RU2101018C1 - Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
RU2101018C1
RU2101018C1 SU5010680A SU5010680A RU2101018C1 RU 2101018 C1 RU2101018 C1 RU 2101018C1 SU 5010680 A SU5010680 A SU 5010680A SU 5010680 A SU5010680 A SU 5010680A RU 2101018 C1 RU2101018 C1 RU 2101018C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxybenzoic acid
doxorubicin
lyophilized
methyl ester
anthracycline glycoside
Prior art date
Application number
SU5010680A
Other languages
English (en)
Inventor
Гатти Гаэтано
Олдани Диего
Конфалониери Карло
Гамбини Лучиано
Original Assignee
Фармация С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация С.п.А. filed Critical Фармация С.п.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2101018C1 publication Critical patent/RU2101018C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, для получения инъекционных препаратов гликозидов антрациклина. Сущность: лиофилизированный препарат для инъекций содержит гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов. Последние выбраны из меркапто- и аминозамещенной бензойной кислоты, ее C1-C4-алкиловых эфиров, гидроксибензойной кислоты, ее C1-C4-алкиловых эфиров, солей щелочных металлов этих кислот и галогенированный в кольце метилзамещенный фенол, за исключением смеси 0,4 мас.ч. метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 0,1 мас.ч. пропилового эфира р-гидроксибензойной кислоты. Препарат содержит 5-10 мас. ч. инертного наполнителя и 0,01-1 мас.ч. солюбилизирующего агента на 1 мас. ч. гликозида антрациклина. Предпочтительной солью антрациклина является гидрохлорид, антрациклиновым гликозидом - доксорубицин, 41-эпи-доксорубицин, 41-дезокси-доксорубицин, даунорубицин и 4 -деметокси-даунорубицин, солюбилизирующим агентом - метиловый эфир р -гидроксибензойной кислоты, а инертным наполнителем - лактоза. Предпочтителен состав: 4-эпи-доксорубицин гидрохлорид, лактоза и метиловый эфир р-гидроксибензойной кислоты. Предложен лиофилизированный препарат гидрохлорида доксорубицина для инъекций, содержащих 5 мас.ч. лактозы и 0,05-0,1 мас.ч. метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты на 1 мас. ч. гидрохлорида доксорубицина. Предложен лиофилизированный препарат противоопухолевого действия, содержащий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов. Солюбилизирующие агенты и наполнители, а также соотношение компонентов и предпочтительное сочетание компонентов аналогичны указанным выше препаратам. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение касается стабильных, быстрорастворимых, лиофилизированных, пригодных для инъекции препаратов, включающих гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного лекарственного вещества, а также касается применения указанных препаратов для лечения опухолей.
Лиофилизированные композиции по изобретению отличаются тем, что в дополнение к активному лекарственному веществу они содержат сорастворящий агент, способный повысить растворимость лиофилизированного сухого вещества при восстановлении раствора, в частности, когда это восстановление осуществляют с помощью физиологического раствора.
В настоящее время известно, что изменение состава с помощью стерильного физиологического солевого раствора является более предпочтительным, чем изменение состава с помощью стерильной воды, для того, чтобы подучить изотонические инъекцируемые растворы с измененным составом, т.е. растворы, имеющие укрепляющую способность, более сравнимую с таковой крови.
Также известно, что проблемы растворимости иногда встречаются при изменении состава, в особенности с помощью физиологического солевого раствора, некоторых высушенных замораживанием препаратов, содержащих антрациклиновые гликозиды, потому что лиофилизированная спекшаяся масса растворяется относительно медленно и для полного растворения требуется продолжительное встряхивание.
Проблема является особенно уместной ввиду признанной токсичности лекарственных средств антрациклин-гликозидного ряда. К настоящему времени найдено, что присутствие подходящего сорастворяющего средства в лиофилизированном антрациклиновом гликозид-содержащем препарате повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что при изменении состава, например, с помощью физиологического солевого раствора, а также со стерильной водой, достигается полное растворение за несколько секунд без каких-либо затруднений.
Антрациклин-гликозидным активным лекарственным веществом в фармацевтических композициях по изобретению может быть любой гликозид антрациклина, например, один из тех, которые раскрыты в патентах Великобритании N 1161278, 1217133, 1457632, 1467383, 1500421 и 1511559.
В частности, указанным гликозидом антрациклина является, например, доксорубицин, 4'-эпи-доксорубицин (т. е. эпирубицин), 4'-дезокси-доксорубицин (т. е. эзорубицин), даунорубицин и 4-деметокси-даунорубицин (т.е. идарубицин).
Используемым в препарате по изобретению сорастворяющим агентом для повышения растворимости препарата является соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрокси-, меркапто- или амино-бензойной кислоты, например, р-гидрокси- или о-гидрокси- или р-амино-бензойная кислота, их солей щелочных металлов, например, солей натрия или калия, их С1- С4 алкил-эфиров, например, метил-, этил-, пропил- или бутил-эфира, метил-замещенного фенола с галогенированным кольцом, например, З-метил-4-хлорфенол или 3,5-диметил-4-хлорфэнол; аминокислоты, в частности, нейтральной аминокислоты, например, такой нейтральной аминокислоты, как, например, глицин, аланин, лейцин и т.п. нейтральной тиоалифатической аминокислоты, такой, как, например, цистеин или метионин, нейтральной ароматической аминокислоты, такой, как, например, фенилаланин или тирозин, или нейтральной гетероциклической аминокислоты, такой, как, например, пролин или гидроксипролин; или комбинации двух или более вышеуказанных соединений.
