил р-хидроксибензоат.
6. Състав съгласно претенции 1 до 5, характеризиращ се с това, че съдържа освен това инертен пълнител.
7. Състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че инертният пълнител е лактоза.
8. Стабилен инжектабилен лиофилизиран състав, разтварящ се бързо, характеризиращ се с това, че съдържа хлорхидрат на доксорубицина на метил р-хидроксибензоата и на лактозата.
9. Състав съгласно коя да е от претенции от 1 до 8, характеризиращ се с това, че е приложим при лечението на тумори в хуманната и ветеринарна медицина.
10. Стабилен лиофилизиран състав, разтварящ се бързо, приложим в хуманната и ветеринарна медицина за лечение на тумори, характеризиращ се с това, че съдържа антрациклин глюкозид или сол на това съединение, приемлива за фармацевтично приложение, и съдържа разтварящ агент, който представлява хидрокси, меркапто или амино-заместена бензоена киселина, или сол на алкален метал на някоя от тези киселини или алкилов естер с С^С^ на някоя от тези киселини, или пък халогениран в ядрото метилзаместен фенол или аминокиселина, или смес на две или повече от тези съединения.
11. Медикамент съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че антрациклин глюкозидът е подбран между доксорубицина, 4'-епи-доксорубицина, 4'дезоксидоксорубицина, даунорубицина и 4-метокси-даунорубицина.
12. Медикамент съгласно претенции 10 или 11, характеризиращ се с това, че солта на антрациклин глюкозида е хлорхидрат.
13. Медикамент съгласно коя да е от претенции от 10 до 12, характеризиращ се с това, че разтварящият агент е метил рхидрокси-бензоат.
14. Медикамент съгласно претенции 10 до 13, характеризиращ се с това, че съдържа освен това инертен пълнител.
15. Медикамент съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че инертният пълнител е лактоза.
16. Стерилен разтвор, който може да бъде лиофилизиран, характеризиращ се с това, че се използва за получаване на лиофилизиран състав съгласно коя да е от претенции от 1 до 8.
17. Стерилен разтвор, който може да бъде лиофилизиран, характеризиращ се с това, че се използва за получаване на лиофилизиран състав съгласно коя да е от претенции от 10 до 15.
18. Стерилен инжектабилен разтвор, който може да бъде лиофилизиран, характеризиращ се с това, че се получава чрез възстановяване на лиофилизиран състав съгласно коя да е от претенции от 1 до 8.
19. Стерилен инжектабилен разтвор, който може да бъде лиофилизиран, характеризиращ се с това, че се получава чрез възстановяване на лиофилизиран състав съгласно коя да е от претенции от 10 до 15.
20. Разтвор съгласно претенции 18 или 19, характеризиращ се с това, че се получава чрез възстановяване с физиологичен серум.
21. Инжекционен стерилен разтвор съгласно коя да е от претенции от 18 до 20, характеризиращ се с това, че е приложим при лечението на тумори в хуманната и ветеринарна медицина.
22. Метод за получаване на инжекционен разтвор на антрациклин глюкозид, характеризиращ се с това, че в подходяща за инжектиране течност се разтваря лиофилизиран състав, съдържащ антрациклин глюкозид или сол на това съединение, приемлива за фар8 мацевтично приложение, и разтварящ агент, който представлява хидрокси, меркапто или амино-заместена бензоена киселина, или сол на алкален метал на някоя от тези киселини или алкилов естер с Ct-C4 на някоя от тези киселини, или пък халогениран в ядрото метилзаместен фенол или аминокиселина, или смес на две или повече от тези съединения.
23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че подходящата за инжектиране течност е физиологичен серум.
24. Метод за подобряване на разтвори мостта на антрациклин глюкозид или приемлива за фармацевтично приложение сол на това съединение в инжекционен разтвор, характеризиращ се с това, че се смесва антрациклин глюкозидът с разтварящ агент, който представлява хидрокси, меркапто или амино-заместена бензоена киселина, или сол на алкален метал на някоя от тези киселини или алкилов естер с С,-С4 на някоя от тези киселини, или пък халогениран в ядрото метилзаместен фенол или аминокиселина, или смес на две или повече от тези съединения.
