JPH0611700B2 - アントラサイクリングリコシド含有薬学的組成物 - Google Patents

アントラサイクリングリコシド含有薬学的組成物

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JPH0611700B2
JPH0611700B2 JP60230055A JP23005585A JPH0611700B2 JP H0611700 B2 JPH0611700 B2 JP H0611700B2 JP 60230055 A JP60230055 A JP 60230055A JP 23005585 A JP23005585 A JP 23005585A JP H0611700 B2 JPH0611700 B2 JP H0611700B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性薬剤物質としてアントラサイクリングリコ
シドまたはその薬学的に許容しうる塩を含む安定かつ迅
速溶解性で凍結乾燥された可注射性製剤に関する。
本発明の凍結乾燥組成物は活性薬剤物質に加えて、これ
を再構成した場合、特に再構成を生理食塩水を用いて行
う場合に凍結乾燥固型分（ケーク）の溶解度を高めるこ
とのできる併用可溶化剤（cosolubiliser）を含むこと
によって特徴付けられる。
等張の再構成可注射溶液、すなわち血液の張度とより適
合する張度を有する溶液を得るには滅菌水で再構成する
よりもむしろ滅菌生理食塩水で再構成した方が好ましい
ことは今でも知られている。
ある種のアントラサイクリングリコシドを含有する凍結
乾燥された製剤を特に生理食塩水で再構成する場合にし
ばしば溶解度問題に遭遇することも知られている。とい
うのは凍結乾燥ケークの溶解がやや遅鈍で、完全な溶解
には長時にわたる振盪を要することがあるからである。
この問題は、アントラサイクリングリコシド系の薬物に
認められる毒性に鑑み特に意味がある。今般、凍結乾燥
アントラサイクリングリコシド含有製剤中に適切な併用
可溶化剤の存在が薬剤の溶解度を極めて高めるため例え
ば生理食塩水で再構成するばかりでなく滅菌水で再構成
する場合にも全く困難を伴うことなく数秒間で完全な溶
解が達成されることを見出した。
本発明の薬学的組成物中のアントラサイクリングリコシ
ド活性薬剤物質はドキソルビシン（doxorubicin）を除
く任意のアントラサイクリングリコシド、例えば英国特
許第1457632号、同第1467383号、同第1500421号および
同第1511559号各明細書に開示されたものであってもよ
い。特に、前記アントラサイクリングリコシドは例え
ば、４′−エピ−ドキソルビシン〔すなわちエピルビシ
ン（epirubicin）〕、４′−デソキシ−ドキソルビシン
〔すなわちエソルビシン（esorubicin）〕、ダウノルビ
シン（daunorubicin）および４−デメトキシ−ダウノル
ビシン〔すなわちイダルビシン（idarubicin）〕などで
ある。
本発明の製剤中に溶解度増加剤として用いられる併用可
溶化剤はヒドロキシ−、メルカプト−またはアミノ−安
息香酸、例えばｐ−ヒドロキシ−またはｏ−ヒドロキシ
−またはｐ−アミノ−安息香酸、それらのアルカリ金属
塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、それらのＣ1
〜Ｃ4アルキルエステル、例えばメチル−、エチル−、
プロピル−またはブチルエステル、環ハロゲン化メチル
置換フェノール、例えば３−メチル−４−クロロフェノ
ールまたは3,5−ジメチル−４−クロロフェノールまた
は前記化合物のうちの２種以上の組合せである。
従って、本発明はドキソルビシンを除くアントラサイク
リングリコシドまたはその薬学的に許容しうる塩と、ヒ
ドロキシ−、メルカプト−またはアミノ−置換安息香
酸、またはそれらのアルカリ金属塩またはそれらのＣ1
〜Ｃ4アルキルエステル、または環−ハロゲン化された
メチル置換フェノール、または前記化合物のうちの２種
以上の組合せである併用可溶化剤とを含んでなる安定か