Как известно, некоторые из вышеупомянутых сорастворяющих средств используются в качестве предохраняющих и бактериостатических средств в фармацевтических составах, однако ничего не известно об их возможной роли в качестве средств, повышающих растворимость при изменении состава лиофилизированных препаратов, например препаратов, содержащих антрациклиновый гликозид. Например, описана (J. Pharm. Рharmаcol. 1980,32,577) сушка замораживанием доксорубициновых составов, содержащих 4 части метилового эфира пара-окси-бензойной кислоты и 1 часть пропилового эфира пара-окси-бензойной кислоты в качестве предохраняющих средств, а не того единственного указания представленного здесь доказательства о возможной роли указанных предохраняющих средств в улучшении растворимости высушенного замораживанием препарата.
Соответственно изобретение обеспечивает стабильный, быстрорастворимый лиофилизированный, пригодный для инъекций препарат, включающий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, и сорастворяющий агент, который является гидрокси-, меркапто- или амино-замещенной бензойной аминокислотой, или ее солью щелочных металлов или ее С1-С4 алкил-эфиром, или комбинацией двух или более указанных соединений, за исключением препаратов, в которых сорастворяющий агент является комбинацией 4 частей метилового эфира p-гидрокси-бензойной кислоты и 1 части пропилового эфира p-гидрокси-бензойной кислоты.
В препаратах по изобретению гликозид антрациклина и сорастворяющий агент могут быть любыми из вышеуказанных веществ. Предпочтительным гликозидом антрациклина является, в частности, доксорубицин, 4'-эпи-доксорубицин, 4'-дезокси-доксорубицин, даунорубицин или 4-диметокси-даунорубицин, или их фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным сорастворяющим агентом является либо соединение, выбранное из группы, состоящей из р-гидрокси-бензойной кислоты и ее метилового эфира, о-гидрокси-бензойной кислоты и ее метилового эфира, 3-метил-4-хлорфенол и 3,5-диметил-4-хлорфенола, или комбинации двух или более указанных соединений. Особенно предпочтительным сорастворителем является метиловый эфир p-гидрокси-бензойной кислоты.
В композициях изобретения фармацевтически приемлемой солью антрациклинового гликозида может быть либо соль с неорганической кислотой, такой как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная кислота, либо соль с органической кислотой, такой как, например, уксусная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, метансульфоновая, этансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Особенно предпочтительной солью является соль хлористоводородной кислоты.
В этом описании под лиофилизированным, пригодным к инъекции препаратом понимается лиофилизированный препарат, приводящий при его восстановлении (до раствора) к раствору, который пригоден для использования в качестве инъекции. Выражения "фармацевтический", "фармацевтически" и т.п. означают здесь использование как для человека, так и для животных. Между терминами "лиофилизированный" и "высушенный замораживанием" не делается различия.
В то время как главными компонентами лиофилизированных составов изобретения являются активное лекарственное вещество на основе антрациклинового гликозида и описанное выше сорастворяющее средство, обычно в качестве дополнительной компоненты присутствует инертный эксципиент и им является, например, лактоза, маннит, сорбит или мальтоза, предпочтительно лактоза, в соответствующем количестве.
Согласно особенно предпочтительному признаку изобретения обеспечивается стабильный, легкорастворимый, лиофилизированный препарат, включающий гидрохлорид доксорубицина в качестве активного лекарственного вещества, метиловый эфир р-гидрокси-бензойной кислоты в качестве сорастворяющего агента и лактозу в качестве инертного носителя.
Относительное соотношение активного лекарственного вещества и сорастворяющего агента в препарате по изобретению таково, что на 10 весовых частей активного лекарственного вещества может присутствовать примерно 0,1-10, предпочтительно 0,5-2 мас.ч. сорастворяющего агента; особенно предпочтительное весовое соотношение между сорастворителем и активным лекарственным компонентом составляет 1:10. Лиофилизированные рецептуры по изобретению могут содержать активный лекарственный компонент в различных количествах; типичные рецептуры содержат, например, 5, 10, 25 или 50 мг гликозида антрациклина.
Как уже было указано, наличие сорастворяющего средства в лиофилизированных препаратах изобретения повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что продолжительность растворения при изменении состава, например с помощью физиологического солевого раствора, сильно снижается, примерно от 2 мин (для изменения состава лиофилизированных составов, не содержащих веществ, повышающих растворимость) до 10-30 с или меньше.