BG98530A 1984-10-22 1994-02-23 Терапевтични състави,съдържащи антрациклинови глюкозиди BG60934B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848426672A GB8426672D0 (en) 1984-10-22 1984-10-22 Pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60934B2 true BG60934B2 (bg) 1996-06-28

Family

ID=10568553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98530A BG60934B2 (bg) 1984-10-22 1994-02-23 Терапевтични състави,съдържащи антрациклинови глюкозиди

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4675311A (bg)
JP (1) JPH0611700B2 (bg)
KR (1) KR920005813B1 (bg)
CN (1) CN85107562B (bg)
AT (1) AT401345B (bg)
AU (1) AU572003B2 (bg)
BE (1) BE903484A (bg)
BG (1) BG60934B2 (bg)
CA (1) CA1248453A (bg)
CH (1) CH667594A5 (bg)
CS (1) CS270421B2 (bg)
DE (1) DE3536896C2 (bg)
DK (1) DK165620C (bg)
ES (1) ES8605374A1 (bg)
FI (2) FI853913A (bg)
FR (1) FR2571966B1 (bg)
GB (2) GB8426672D0 (bg)
GR (1) GR852549B (bg)
HK (1) HK94390A (bg)
HU (1) HU197988B (bg)
IE (1) IE56992B1 (bg)
IL (1) IL76732A (bg)
IT (1) IT1186779B (bg)
MY (1) MY103956A (bg)
NL (1) NL191308C (bg)
NO (1) NO170616C (bg)
NZ (1) NZ213885A (bg)
PH (1) PH23982A (bg)
PT (1) PT81347B (bg)
RU (2) RU1836088C (bg)
SE (1) SE467520B (bg)
SG (1) SG80290G (bg)
UA (2) UA19169A (bg)
YU (1) YU46160B (bg)
ZA (1) ZA858033B (bg)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124317A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124318A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5977082A (en) * 1985-08-02 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
ES2198424T3 (es) * 1986-12-05 2004-02-01 Pharmacia Italia S.P.A. Soluciones inyectables listas para el empleo que contienen doxorrubicina.
JP2603480B2 (ja) * 1987-08-05 1997-04-23 住友製薬株式会社 安定化されたアンスラサイクリン系製剤
DE3801178A1 (de) * 1988-01-18 1989-07-27 Hoechst Ag Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
US6300362B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
CA2628857C (en) 1996-12-30 2011-09-13 Batelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US5942508A (en) * 1997-02-04 1999-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid
PL205936B1 (pl) 2002-02-22 2010-06-30 Schering Corp Farmaceutyczny preparat zawierający termozolomid oraz sposób jego wytwarzania
DK1474995T3 (da) * 2003-05-06 2013-02-18 Gumlink As Fremgangsmåde til fremstilling af tyggegummigranulater, et gummisammensætningsekstruder- og granuleringssystem og et tyggegummiprodukt
US20090099346A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-16 Victor Matvienko Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride
RU2341530C2 (ru) * 2003-07-02 2008-12-20 Солакс Корпорейшн Термостойкий кристаллический гидрохлорид эпирубицина и способ его получения
ES2425083T3 (es) * 2003-09-25 2013-10-11 Astellas Pharma Inc. Agente antitumoral que comprende FK228 como inhibidor de histona desacetilasa y doxorrubicina como inhibidor de topoisomerasa II
US7388083B2 (en) * 2005-03-07 2008-06-17 Solux Corporation Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics
JP2008513519A (ja) * 2005-05-11 2008-05-01 シコール インコーポレイティド 安定した凍結乾燥されたアントラサイクリングリコシド
AU2006270165B2 (en) 2005-07-14 2010-03-11 Neothetics, Inc. Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment
WO2007070820A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Solux Corporation Method for preparing 4-demethyldaunorubicin
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8148338B2 (en) * 2006-02-22 2012-04-03 Supratek Pharma Inc. Doxorubicin formulations for anti-cancer use
US7470672B2 (en) * 2006-07-31 2008-12-30 Savvipharm Inc. Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives
EP2152312B1 (en) * 2007-05-16 2014-12-31 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Low-viscous anthracycline formulation
JP4456177B2 (ja) * 2007-09-04 2010-04-28 明治製菓株式会社 注射剤、注射液および注射用キット製剤
WO2009053804A2 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Pfizer Products Inc. Idarubicin for the treatment of lymphoma in a dog
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
CN102869363A (zh) * 2010-01-15 2013-01-09 利赛拉公司 冻干的块状制剂
SG190878A1 (en) 2010-11-24 2013-07-31 Lithera Inc Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging
DE102011103751A1 (de) 2011-05-31 2012-12-06 Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
DE102011111991A1 (de) * 2011-08-30 2013-02-28 Lead Discovery Center Gmbh Neue Cyclosporin-Derivate
DK2931042T3 (da) 2012-12-13 2021-06-07 Cytrx Corp Anthracyclinformuleringer
CN105307724A (zh) 2013-06-05 2016-02-03 西特克斯公司 用于治疗癌症的细胞毒素剂

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) * 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4039663A (en) * 1975-03-19 1977-08-02 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Daunomycins, process for their uses and intermediates
GB1506200A (en) * 1975-04-30 1978-04-05 Farmaceutici Italia Glycosides
GB1567456A (en) * 1976-11-16 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB2007645B (en) * 1977-10-17 1982-05-12 Stanford Res Inst Int Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them
US4177264A (en) * 1977-10-17 1979-12-04 Sri International N-benzyl anthracyclines
JPS563851A (en) * 1979-06-22 1981-01-16 Matsushita Electric Works Ltd Fireplace in floor
JPS5756494A (en) * 1980-09-22 1982-04-05 Microbial Chem Res Found New anthracyclin derivative
US4325947A (en) * 1981-05-12 1982-04-20 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.
US4438105A (en) * 1982-04-19 1984-03-20 Farmaitalia Carlo Erba S.P.A 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides
AU554416B2 (en) * 1982-05-24 1986-08-21 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Anthracycline glycosides
US4464529A (en) * 1982-07-20 1984-08-07 Sri International Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin
CA1248944A (en) * 1982-09-28 1989-01-17 Gareth J. Thomas Anthracycline glycosides
JPS5982395A (ja) * 1982-11-02 1984-05-12 Microbial Chem Res Found アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途
GR79729B (bg) * 1982-12-20 1984-10-31 Univ Ohio State Res Found
JPS6092212A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ドキソルビシン塩の製剤
US4537882A (en) * 1984-05-10 1985-08-27 Ohio State University 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same

Also Published As

Publication number Publication date
GB2165751B (en) 1988-08-17
DK165620B (da) 1992-12-28
BE903484A (fr) 1986-04-21
US4840938A (en) 1989-06-20
ES8605374A1 (es) 1986-03-16
IE852593L (en) 1986-04-22
YU164485A (en) 1987-10-31
PT81347A (en) 1985-11-01
FR2571966A1 (fr) 1986-04-25
IT1186779B (it) 1987-12-16