つ迅速溶解性で、凍結乾燥された可注射性製剤を提供す
る。
本発明の製剤においてアントラサイクリングリコシドお
よび併用可溶化剤は前掲のもののうちのいずれであって
もよい。好ましいアントラサイクリングリコシドは特
に、４′−エピ−ドキソルビシン、４′−デソキシ−ド
キソルビシン、ダウノルビシンまたは４−デメトキシ−
ダウノルビシンまたはそれらの薬学的に許容しうる塩で
ある。
好ましい併用可溶化剤はｐ−ヒドロキシ安息香酸および
そのメチルエステル、ｐ−アミノ−安息香酸およびその
メチルエステル、ｏ−ヒドロキシ−安息香酸およびその
メチルエステル、３−メチル−４−クロロフェノールお
よび3,5−ジメチル−４−クロロフェノールよりなる群
から選択された化合物、またはそれら化合物のうちの２
種以上の組合せのいずれかである。特に好ましい併用可
溶化剤はｐ−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルであ
る。
本発明の組成物において、アントラサイクリングリコシ
ドの薬学的に許容しうる塩は無機酸例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸または燐酸との塩、あるいは有機酸例えば酢
酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸
との塩である。特に好ましいのは塩酸との塩である。本
明細書において、凍結乾燥された可注射性製剤とは、再
構成時に注射に適した溶液となる凍結乾燥製剤を意味す
る。「薬学的」または「薬学的に」等はヒトおよび獣医
分野の両方への応用に言及している。
本発明の凍結乾燥処方物の主成分はアントラサイクリン
グリコシド活性薬剤物質と前述の併用可溶化剤である
が、通常、不活性賦形剤が更なる成分として存在し、ま
たそれは適量の例えばラクトース、マンニトール、ソル
ビトールまたはマルトース、好ましくはラクトースであ
る。
本発明の製剤中の活性薬剤物質と併用可溶化剤の相対的
割合は、例えば１０重量部の活性薬剤物質に対し、約0.
1〜10、好ましくは0.5〜２重量部の併用可溶化剤が存在
してもよい。併用可溶化剤と活性薬剤物質の特に好まし
い重量比は１：10である。本発明の凍結乾燥処方物は活
性薬剤物質を様々な量で含有しうる。代表的処方物は例
えば５、10、20、25、または50mgのアントラサイクリン
グリコシドを含有する。
既述のとおり、本発明の凍結乾燥製剤中の併用可溶化剤
の存在が薬剤の溶解度を極めて高めるために、例えば生
理食塩水を用いた再構成時の溶解時間が極めて短縮さ
れ、約２分（溶解度増加剤を含まない凍結乾燥処方物の
再構成の場合）から10〜30秒あるいはそれ以下にまでも
短縮される。
本発明の凍結乾燥処方物は通常の凍結乾燥技術に従って
常法により調製されうるがアントラサイクリングリコシ
ド類のような有毒物質の取扱い上必要とされるすべての
注意を払いながら調製する。すなわち、例えば併用可溶
化剤、アントラサイクリングリコシドおよび不活性賦形
剤を適量の注射剤用脱気水に攪拌しながら順次溶解さ
せ、次いで更なる水を加えて所望の最終容量とする。得
られた溶液は滅菌条件下に澄化し過し、そして所望の
容量の滅菌容器（バイアル）に分注する。次に、例えば
−40゜〜−50℃で約４〜５時間、その溶液を凍結しそし
て例えば40゜〜50℃の最終温度で約６〜７時間乾燥し、
そしてバイアルを通常の手順に従って滅菌条件下にシー
ルする。
乾燥未開放バイアルは４０℃では少くとも３ケ月は完全
に安定である。例えば滅菌生理食塩水を用いた凍結乾燥
された製剤の再構成もまた常法により行われる。すなわ
ち、例えば生理食塩水（0.9％塩化ナトリウム水溶液）
の使用容量は凍結乾燥ケーク中に含まれる活性主薬の種
類および量に応じて変えてもよい。例えば５mg〜５０mg
量のアントラサイクリングリコシドの再構成には５ｍ
〜２５ｍの生理食塩水を用いうる。
本発明の再構成溶液は特に併用可溶化剤の性質に応じて
約３〜約6.5にわたって変わりうるpHを有する。本発明
の更なる目的は、凍結乾燥に用いられるアントラサイク