Лиофилизированные составы, используемые согласно способу изобретения, могут быть получены обычным путем, следуя обычным техническим приемам осушки замораживанием, принимая, однако, все меры предосторожности, требуемые при работе с токсичными веществами, такими как антрациклиновые гликозиды. Так, например, сорастворяющее вещество, антрациклиновый гликозид и инертный эксципиент последовательно растворяют при перемешивании в соответствующем количестве деаэрированной воды для инъекций, а затем добавляют дополнительное количество воды, чтобы достигнуть нужного конечного объема. Полученный раствор очищается и фильтруется в стерильных условиях и распределяется в стерильные контейнеры (стеклянные пузырьки) нужного объема. Затем осуществляют замораживание раствора, например, при -40oC до -50oC в течение примерно от 4 до 5 ч, и высушивание раствора, например при конечной температуре 40-50oC в течение примерно от 6 до 7 ч. Стеклянные пузырьки закупоривают в стерильных условиях по обычной методике.
Сухие неоткрытые стеклянные пузырьки полностью стабильны в течение по крайней мере 3-х месяцев при 40oC. Также обычным способом проводится изменение состава высушенных замораживанием препаратов, например вместе со стерильным физиологическим солевым раствором. Так, например, физиологический солевой раствор (0,9%-ный водный раствор хлористого натрия) используется в таком объеме, который может изменяться в зависимости от типа и количества действующего начала, содержащегося в лиофилизированной спекшейся массе: объемы от 5 до 25 мл физиологического солевого раствора могут быть использованы, например, для количеств от 5 до 50 мг антрациклинового гликозида, подвергнутого изменению состава.
Растворы с измененным составом по изобретению имеют pH, который может изменяться между 3 и примерно 6,5, что зависит особенно от природы сорастворяющего средства.
Еще одним объектом изобретения является способ получения пригодного для инъекции раствора гликозида антрациклина, отличающийся тем, что в пригодном для инъекции растворе, особенно в физиологическом солевом растворе, растворяют лиофилизированный препарат, включающий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, и сорастворяющий агент, который является гидрокси-, меркапто- или амино-замещенной бензойной кислотой или ее солью щелочного металла, или ее C1- C4 алкил-эфиром, или метил-замещенным фенолом с галогенированным кольцом, или комбинацией двух или более указаниях соединений.
В дополнение к сказанному изобретение обеспечивает в качестве еще одного объекта способ улучшения растворимости гликозида антрациклина в пригодном для инъекции растворе, в частности, в физиологическом солевом растворе, который предусматривает составление рецептуры, содержащей гликозид антрациклина с сорастворяющим агентом по изобретению. Благодаря хорошо известной противоопухолевой активности антрациклин-гликозидного активного лекарственного вещества фармацевтические композиции по изобретению полезны для лечения опухолей как человека, так и животных.
Примерами опухолей, которые лечатся таким образом, являются, например, саркомы, включая саркомы костной и мягких тканей, карциномы, например, карциномы молочной железы, легких, мочевого пузыря, щитовидной железы, простаты и яичников, лифомы, включая лифомы Ходжкина и не-Ходжкина, нейробластомы, опухоль Уилмса, и лейкемии, включая острую лимфобластомную лейкемию и острую лимфобластомную лейкемию.
Примерами конкретных видов опухолей, которые могут лечиться таким образом, являются вирусная саркома Молонея, асцитная саркома 180, плотная трансплантабельная лейкемия, лейкемия L 1210 и лимфоцитарная лейкемия P 388.
Таким образом, согласно изобретению обеспечивается также способ ингибирования роста опухоли, в частности, одной из указанных выше, предусматривающий введение больному, страдающему указанной опухолью, пригодный для инъекции раствор, полученный при восстановлении до раствора лиофилизированного состава по изобретению, содержащего активное лекарственное вещество в количестве, достаточном для ингибирования роста опухолей.
Инъецируемые растворы с измененным составом изобретения вводятся путем быстрой внутривенной инъекции или вливания согласно целому ряду возможных дозировочных режимов. Подходящим дозированным режимом для доксорубицина может быть, например, от 60 до 75 мг активного лекарственного вещества на 1 м2 поверхности тела, назначаемого в виде отдельного быстрого вливания, и повторяется около 21 дней; другим режимом может быть 30 мг/м2 ежедневно путем внутривенного ввода в течение 3 дней, через каждые 28 дней.
Подходящими дозировками для 41-эпи-доксорубицина и 41-дезокси-доксорубицина могут быть, например, от 75 до 90 мг/м2 и соответственно 25-35 мг/м2, назначаемого в виде отдельного вливания, которое повторяется около 21 дней.
Идарубицин, т. е. 4-деметокси-даунорубицин, может вводиться, например, внутривенно в виде отдельной дозы 13-15 мг/м2 каждые 21 дней при лечении твердых опухолей, тогда как при лечении лейкемий предпочтительным дозировочным режимом является, например, 10-12 мг/м2 в день путем внутривенного ввода в течение 3-х дней, и повторяется каждые 15-21 дней; подобные дозировки могут быть, например, использованы также для даунорубицина.
Следующие примеры показывают, но не ограничивают каким-либо образом изобретение.