FI86252C (fi) 1992-08-10
GR852549B (bg) 1986-02-24
PH23982A (en) 1990-02-09
UA19169A (uk) 1997-12-25
NL191308B (nl) 1994-12-16
CN85107562B (zh) 1988-06-01
DE3536896A1 (de) 1986-04-24
IE56992B1 (en) 1992-02-26
NL191308C (nl) 1995-05-16
FR2571966B1 (fr) 1988-04-15
DK481585A (da) 1986-04-23
NO854194L (no) 1986-04-23
HK94390A (en) 1990-11-23
KR920005813B1 (ko) 1992-07-20
DE3536896C2 (de) 1996-11-14
FI853913A0 (fi) 1985-10-08
YU46160B (sh) 1993-05-28
HU197988B (en) 1989-07-28
DK481585D0 (da) 1985-10-21
JPH0611700B2 (ja) 1994-02-16
NO170616C (no) 1992-11-11
RU1836088C (ru) 1993-08-23
FI86252B (fi) 1992-04-30
GB2165751A (en) 1986-04-23
ES547578A0 (es) 1986-03-16
JPS61246129A (ja) 1986-11-01
NZ213885A (en) 1988-05-30
PT81347B (pt) 1987-11-11
CS756585A2 (en) 1989-11-14
CA1248453A (en) 1989-01-10
IL76732A0 (en) 1986-02-28
HUT40759A (en) 1987-02-27
GB8525709D0 (en) 1985-11-20
CS270421B2 (en) 1990-06-13
SE8504945L (sv) 1986-04-23
NL8502869A (nl) 1986-05-16
FI853913A (fi) 1986-04-23
FI854035L (fi) 1986-04-23
AU572003B2 (en) 1988-04-28
FI854035A0 (fi) 1985-10-16
ATA303285A (de) 1996-01-15
US5091373A (en) 1992-02-25
SE8504945D0 (sv) 1985-10-21
KR860003014A (ko) 1986-05-19
US5091372A (en) 1992-02-25
UA34419C2 (uk) 2001-03-15
AT401345B (de) 1996-08-26
IT8522507A0 (it) 1985-10-16
IL76732A (en) 1989-07-31
DK165620C (da) 1993-06-01
US4675311A (en) 1987-06-23
AU4880585A (en) 1986-05-01
RU2101018C1 (ru) 1998-01-10
SE467520B (sv) 1992-08-03
SG80290G (en) 1990-11-23
CN85107562A (zh) 1986-07-23
GB8426672D0 (en) 1984-11-28
NO170616B (no) 1992-08-03
MY103956A (en) 1993-10-30
CH667594A5 (de) 1988-10-31
ZA858033B (en) 1986-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60934B2 (bg) Терапевтични състави,съдържащи антрациклинови глюкозиди
ES2739459T3 (es) Una composición estable que comprende una proteína anabólica ósea, es decir un análogo de PTHrP y usos de la misma
US5589491A (en) Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
ES2405994T3 (es) Soluciones estabilizadas de teriparatide
KR100851679B1 (ko) 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물
UA80961C2 (en) Process for obtaining of freeze-dried pantoprazole preparation, lyophilized pantoprazole preparation, injection solution based on pantoprazole and injection kit
CZ2002291A3 (cs) Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci
KR20060096411A (ko) 테트로도톡신의 안정한 동결건조 제약 제제
DE102004063347A1 (de) Gebrauchsfertige Gemcitabinlösungen und Gemcitabinlösungskonzentrate
JPS6248629A (ja) アントラサイクリングリコシド溶液
KR100700963B1 (ko) 켐토테신의 다당체 유도체를 함유하는 동결건조된 액상제제
EP0273603B1 (en) Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
KR100807650B1 (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법
DK159376B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, fast, vandoploeseligt praeparat til rekonstituering med vand eller en vandig baerer som en stabil oploesning af 4'-(9-acridinylamino)methan-sulfon-m-anisid
JP2536173B2 (ja) 注射剤
CZ174899A3 (cs) Stabilizované farmaceutické prostředky založené na chinupristinu a dalfopristinu a způsob jejich přípravy
JP2001163776A (ja) 安定化された液剤
KR100466955B1 (ko) 항종양제함유조성물
JP3775813B2 (ja) 病変異常組織治療用組成物，その製造方法およびその用途
JPS6233209B2 (bg)
SI8511644A8 (sl) Postopek za pridobivanje sterilne raztopine za injekcije, ki vsebuje antraciklinske glikozide