KR20120113267A - 동결건조 케이크 제제 - Google Patents

동결건조 케이크 제제 Download PDF

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KR20120113267A
KR20120113267A KR1020127021302A KR20127021302A KR20120113267A KR 20120113267 A KR20120113267 A KR 20120113267A KR 1020127021302 A KR1020127021302 A KR 1020127021302A KR 20127021302 A KR20127021302 A KR 20127021302A KR 20120113267 A KR20120113267 A KR 20120113267A
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lyophilized
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salmeterol
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sterile
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존 다니엘 도박
크리스 케메러
케네쓰 왈터 록케
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리쎄라 인코오포레이티드
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Abstract

본원에서는 장기간 동안 실온에서 안정한, 플루티카손, 살메테롤, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 조합으로 구성된 동결건조 케이크 제제를 제공한다. 허용되는 용매(예를 들어, 담체 또는 희석제)로 재구성하였을 때, 재구성된 제약적 또는 미용학적 제제는 피하 주사를 비롯한, 주사가능한 비경구 투여에 적합한, 멸균 비현탁 제형을 제공한다.

Description

동결건조 케이크 제제{LYOPHILIZED CAKE FORMULATIONS}
상호 참조
본 출원은 2010년 1월 15일에 출원된 미국 출원 번호 제61/295,646호(발명의 명칭: "LYOPHILIZED CAKE FORMULATIONS")의 이점을 주장하며, 이 출원은 그 전문이 본원에서 참고로 인용된다.
기술분야
본 발명은 동결건조 케이크 제제에 관한 것이다.
현대 사회에서 체지방 과다는 건강 관리상 심각한 문제가 된다. 체지방 과다로 인해 촉진되는 만성 건강상의 병증으로는 예를 들어, 심혈관 질환 및 2형 당뇨병을 포함한다. 또한, 체지방 과다는 개인의 외모 및 자아상을 현저히 망가뜨린다. 장기 작용성 베타 아드레날린 수용체 작용제(agonist) 및/또는 코르티코스테로이드는 체지방 과다를 감소시키고자 하는 주사가능한 약학 조제물에 사용된다.
수용액 상태로는 상대적으로 불안정한, 동결건조 생성물, 예를 들어, 주사가능한 약학 조제물을 통해 보다 안정적이며, 이로써 보관 수명이 보다 긴 고체상 생성물을 얻을 수 있다.
본원에서는 동결건조된 활성 성분, 예를 들어, 단지 일례로서, 살메테롤(salmeterol) 크시나포에이트(xinafoate), 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 다른 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 조합 및 혼합물, 및 벌크화제를 포함하는 동결건조 케이크 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조 조성물은 추가로 비이온성 계면활성제를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조 조성물은 완충화제를 포함한다. 다른 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에 기술된 동결건조 조성물은 추가로 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 동결건조 조성물은 동결건조 이전에 여과 방법을 통해 멸균시킨 벌크 용액으로부터 제조된다. 다른 실시양태에서, 동결건조 케이크 조성물은 투여 이전에 쉽게 재구성될 수 있는 안정한 형태의 활성 성분을 제공한다. 본 출원은 또한 상기 동결건조 케이크 조성물을 제조하는 방법, 재구성된(reconstituted) 동결건조 제제를 포함하는 제제, 재구성된 동결건조 제제를 제조하는 방법, 및 치료학적 및 미용학적(cosmetic) 적응증(indications)용으로 동결건조 조성물 및 재구성된 동결건조 제제를 사용하는 방법을 기술한다.
동결건조 플루티카손 조성물
제1 측면에서, 본원에서는 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 멸균 플루티카손 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 멸균 플루티카손 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다. 또한 본원에서는 결정질상, 비정질상, 반결정질상, 반비정질상, 또는 이의 혼합상인 동결건조된 플루티카손을 포함하는 멸균 동결건조 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 비정질상인 것이다. 또 다른 실시양태에서, 플루티카손의 약학적으로 허용가능한 염은 프로피오네이트 염 또는 푸로에이트(furoate) 염이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 프로피오네이트 염이다.