Пример 1. Докоорубициновые лиофилизированные составы были получены по методике, описанной ниже. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были такими, как показано ниже (количества представлены на каждый пузырек), мг:
Доксорубицин•HCI 10.00
Лактоза•H2O 52,63 (эквивалентна 50 мг безводной лактозы)
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 0,50
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 2,5
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты, хлоргидрат доксорубицина и лактозу последовательно растворяют при перемешивании в воде для инъекций, деаэрированной пропусканием через нее азота (примерно 90% требуемого в конечном счете объема воды). Затем добавляют деаэрированную воду для инъекций, чтобы довести до конечного объема. Раствор очищают пропусканием через предварительный фильтр из стекловолокна и 0,45 μ микропористую мембрану, а затем фильтруют в стерильных условиях через 0,22 m микропористую мембрану; фильтрат непосредственно собирается в стерильном помещении. Объемы по 2,5 мл раствора автоматически распределяются в стерильных условиях в стерильные бесцветные стеклянные пузырьки типа III емкостью 8-10 мл.
Растворы замораживают в пузырьках при температуре от -40 до 45oC в течение от 4 до 5 ч. Затем осуществляют лиофилизацию, высушивая продукт в финальной стадии при 43-45oC в течение 6-7 ч. Пузырьки закрывают стерильными крышками из хлорбутилового каучука и закупоривают стерильными алюминиевыми колпаками.
По аналогичной методике были приготовлены доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 20 мг активного лекарственного вещества и состоящие из, мг:
Доксорубицин•НСl 20,00
Лактоза•H2O 105,26
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 2,00
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 3,00
Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 20-26 мл.
Снова по аналогичной методике получают доксорубициновые составы, высушенные замораживанием и содержащие 50 мг активного лекарственного вещества, мг:
Доксорубицин•НСl 50,00
Лактоза•H2O 263,15
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 5,00
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 5,00
Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 50-57 мл.
По аналогичным методикам получают также доксорубициновые лиофилизированные составы, аналогичные вышеописанным составам, но содержащим пара-окси-бензойную кислоту или соответственно пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин, вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты. В частности, например, следующие составы были высушены замораживанием:
10-мг состав
Доксорубицин•НСl 10,00 мг
Лактоза•H2O 52,63 мг
3-Метил-3-хлорфенол 1,00 мг
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 2,50
20-мг состав
Доксорубицин•НСl 20,00 мг
Лактоза•H2O 105,26 мг
Пара-оксибензойная кислота 2,00 мг
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 3,00
Высушивание замораживанием этих составов осуществлено так, как это представлено ранее в этом примере для составов с одинаковой дозировкой доксорубицина.
Показанные выше количества и количества в следующих примерах для различных компонентов представляются в виде количества на каждый пузырек.
Пример 2. Действуя аналогичным путем, как это описано в примере 1, были получены 41-эпи-доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 10, 20 и 50 мг активного лекарственного вещества. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были такими, как это представлено в табл. 1.
Три вышеприведенных состава были высушены замораживанием так, как это описано в примере 1 в стеклянных пузырьках типа III объемом соответственно 8-10, 20-26 и 50-57 мл.
Аналогичным путем были приготовлены также подобные 41-эпидоксорубициновые высушенные замораживанием составы, которые содержат, однако, сорастворяющее вещество, выбираемое из пара-оксибензойной кислоты, пара-аминобензойной кислоты, салициловой кислоты, З-метил-4-хлорфенола, 3,5-диметил-4-хлорфенола, глицина, цистеина, фенилаланина и пролина, вместо метилового эфира параоксибензойной кислоты.
Пример 3. Следуя методике, аналогичной описанной в примере 1, были приготовлены 41-дезокси-доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 5 и 25 мг активного лекарственного вещества. Относительные пропорции различных компонентов, примененных в препарате, были такими же, как это показано в табл.2.
Два состава были высушены замораживанием в соответствии с методикой примера 1 в стеклянных пузырьках типа III, имеющих соответственно емкости, равные 8-10 и 50-57 мл.
Аналогичные лиофилизированные составы были приготовлены так же, но они содержали пара-оксибензойную кислоту или пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты.
Пример 4. Действуя аналогичным путем, как показано в примере 1, были приготовлены лиофилизированные составы, содержащие даунорубицин (20 и 50 мг активного лекарственного вещества соответственно) или 4-деметоксидаунорубицин-(5 и 10 мг активного лекарственного вещества соответственно). Относительные пропорции компонентов в различных составах были такими же, как было показано в табл.3 и 4.
Высушивание замораживанием осуществлено в стеклянных пузырьках типа 1 для даунорубицин-содержащих составов: были использованы соответственно для 20-мг составов пузырьки емкостью 10-14 мл, а для 50-мг составов пузырьки емкостью 50-57 мл. Пузырьки типа III были использованы для высушивания замораживанием 4-деметокси-даунорубициновых составов: для 5-мг составов емкость пузырьков составляла 8-10 мл, а для 10-мг составов 20-26 мл.
Аналогичные лиофилизированные препараты, но содержащие пара-оксибензойную кислоту или пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин, вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты, были приготовлены так же.