リングリコシドまたはその塩および併用可溶化剤を含む
滅菌溶液（すなわち凍結乾燥法により本発明の凍結乾燥
製剤となる溶液）および本発明の凍結乾燥製剤を特に生
理食塩水で再構成した後に得られる滅菌可注射性溶液、
およびそれらのヒトまたは動物ホストにおける腫瘍の治
療への使用である。
本発明の更なる目的は注射に適した溶液、特に生理食塩
水に、アントラサイクリングリコシドまたはその薬学的
に許容しうる塩、およびヒドロキシ−、メルカプト−ま
たはアミノ−置換安息香酸またはそのアルカリ金属塩ま
たはそのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルまたは環−ハロゲ
ン化されたメチル−置換フェノール、またはそれら化合
物のうちの２種以上の組合せである併用可溶化剤を含む
凍結乾燥製剤を溶解することを特徴とするドキソルビシ
ンを除くアントラサイクリングリコシドの可注射性溶液
の製造方法である。
本発明は更なる目的として、アントラサイクリングリコ
シドを本発明による併用可溶化剤と配合することよりな
る可注射性溶液、特に生理食塩水中のアントラサイクリ
ングリコシドの溶解度の改良方法を提供する。アントラ
サイクリングリコシド活性薬剤物質の周知の抗腫瘍活性
の故に、本発明の薬学的組成物はヒトおよび動物のいず
れのホストにおける腫瘍の治療にも有用である。
治療しうる腫瘍の例は例えば骨原性および軟組織肉腫を
含む肉腫、癌腫例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺癌、
前立腺癌、卵巣癌、リンパ腫、例えばホジキンおよび非
ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、ウイルムズ（Wilm
s）腫、および白血病例えば急性リンパ芽球性白血病お
よび急性骨髄芽球性白血病などである。
治療しうる特定の腫瘍例はモロネイ・ザルコーマ・ビー
ルス（Moloney Sarcoma Virus）、ザルコーマ１８０ア
サイテイーズ（Sarcoma 180 Ascites）、ソリッド・ザ
ルコーマ１８０（Solid Sarcoma 180）、グロス・トラ
ンスプランタブル（gross transplantable）白血病、Ｌ
1210白血病およびリンパ球性Ｐ 388白血病である。
従って、本発明によれば腫瘍特に前述の腫瘍に罹患して
いるホストに対し、活性薬剤物質を該腫瘍の増殖を阻害
するのに十分な量で含有する本発明の凍結乾燥組成物の
再構成で得られる可注射性溶液を投与することよりなる
腫瘍特に前述の腫瘍の増殖の阻害方法も提供される。
本発明の可注射性再構成溶液は、様々な可能な用量計画
に従って迅速な静脈注射または注入により投与される。
４′−エピ−ドキソルビシンおよび４′−デソキシ−ド
キソルビシンに適した用量は例えば７５〜９０mg／m2で
あってよく、そしてそれぞれ25〜35mg／m2を２１日目に
反復される１回注入として投与しうる。
イダルビシンすなわち４−デメトキシ−ダウノルビシン
は例えば、充実性腫瘍の治療の場合には、２１日毎に13
〜15mg／m2の１回用量で静脈内投与し得、一方、白血病
の治療では好ましい用量計画は10〜12mg／m2を３日間静
脈内経路により投与しこれを15〜21日毎に反復する。同
様の用量は例えばダウノルビシンについても踏襲でき
る。
次の実施例は本発明を例示するものであって限定するも
のでは全くない。
実施例１ 10、20および50mgの活性薬剤物質を含む４′−エピ−ト
キソルビシンの凍結乾燥処方物を下記のとおり調製し
た。調製に用いられる各種成分の相対的割合は次のとお
りとした。
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、４′−エピ−
ドキソルビシン．HClおよびラクトースを窒素吹込みに
より脱気した注射剤用水（最終的に必要とされる水容量
の約９０％）に攪拌しながら順次溶解させた。次いで脱
気した注射用水を添加して最終容量とした。その溶液を
ファイバーガラス・プレフィルタおよび0.45μ微細孔膜
を通して澄化し、次いで0.22μ微細孔膜を通して滅菌条