일부 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손이 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 0.001 내지 약 0.1 중량%인 양으로 존재하는 것인, 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 추가의 다른 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 0.015 내지 약 0.030 중량%인 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 0.017 내지 약 0.023 중량%인 양으로 존재한다. 한 실시양태에서 동결건조된 플루티카손은 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 0.020 중량%인 양으로 존재한다.
추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 약 500 ㎍/g 이하인 양으로 존재하는 동결건조된 플루티카손을 포함하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손이 약 1 ㎍/g 내지 약 500 ㎍/g인 양으로 존재하는 것인 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손이 약 5 ㎍/g 내지 약 350 ㎍/g인 양으로 존재하는 것인 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손이 약 15 ㎍/g 내지 약 300 ㎍/g인 양으로 존재하는 것인 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 플루티카손이 약 20 ㎍/g 내지 약 250 ㎍/g인 양으로 존재하는 멸균 플루티카손 조성물을 제공한다. 추가의 다른 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손이 약 25 ㎍/g 내지 약 225 ㎍/g으로 존재하는 멸균 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 플루티카손이 약 30 ㎍/g 내지 약 200 ㎍/g의 양으로 존재하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 약 100 ㎍/g 내지 약 300 ㎍/g의 동결건조된 플루티카손을 포함하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 기술한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 약 200 ㎍/g 내지 약 300 ㎍/g을 포함하는 멸균 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원에서는 약 150 ㎍/g의 동결건조된 플루티카손을 포함하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다.
본원에서는 또한 약 50 ㎍/g 이하인 양으로 존재하는 플루티카손의 동결건조물(lyophile)을 포함하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 플루티카손이 약 1 ㎍/g 내지 약 50 ㎍/g인 양으로 존재하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손이 약 5 ㎍/g 내지 약 35 ㎍/g인 양으로 존재하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손이 약 9 ㎍/g 내지 약 20 ㎍/g인 양으로 존재하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다.
추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 또한 본원에서는 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 단지 일례로서, 폴리소르베이트 80을 포함하는 멸균 플루티카손 동결건조 조성물을 기술한다. 일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 (N,N-비스[3-(D-글루콘아미도)프로필]콜라미드); 비스(폴리에틸렌 글리콜 비스[이미다조일 카르보닐]); 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르; 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35; 데카에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-데카노일-N-메틸글루카민; n-데실 α-D-글루코피라노시드; 데실 β-D-말토피라노시드; n-도데카노일-N-메틸글루카미드; n-도데실 α-D-말토시드; n-도데실 β-D-말토시드; n-헥사데실 β-D-말토시드; 헵타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸페닐-폴리에틸렌 글리콜; 메틸-6-O-(N-헵틸카르바모일)-α-D-글루코피라노시드; 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-노나노일-N-메틸글루카민; N-노나노일-N-메틸글루카민; 옥타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸-β-D-글루코피라노시드; 펜타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 에테르 W-1; 폴리옥시에틸렌 10 트리데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 20 이소헥사데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르; 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 8 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 비스(이미다졸릴 카르보닐), 폴리옥시에틸렌 25 프로필렌 글리콜 스테아레이트; 사포닌; 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 트리올레이트; 폴리에틸렌 글리콜 트리메틸노닐 에테르, 노닐페놀 에톡실레이트; 테트라데실-β-D-말토시드; 테트라에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 트리에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥톡시놀-9; 옥틸페놀 에톡실레이트; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85; 티록사폴; 및 n-운데실 β-D-글루코피라노시드로부터 선택된다. 구체적인 실시양태에서, 동결건조 플루티카손 조성물은 폴리소르베이트 80인 비이온성 계면활성제를 포함한다.
한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%인 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 2.5 중량% 내지 약 7.5 중량%인 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 4.2 중량% 내지 약 5.8 중량%인 양으로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 5.0 중량%인 양으로 존재한다.