Пример 5. Каждый лиофилизированный состав, полученный в предшествующих примерах, подвергали изменению состава путем растворения в физиологическом солевом растворе обычным путем. Объем физиологического солевого раствора, используемого при изменении состава, зависел от типа и количества активного лекарственного вещества в высушенных замораживанием препаратах. Так, например, высушенные замораживанием препараты, содержащие 10 мг доксорубицин•НС1 или 10 мг 41-эпи-доксорубицин•HCl, а также препараты, содержащие 5 мг 41-дезокси-доксорубицин•HCl или 5 мг 4-деметокси-даунорубицин•HCl, были подвергнуты изменению состава с помощью 5 мл физиологического солевого раствора.
Высушенные замораживанием препараты, содержащие 20 мг доксорубицин•HCl или 20 мг 41-эпи-доксорубицин•HCl, или 10 мг 4-деметоксидоксорубицин•HCl или 20 мг даунорубицин•HCl, были подвергнуты изменению состава с помощью 10 мл физиологического солевого раствора, в то время как объем в 25 мл физиологического солевого раствора был использован, чтобы подвергнуть изменению состава лиофилизированных составов, содержащих 50 мг доксорубицина•HCl или 50 мг 41-эпи-доксорубицина•HCl, или 50 мг даунорубицина•HCl, или 25 мг 4-дезокси-доксорубицина•HCl.
Во всех случаях продолжительность изменения состава была очень короткой в том смысле, что полное растворение наблюдается примерно за 5-20 c, и в любом случае не требуется более чем 30 с.
Подтверждение повышения растворимости.
Для определения и подтверждения положительного эффекта, достигаемого при использовании изобретения, изобретательский шаг которого состоит в добавлении сорастворяющего агента к препаратам антрациклиновых гликозидов, предназначенных для инъекций, ниже представлены сравнительные данные, показывающие степень, до которой присутствие сорастворяющего агента снижает время, требующееся для растворения лиофилизированной массы (время восстановления).
В качестве рецептуры, представляющей изобретение, выбраны рецептуры, содержащие доксорубицин и 4'-эпидоксорубицин в сочетании с сорастворяющим агентом по изобретению, в то время как использованные для сравнения лиофилизированные рецептуры доксорубицина и 4'-эпи-доксорубицина не содержали какого бы то ни было солюбилизирующего агента.
И доксорубицин, и 4'-эпи-доксорубицин являются широкоизвестными противоопухолевыми лекарствами, что доказывается, например, литературными ссылками, включающими вкладыш в упаковки продаваемых рецептур доксорубицина и эпирубицина; указатель Мерка, 10-е изд.(1983), 3435, с.499; авторский указатель, 1987, с.404 и 426.
Доксорубицин продается во всем мире много лет (по крайней мере с 1971 г. ) под названием "адриамицин" или "адрибластин", а 4'-эпи-доксорубицин уже продается во многих странах под названием "фарморубицин". Обе продаваемые рецептуры противоопухолевых лекарств являются лиофильно высушенными препаратами, содержащими единственное активное начало и лактозу как инертный наполнитель.
Таким образом, были проведены сравнительные исследования, в которых время растворения новых лиофилизированных рецептур доксорубицина и 4'-эпи-доксорубицина, включающих сорастворяющий агент, увеличивающий скорость растворения лиофилизированных препаратов, оценивалось в сравнении с временем растворения соответствующих продажных лиофилизированных рецептур доксорубицина и соответственно 4'-эпи-доксорубицина, не содержащих сорастворяющего агента.
В этих экспериментах первая рецептура, содержащая лишь 10 мг доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу как инертный наполнитель (рецептура 1) была сравнена с четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от А до Д), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или З-метил-4-хлор-феноломм, или о-гидроксибензойной кислотой или р-гидроксибензойной кислотой. Аналогичное сравнение было проведено между второй рецептурой, содержащей лишь 50 мг доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу или как инертный наполнитель (рецептура 2), и четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от E до Н), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или 3-метил-4-хлор-фенолом, или о-гидроксибензойной кислотой, или р-гидроксибензойной кислотой. С другой стороны, лиофилизированная рецептура, содержащая лишь 10 мг 4'-эпи-доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу как инертный наполнитель (рецептура 3) была сравнена с четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от А' до Д'), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или З-метил-4- хлор-феноломм, или о-гидроксибензойной кислотой, или р-гидроксибензойной кислотой. Аналогичное сравнение было проведено между лиофилизированной рецептурой, содержащей лишь 50 мг 4'-эпи-доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу как инертный наполнитель (рецептура 4) и четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от E'до H'), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или З-метил-4-хлор-фенолом, или о-гидроксибензойной кислотой, или р-гидроксибензойной кислотой.
Во всех случаях растворение лиофилизированных препаратов выполнялось в солевом физиологическом растворе, т.е. в 0,9%-ном растворе хлористого натрия для инъекций, U.S.P. Для растворения содержащихся во флаконе 10 мг лиофилизированного антрациклинового гликозида было использовано 5 мл физиологического солевого раствора, а для растворения содержащихся во флаконе 50 мг лиофилизированного антрациклинового гликозида было использовано 25 мл физиологического солевого раствора.
Время, требующееся для полного растворения лиофилизированной массы, было измерено и результаты показаны ниже.