件下に過した。その液は滅菌域で直接集めた。それ
ぞれ8/10ｍ、20/26ｍおよび50/57ｍ収容能を有す
る滅菌されたタイプIII−無職ガラスバイアルに滅菌条
件下に2.5ｍ容量ずつの溶液を自動分注した。
それら溶液をバイアル中、−40゜〜−45℃の温度で４〜
５時間凍結した。次に凍結乾燥を行なうが、最終段階で
生産物を43゜〜45℃の温度で６〜７時間乾燥させた。滅
菌クロロブチルゴム栓でバイアルを閉じそしてアルミニ
ウム滅菌キャップでシールした。
同様にして類似ではあるがｐ−ヒドロキシ−安息香酸メ
チルエステルに代えてｐ−ヒドロキシ−安息香酸、ｐ−
アミノ−安息香酸、サリチル酸、３−メチル−４−クロ
ロフェノール、3,5−ジメチル−４−クロロフェノール
から選択された併用可溶化剤を含有する４′−エピ−ド
キソルビシンの凍結乾燥された処方物も調製した。
実施例２ 実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、５および
２５mgの活性薬剤物質を含む４′−デソキシ−ドキソル
ビシン凍結乾燥処方物を調製した。調製に用いた各種成
分の相対的割合は以下に示すとおりとした。
それら２処方物をそれぞれ8/10ｍおよび50/57ｍ収
容能を有するタイプIII−ガラスバイアル中で実施例１
の手順に従って凍結乾燥した。
類似であるがｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルに
代えてｐ−ヒドロキシ−安息香酸またはｐ−アミノ−安
息香酸またはサリチル酸または３−メチル−４−クロロ
フェノールまたは3,5−ジメチル−４−クロロフェノー
ルを含む凍結乾燥組成物も調製した。
実施例３ 実施例１に記載と同様の方法により処理してダウノルビ
シン（それぞれ２０および５０mgの活性薬剤物質）また
は４−デメトキシ−ダウノルビシン（それぞれ５および
１０mgの活性薬剤物質）を含む凍結乾燥組成物を調製し
た。各種処方物中の成分の相対的割合は下記のとおりと
した。
ダウノルビシン含有処方物に対しタイプＩ−ガラスバイ
アル中で凍結乾燥を行った。それぞれ２０mg処方物には
10/14ｍ収容能のバイアルおよび５０mg処方物には50/
57ｍ収容能のバイアルを用いた。４−デメトキシ−ダ
ウノルビシン処方物の凍結乾燥にはタイプIII−グラス
バイアルを用いた（バイアルの収容能は５mg配合物には
8/10ｍとし、１０mg配合物には20/26ｍとした）。
類似であるがｐ−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
に代えてｐ−ヒドロキシ−安息香酸またはｐ−アミノ−
安息香酸またはサリチル酸または３−メチル−４−クロ
ロフェノールまたは3,5−ジメチル−４−クロロフェノ
ールを含有する凍結乾燥製剤も調製した。
実施例４ 以上の実施例で得られた各々の凍結乾燥処方物を慣用の
方法により生理食塩水を用いて再構成した。再構成に用
いた生理食塩水の容量は凍結乾燥された製剤中の活性薬
剤物質の種類および量に依存した。すなわち、例えば１
０mgの４′−エピ−ドキソルビシン・HClを含有する凍
結乾燥された製剤および５mgの４′−デソキシ−ドキソ
ルビシン．HClまたは５mgの４−デメトキシ−ダウノル
ビシン．HClを含有するものを５ｍの生理食塩水を用
いて再構成した。
２０mgの４′−エピ−ドキソルビシン．HClまたは１０m
gの４−デメトキシ−ダウノルビシン．HClまたは２０mg
のダウノルビシン．HClを含む凍結乾燥された製剤は１
０ｍの生理食塩水を用いて再構成し、一方５０mgの
４′−エピ−ドキソルビシン．HClまたは５０mgのダウ
ノルビシン．HClまたは２５mgの４′−デソキシ−ドキ
ソルビシン．HClを含む凍結乾燥処方の再構成には２５
ｍ容量の生理食塩水を用いた。
すべての場合において、約５〜２０秒で完全な溶解が認
められまたいかなる場合にも３０秒を超える時間を要す