추가의 다른 실시양태에서, 벌크화제가 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 및 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 벌크화제는 락토스 1수화물이다. 한 실시양태에서, 벌크화제는 동결건조물의 총 건중량의 약 90 중량% 내지 약 99 중량%인 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 벌크화제는 동결건조물의 총 건중량의 약 93 중량% 내지 약 97 중량%인 양으로 존재한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 벌크화제는 동결건조물의 총 건중량의 약 95 중량%인 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 동결건조물의 총 건중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%인 양으로 존재하는 비이온성 계면활성제 및/또는 동결건조물의 총 건중량의 약 90 중량% 내지 약 99 중량%인 양으로 존재하는 벌크화제를 포함하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조 플루티카손 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 2.5 중량% 내지 약 7.5 중량%인 양으로 존재하는 비이온성 계면활성제 및/또는 동결건조물의 총 건중량의 약 93 중량% 내지 약 97 중량%인 양으로 존재하는 벌크화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조 플루티카손은 동결건조물의 총 건중량의 약 4.2 중량% 내지 약 5.8 중량%인 양으로 존재하는 비이온성 계면활성제 및/또는 동결건조물의 총 건중량의 약 95 중량%인 양으로 존재하는 벌크화제를 포함한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조물의 총 건중량의 약 3.5 중량% 내지 약 5 중량%인 양으로 존재하는 비이온성 계면활성제 및/또는 동결건조물의 총 건중량의 약 95 중량% 이상인 양으로 존재하는 벌크화제를 포함하는 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 4주 이상의 기간 동안 안정한 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 플루티카손 동결건조 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 6개월 이상의 기간 동안 안정하다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서는 또한 수용액과의 재구성시 피하, 안와 주위, 안와내, 및 근육내 투여에 적합한 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 플루티카손 동결건조 조성물은 수용액과의 재구성시 피하 투여에 적합하다.
한 실시양태에서, 멸균 동결건조 플루티카손 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 3 중량% 미만으로 용매 또는 공용매(co-solvent)를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 동결건조 조성물은 조성물의 총 건중량의 약 2 중량% 미만으로 용매 또는 공용매를 함유한다. 추가의 실시양태에서, 동결건조 조성물은 조성물의 총 건중량의 약 1 중량% 미만으로 용매 또는 공용매를 함유한다. 추가의 다른 실시양태에서, 용매 또는 공용매는 tert-부틸 알콜, n-부탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸 술폰, 클로로부탄올, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 동결건조 조성물은 조성물의 총 건중량의 약 2 중량% 미만으로 물을 함유한다.
재구성된 플루티카손 제제
제2 측면에서, 본원에서는 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 멸균 플루티카손 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 추가로 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택된다. 구체적인 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 주사용 멸균수이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 플루티카손이 약 100 ㎍/ml 이하인 양으로 존재하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 또는 다른 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 약 100 ng/ml 내지 약 100 ㎍/ml인 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 약 200 ng/ml 내지 약 50 ㎍/ml인 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손을 포함한다. 추가의 또는 다른 실시양태에서, 약 300 ng/ml 내지 약 25 ㎍/ml인 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손을 포함하는 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 약 500 ng/ml 내지 약 15 ㎍/ml인 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손을 포함하는 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 600 ng/ml 내지 약 10 ㎍/ml인 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손을 포함하는 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 750 ng/ml 내지 약 5 ㎍/ml인 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손을 포함하는 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 800 ng/ml 내지 약 3 ㎍/ml의 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 재구성된 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 약 900 ng/ml 내지 약 2 ㎍/ml인 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손을 포함하는 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 약 1 ㎍/ml인 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손을 포함하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제 및 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 동결건조물 플루티카손 조성물로부터 재구성된 멸균 플루티카손 제제로서, 여기서 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 피하, 안와 주위, 안와내, 및 근육내 주사용으로 제제화된 것인, 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 기술한다. 또 다른 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 피하 투여, 예를 들어, 피하 주사용으로 제제화된다. 한 실시양태에서, 동결건조물을 약학적으로 허용가능한 희석제에 용해시킨다. 또 다른 실시양태에서, 용해는 약 2분 미만인 시간 내에 이루어진다. 추가의 실시양태에서, 용해는 약 1분 이내에 이루어진다. 추가의 다른 실시양태에서, 용해는 약 1분 미만인 시간 내에 이루어진다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 용해는 약 30초 미만인 시간 내에 이루어진다. 추가의 다른 실시양태에서, 용해를 통해 실질적으로 투명 액제를 수득하게 된다.