Лиофилизированная рецептура Время растворения, с
Рецептура I 240
Рецептура A 10
Рецептура B 10
Рецептура C 10
Рецептура Д 10
Рецептура 2 240
Рецептура E 15
Рецептура F 15
Рецептура G 20
Рецептура H 25
Рецептура 1: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура А: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура В: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг З-метил-4-хлор-фенола и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура С: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг о-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура Д: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг p-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура 2: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура Е: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура F: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг З-метил-4-хлор-фенола и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура G: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг о-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура Н: Флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Лиофилизированная рецептура Время растворения, с
Рецептура 3 200
Рецептура A' 10
Рецептура B' 10
Рецептура C' 10
Рецептура Д' 10
Рецептура 4 230
Рецептура E' 20
Рецептура F' 20
Рецептура G' 20
Рецептура H' 25
Рецептура 3: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура А': флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура В': флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг З-метил-4-хлор-фенола и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура С': флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг о-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура Д': флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг р-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура 4: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура E': флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура F': флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг З-метил-4-хлор-фенола и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура G': флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг -о-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура H': флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Представленные выше данные ясно доказывают эффективность сорастворяющего агента в снижении времени растворения и то, что практически мгновенное растворение новых рецептур устраняет риск расплескивания раствора, которое может наблюдаться при продолжительном взбалтывании, выполняемом персоналом вручную перед введением лекарств.

Claims (12)

1. Лиофилизированный препарат для инъекций, содержащий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что он дополнительно содержит инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов, выбранных из группы, включающей меркапто- и аминозамещенную бензойную кислоту, ее C1 C4-алкиловые эфиры, гидроксибензойную кислоту, ее C1 C4-алкиловые эфиры, соли щелочных металлов этих кислот и галогенированный в кольце метилзамещенный фенол, кроме смеси 0,4 мас.ч. метилового эфира p-гидроксибензойной кислоты и 0,1 мас.ч. пропилового эфира p-гидроксибензойной кислоты, при содержании 5 - 10 мас.ч. инертного наполнителя и 0,01 1,0 мас.ч. солюбилизирующего агента на 1 мас.ч. гликозида антрациклина.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что солью гликозида антрациклина является гидрохлорид.
3. Препарат по пп.1 и 2, отличающийся тем, что антрациклиновым гликозидом является доксорубицин, 4'-эпи-доксорубицин и 4'-дезокси-доксорубицин, даунорубицин и 4'-деметокси-даунорубицин.
4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что солюбилизирующим агентом является метиловый эфир p-гидроксибензойной кислоты.
5. Препарат по пп.1 4, отличающийся тем, что инертным наполнителем является лактоза.
6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит 4'-эпи-доксорубицин гидрохлорид, лактозу и метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты.
7. Лиофилизированный препарат гидрохлорида доксорубицина для инъекций, отличающийся тем, что он содержит лактозу и солюбилизирующий агент метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты при соотношении 5 мас.ч. лактозы, 0,05 0,1 мас.ч. метилового эфира p-гидроксибензойной кислоты на 1 мас.ч. гидрохлорида доксорубицина.
8. Лиофилизированный препарат противоопухолевого действия, включающий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что он дополнительно содержит инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов, выбранных из группы, включающей меркапто- и аминозамещенную бензойную кислоту, ее C1 C4-алкиловые эфиры, соли щелочных металлов этих кислот и галогенированный в кольце метилзамещенный фенол, за исключением смеси 0,4 мас.ч. метилового эфира p-гидроксибензойной кислоты и 0,1 мас. ч. пропилового эфира p-гидроксибензойной кислоты, при содержании 5 10 мас.ч. инертного наполнителя и 0,01 1,0 мас.ч. солюбилизирующего агента на 1 мас.ч. глюкозида антракциклина.
9. Препарат по п.8, отличающийся тем, что в качестве гликозида антрациклина он содержит доксорубицин, 4'-эпи-доксорубицин, 4'-дезокси-доксорубицин, даунорубицин или 4'-деметокси-даунорубицин.
10. Препарат по пп.8 и 9, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемой солью гликозида антрациклина является гидрохлорид.
11. Препарат по пп.8 10, отличающийся тем, что солюбилизирующим агентом является метиловый эфир p-гидроксибензойной кислоты.
12. Препарат по пп. 8 11, отличающийся тем, что инертным наполнителем является лактоза.