ることなく、再構成時間は極めて短いものであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/18 Ｇ 7433−4Ｃ 47/20 Ｇ 7433−4Ｃ (72)発明者 ルチアーノ・ガンビーニ イタリア国コルナレド／ミラノ・ヴイアピ アーヴエ16 (56)参考文献 特公 昭56−3851（ＪＰ，Ｂ２) Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ. 1980，32；577〜578

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ドキソルビシンを除くアントラサイクリン
    グリコシドまたはその薬学的に許容しうるその塩と、ヒ
    ドロキシ−、メルカプト−またはアミノ置換安息香酸、
    またはそのアルカリ金属塩またはそのＣ1〜Ｃ4アルキル
    エステル、または環−ハロゲン化されたメチル置換フェ
    ノール、または前記化合物のうちの２種以上の組合せで
    ある併用可溶化剤とを含んでなる、ヒトまたは動物ホス
    トにおける腫瘍の治療に用いるための安定且つ迅速溶解
    性で凍結乾燥された可注射性製剤。
  2. 【請求項２】アントラサイクリングリコシドが４′−エ
    ピ−ドキソルビシン、４′−デソキシ−ドキソルビシ
    ン、ダウノルビシンおよび４−デメトキシ−ダウノルビ
    シンから選択される特許請求の範囲第１項記載の凍結乾
    燥された可注射性製剤。
  3. 【請求項３】アントラサイクリングリコシドの塩が塩酸
    塩である特許請求の範囲第１項または第２項記載の凍結
    乾燥された可注射性製剤。
  4. 【請求項４】併用可溶化剤がｐ−ヒドロキシ−安息香酸
    およびそのメチルエステル、ｏ−アミノ−安息香酸およ
    びそのメチルエステル、ｏ−ヒドロキシ−安息香酸およ
    びそのメチルエステル、３−メチル−４−クロロフェノ
    ールおよび3,5−ジメチル−４−クロロフェノールより
    なる群から選択された化合物または前記化合物のうちの
    ２種以上の組合せである特許請求の範囲第１〜３項のい
    ずれか一つに記載の凍結乾燥された可注射性製剤。
  5. 【請求項５】併用可溶化剤がｐ−ヒドロキシ−安息香酸
    メチルエステルである特許請求の範囲第４項記載の凍結
    乾燥された可注射性製剤。
  6. 【請求項６】不活性賦形剤を含む特許請求の範囲第１〜
    ５項のいずれか一つに記載の凍結乾燥された可注射性製
    剤。
  7. 【請求項７】不活性賦形剤がラクトースである特許請求
    の範囲第６項記載の凍結乾燥された可注射性製剤。
  8. 【請求項８】凍結乾燥して特許請求の範囲第１〜７項の
    いずれか一つに記載の凍結乾燥された製剤をうることの
    できる滅菌溶液。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第１〜７項のいずれか一つ
    に記載の凍結乾燥された製剤を再構成して得られる滅菌
    可注射性溶液。
  10. 【請求項１０】生理食塩水を用いて再構成して得られる
    特許請求の範囲第９項に記載の滅菌可注射性溶液。
  11. 【請求項１１】注射に適した溶液に、ドキソルビシンを
    除くアントラサイクリングリコシドまたはその薬学的に
    許容しうる塩と、ヒドロキシ−、メルカプト−、または
    アミノ置換安息香酸、またはそのアルカリ金属塩または
    そのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、または環−ハロゲン
    化されたメチル置換フェノール、または前記化合物のう
    ちの２種以上の組合せである併用可溶化剤とからなる凍
    結乾燥された製剤を溶解させることを特徴とするドキソ
    ルビシンを除くアントラサイクリングリコシドの可注射
    性溶液の製造方法。
  12. 【請求項１２】注射に適した溶液が生理食塩水である特
    許請求の範囲第１１項記載の方法。
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