일부 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 50% 이상인, 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 60% 이상인, 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 75% 이상인, 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 90% 내지 약 100%인, 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 90% 내지 약 100%인, 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공하며, 여기서 비이온성 계면활성제는 재구성 이전의 동결건조 플루티카손 조성물 중에 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 4% 내지 약 5%인 양으로 존재한다.
살메테롤을 추가로 포함하는 재구성된 플루티카손 제제
제3 측면에서, 본원에서는 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공하며, 여기서 멸균 플루티카손 제제는 추가로 살메테롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 멸균 플루티카손 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다. 일부 실시양태에서, 살메테롤은 동결건조 조성물로부터 재구성된다. 다른 실시양태에서, 살메테롤은 동결건조 조성물로부터 재구성되지 않는다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 추가 일례로서 주사용 멸균수를 포함하는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 멸균 플루티카손 제제는 추가로 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하도록 제제화된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 제제는 추가로 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 주사용 멸균수이다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공하며, 여기서 멸균 플루티카손 제제는 추가로 약 25 ㎍/ml 이하인 양으로 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 추가로 약 1 ㎍/ml 이하인 양으로 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 약 2 ng/ml 내지 약 25 ㎍/ml 또는 약 1 ㎍/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 추가로 포함하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 약 5 ng/ml 내지 약 750 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 추가로 포함하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 다른 실시양태에서, 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 15 ng/ml 내지 약 250 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다.
추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 추가로 약 15 ng/ml 내지 약 50 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 약 20 ng/ml 내지 약 25 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 추가로 약 20 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 추가로 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 1 ㎍/ml의 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 추가로 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 피하, 안와 주위, 안와내, 및 근육내 주사용으로 제제화된 것이다. 또 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 추가로 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 주사에 의한 피하 투여용으로 제제화된 것인 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다.
플루티카손의 치료학적 및 미용학적 사용 방법
제4 측면에서, 본원에서는 인간에게 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 예를 들어, 피하 투여 방식으로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 또는 치료학적 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 멸균 플루티카손 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 치료학적 방법이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 방법은 미용학적 방법이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 복부 비만, 국소 비만, 및 갑상선 안구 질환에 기인한 안구돌출증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적응증을 치료하는 데 사용된다 (예를 들어, 제공되거나, 투여된다). 특정 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 피하로 투여 또는 제공된다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 인간에게 안와 주위 또는 안와내 주사로서 피하로 투여되거나 제공된다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 복부에 또는 안구 부위에 피하로 투여되거나 제공된다. 추가의 또는 다른 실시양태에서, 제제는 인간에게 무릎 안쪽 부위, 위팔의 중간 부분부터 상부 부분(상완 삼두근 포함), 이하 부분(턱 아래 부분, 예를 들어, 늘어진 살(환자의 이하 부분 중의 피부살의 접힘부를 의미하는 것으로 이해된다)), 복부, 둔부, 대퇴부 안쪽, 대퇴부 바깥쪽, 엉덩이, 하배부(lower back), 상배부(upper back) 또는 흉부로 투여되거나 제공되는 것인, 재구성된 플루티카손 제제를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본원에서는 인간에게 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 예를 들어, 피하 투여 방식으로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제는 인체의 체형, 윤곽, 또는 외모에 영향을 주기 위해 인간에게 미용학적으로 제공된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 체형, 윤곽, 또는 외모는 신체 부위(예를 들어, 복부), 또는 인간의 안구 부위의 것이다. 특정 실시양태에서, 제제는 인간에게 안와 주위 또는 안와내 주사로서 피하로 투여되거나 제공된다. 일부 실시양태에서, 멸균 재구성된 동결건조 플루티카손 제제는 인간의 복부에 또는 안구 부위에 피하로 투여되거나 제공된다.