SU5010680A 1984-10-22 1992-01-30 Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли RU2101018C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8426672 1984-10-22
GB848426672A GB8426672D0 (en) 1984-10-22 1984-10-22 Pharmaceutical compositions

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853964940A Division RU1836088C (ru) 1984-10-22 1985-10-18 Способ получени порошка лиофилизированного антрациклин гликозида

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2101018C1 true RU2101018C1 (ru) 1998-01-10

Family

ID=10568553

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853964940A RU1836088C (ru) 1984-10-22 1985-10-18 Способ получени порошка лиофилизированного антрациклин гликозида
SU5010680A RU2101018C1 (ru) 1984-10-22 1992-01-30 Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853964940A RU1836088C (ru) 1984-10-22 1985-10-18 Способ получени порошка лиофилизированного антрациклин гликозида

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4675311A (ru)
JP (1) JPH0611700B2 (ru)
KR (1) KR920005813B1 (ru)
CN (1) CN85107562B (ru)
AT (1) AT401345B (ru)
AU (1) AU572003B2 (ru)
BE (1) BE903484A (ru)
BG (1) BG60934B2 (ru)
CA (1) CA1248453A (ru)
CH (1) CH667594A5 (ru)
CS (1) CS270421B2 (ru)
DE (1) DE3536896C2 (ru)
DK (1) DK165620C (ru)
ES (1) ES8605374A1 (ru)
FI (2) FI853913A (ru)
FR (1) FR2571966B1 (ru)
GB (2) GB8426672D0 (ru)
GR (1) GR852549B (ru)
HK (1) HK94390A (ru)
HU (1) HU197988B (ru)
IE (1) IE56992B1 (ru)
IL (1) IL76732A (ru)
IT (1) IT1186779B (ru)
MY (1) MY103956A (ru)
NL (1) NL191308C (ru)
NO (1) NO170616C (ru)
NZ (1) NZ213885A (ru)
PH (1) PH23982A (ru)
PT (1) PT81347B (ru)
RU (2) RU1836088C (ru)
SE (1) SE467520B (ru)
SG (1) SG80290G (ru)
UA (2) UA34419C2 (ru)
YU (1) YU46160B (ru)
ZA (1) ZA858033B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124317A (en) 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124318A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5977082A (en) * 1985-08-02 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
ES2082023T3 (es) * 1986-12-05 1996-03-16 Pharmacia Spa Soluciones inyectables listas para su utilizacion que contienen un agente antitumoral del tipo antraciclina glucosido.
JP2603480B2 (ja) * 1987-08-05 1997-04-23 住友製薬株式会社 安定化されたアンスラサイクリン系製剤
DE3801178A1 (de) * 1988-01-18 1989-07-27 Hoechst Ag Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
US6300362B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
JP2001513078A (ja) 1996-12-30 2001-08-28 バテル・メモリアル・インスティテュート 吸入により新生物を治療する製剤とその方法
US5942508A (en) * 1997-02-04 1999-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid
AR038535A1 (es) 2002-02-22 2005-01-19 Schering Corp Formulaciones farmaceuticas de agentes antineoplasicos y procesos para prepararlos y usarlos
EP1474995B1 (en) * 2003-05-06 2012-11-14 Gumlink A/S A method for producing chewing gum granules, a gum composition extruder and granulating system, and a chewing gum product
EP1638509B1 (en) * 2003-07-02 2015-12-30 Solux Corporation Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride and method of making the same
US20090099346A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-16 Victor Matvienko Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride
JP4779971B2 (ja) * 2003-09-25 2011-09-28 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とトポイソメラーゼｉｉ阻害剤とからなる抗腫瘍剤
US7388083B2 (en) * 2005-03-07 2008-06-17 Solux Corporation Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics
KR20070088447A (ko) * 2005-05-11 2007-08-29 시코르, 인크. 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드
ES2384641T3 (es) 2005-07-14 2012-07-10 Lithera, Inc. Formulación lipolítica que potencia la liberación mantenida para el tratamiento localizado del tejido adiposo
CN101331147B (zh) * 2005-12-13 2011-11-30 苏洛克股份有限公司 用于制备4-脱甲基柔红霉素的方法
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8148338B2 (en) * 2006-02-22 2012-04-03 Supratek Pharma Inc. Doxorubicin formulations for anti-cancer use
US7470672B2 (en) * 2006-07-31 2008-12-30 Savvipharm Inc. Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives
WO2008138646A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Low-viscous anthracycline formulation
ES2439497T3 (es) * 2007-09-04 2014-01-23 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Preparación de una inyección, de una solución para inyección y de un kit de inyección
MX2010004457A (es) * 2007-10-26 2010-05-03 Pfizer Prod Inc Idarubicina para el tratamiento de linfoma en un perro.
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
KR20120113267A (ko) * 2010-01-15 2012-10-12 리쎄라 인코오포레이티드 동결건조 케이크 제제
EA201270784A1 (ru) 2010-11-24 2013-04-30 ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" Монотерапевтические композиции селективного липофильного и бета-агониста длительного действия и способы косметического лечения ожирения и контурного выпячивания
DE102011103751A1 (de) 2011-05-31 2012-12-06 Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
DE102011111991A1 (de) * 2011-08-30 2013-02-28 Lead Discovery Center Gmbh Neue Cyclosporin-Derivate
AU2013359048A1 (en) 2012-12-13 2015-07-02 Cytrx Corporation Anthracycline formulations
CA2912908C (en) 2013-06-05 2021-06-08 Cytrx Corporation Cytotoxic agents comprising covalently protein binding groups for treating brain cancer

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) * 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4039663A (en) * 1975-03-19 1977-08-02 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Daunomycins, process for their uses and intermediates
GB1506200A (en) * 1975-04-30 1978-04-05 Farmaceutici Italia Glycosides
GB1567456A (en) * 1976-11-16 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
US4177264A (en) * 1977-10-17 1979-12-04 Sri International N-benzyl anthracyclines
GB2007645B (en) * 1977-10-17 1982-05-12 Stanford Res Inst Int Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them
JPS563851A (en) * 1979-06-22 1981-01-16 Matsushita Electric Works Ltd Fireplace in floor
JPS5756494A (en) * 1980-09-22 1982-04-05 Microbial Chem Res Found New anthracyclin derivative
US4325947A (en) * 1981-05-12 1982-04-20 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.
US4438105A (en) * 1982-04-19 1984-03-20 Farmaitalia Carlo Erba S.P.A 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides
FI75834C (fi) * 1982-05-24 1988-08-08 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosidfoereningar.
US4464529A (en) * 1982-07-20 1984-08-07 Sri International Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin
CA1248944A (en) * 1982-09-28 1989-01-17 Gareth J. Thomas Anthracycline glycosides
JPS5982395A (ja) * 1982-11-02 1984-05-12 Microbial Chem Res Found アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途
GR79729B (ru) * 1982-12-20 1984-10-31 Univ Ohio State Res Found
JPS6092212A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ドキソルビシン塩の製剤
US4537882A (en) * 1984-05-10 1985-08-27 Ohio State University 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, ч. 2, 1986, с. 460. *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ213885A (en) 1988-05-30
NO170616B (no) 1992-08-03
GR852549B (ru) 1986-02-24
GB8426672D0 (en) 1984-11-28
IE56992B1 (en) 1992-02-26
UA34419C2 (ru) 2001-03-15
NL191308B (nl) 1994-12-16
NO170616C (no) 1992-11-11
GB8525709D0 (en) 1985-11-20
FI86252B (fi) 1992-04-30
SE467520B (sv) 1992-08-03
BG60934B2 (bg) 1996-06-28
FR2571966B1 (fr) 1988-04-15
NL191308C (nl) 1995-05-16
CN85107562A (zh) 1986-07-23
IT1186779B (it) 1987-12-16
FI854035L (fi) 1986-04-23
DE3536896A1 (de) 1986-04-24
DK481585A (da) 1986-04-23
AU4880585A (en) 1986-05-01
IT8522507A0 (it) 1985-10-16
AU572003B2 (en) 1988-04-28
PH23982A (en) 1990-02-09
KR860003014A (ko) 1986-05-19
BE903484A (fr) 1986-04-21
KR920005813B1 (ko) 1992-07-20
NL8502869A (nl) 1986-05-16
US5091372A (en) 1992-02-25
FI853913A (fi) 1986-04-23
DK165620B (da) 1992-12-28
HUT40759A (en) 1987-02-27
FI86252C (fi) 1992-08-10
ZA858033B (en) 1986-06-25
ES547578A0 (es) 1986-03-16
CA1248453A (en) 1989-01-10
US5091373A (en) 1992-02-25
SE8504945L (sv) 1986-04-23
HK94390A (en) 1990-11-23
FR2571966A1 (fr) 1986-04-25
DK481585D0 (da) 1985-10-21
RU1836088C (ru) 1993-08-23
CS756585A2 (en) 1989-11-14
JPS61246129A (ja) 1986-11-01
US4675311A (en) 1987-06-23
MY103956A (en) 1993-10-30
PT81347B (pt) 1987-11-11
UA19169A (ru) 1997-12-25
CN85107562B (zh) 1988-06-01
SE8504945D0 (sv) 1985-10-21
ES8605374A1 (es) 1986-03-16
US4840938A (en) 1989-06-20
CH667594A5 (de) 1988-10-31
DK165620C (da) 1993-06-01
GB2165751A (en) 1986-04-23
ATA303285A (de) 1996-01-15
GB2165751B (en) 1988-08-17
AT401345B (de) 1996-08-26
IL76732A0 (en) 1986-02-28
NO854194L (no) 1986-04-23
DE3536896C2 (de) 1996-11-14
IL76732A (en) 1989-07-31
CS270421B2 (en) 1990-06-13
YU164485A (en) 1987-10-31
IE852593L (en) 1986-04-22
HU197988B (en) 1989-07-28
FI854035A0 (fi) 1985-10-16
YU46160B (sh) 1993-05-28
PT81347A (en) 1985-11-01
FI853913A0 (fi) 1985-10-08
SG80290G (en) 1990-11-23
JPH0611700B2 (ja) 1994-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2101018C1 (ru) Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли
KR100546450B1 (ko) 약학 조성물
US6284738B1 (en) Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
KR20060096411A (ko) 테트로도톡신의 안정한 동결건조 제약 제제
BG60425B2 (bg) Инжекционни разтвори,съдържащи антитуморен антрациклинов гликозид
KR100290222B1 (ko) 중합체유도체에결합된안트라사이클린글리코사이드를함유하는약제학적조성물및이의제조방법
RU2315623C2 (ru) Жидкий препарат, содержащий производное кампототецина, и фармацевтическая композиция, получаемая путем лиофилизации препарата
AU632036B2 (en) Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
JP2536173B2 (ja) 注射剤
KR100466955B1 (ko) 항종양제함유조성물
JP4594736B2 (ja) 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤
SI8511644A8 (sl) Postopek za pridobivanje sterilne raztopine za injekcije, ki vsebuje antraciklinske glikozide
JPH08231398A (ja) 凍結乾燥製剤