플루티카손 동결건조 조성물의 제조 방법
제5 측면에서, 본원에서는 (i) 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제, 및 비이온성 계면활성제를 용매 또는 공용매로 가용화시켜 벌크 용액을 제조하는 단계; (ii) 벌크 용액을 멸균시키는 단계; 및 (iii) 멸균된 벌크 용액을 동결건조시켜 동결건조된 멸균 플루티카손 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 동결건조된 멸균 플루티카손 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 가용화된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 추가로 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물인 완충화제를 포함한다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 용매 또는 공용매는 tert-부틸 알콜, n-부탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸 술폰, 클로로부탄올, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 용매 또는 공용매는 tert-부틸 알콜이다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 필터를 통해 벌크 용액을 통과시키는 것을 포함하는 벌크 용액 멸균 단계를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 필터는 0.2 ㎛ 필터이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 플루티카손의 프로피오네이트 또는 푸로에이트 염을 사용하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 방법은 프로피오네이트 염을 사용하는 것을 포함한다.
추가의 또는 다른 실시양태에서, 또한 본원에서는 가용화되는 비이온성 계면활성제가 N,N-비스[3-(D-글루콘아미도)프로필]콜라미드); 비스(폴리에틸렌 글리콜 비스[이미다조일 카르보닐]); 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르; 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35; 데카에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-데카노일-N-메틸글루카민; n-데실 α-D-글루코피라노시드; 데실 β-D-말토피라노시드; n-도데카노일-N-메틸글루카미드; n-도데실 α-D-말토시드; n-도데실 β-D-말토시드; n-헥사데실 β-D-말토시드; 헵타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸페닐-폴리에틸렌 글리콜; 메틸-6-0-(N-헵틸카르바모일)-α-D-글루코피라노시드; 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-노나노일-N-메틸글루카민; N-노나노일-N-메틸글루카민; 옥타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸-β-D-글루코피라노시드; 펜타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 에테르 W-1; 폴리옥시에틸렌 10 트리데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 20 이소헥사데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르; 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 8 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 비스(이미다졸릴 카르보닐), 폴리옥시에틸렌 25 프로필렌 글리콜 스테아레이트; 사포닌; 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 트리올레이트; 폴리에틸렌 글리콜 트리메틸노닐 에테르, 노닐페놀 에톡실레이트; 테트라데실--D-말토시드; 테트라에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 트리에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥톡시놀-9; 옥틸페놀 에톡실레이트; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85; 티록사폴; 및 n-운데실 β-D-글루코피라노시드로부터 선택되는 것인, 본원에 기술된 바와 같은 동결건조된 멸균 플루티카손 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 동결건조 플루티카손 조성물은 폴리소르베이트 80인 비이온성 계면활성제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 벌크화제는 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 및 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 벌크화제는 락토스 1수화물이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 유리 전이 온도가 약 -35℃ 내지 약 -25℃인 벌크 용액을 제공한다.
재구성된 플루티카손 제제의 제조 방법
제6 측면에서, 본원에서는 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 동결건조된 멸균 플루티카손 조성물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 멸균 플루티카손 제제를 제조하는 재구성 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 멸균 플루티카손 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 주사용 멸균수인 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 플루티카손 동결건조물과 접촉시켜 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 수득한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 동결건조 조성물 중의 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 4% 내지 약 5%인 양으로 동결건조 플루티카손 조성물 중에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 50% 이상이도록 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 재구성하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 60% 이상이 되도록 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 재구성하는 방법을 제공한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 75% 이상이 되도록 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 재구성하는 방법을 제공한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 90% 내지 약 100%이도록 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 재구성하는 방법을 제공한다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서 제공하는 멸균 동결건조된 플루티카손 조성물의 재구성 방법은 비이온성 계면활성제가 재구성 이전의 동결건조 플루티카손 조성물 중에 동결건조물의 총 건중량의 약 4.5% 내지 약 5%인 양으로 존재하는 멸균 플루티카손 조성물을 재구성한다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서 제공하는 동결건조된 플루티카손 조성물의 재구성 방법은 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 재구성된 제제에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
동결건조 살메테롤 조성물
제7 측면에서, 본원에서는 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 멸균 살메테롤 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 멸균 살메테롤 동결건조물은 추가로 비이온성 계면활성제를 포함한다. 한 실시양태에서 동결건조 살메테롤 조성물은 추가로 항산화제를 포함한다.
또한 본원에서는 결정질상, 비정질상, 반결정질상, 반비정질상, 또는 이의 혼합상인 동결건조된 살메테롤을 포함하는 동결건조 조성물을 기술한다. 한 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤은 비정질상인 것이다. 한 실시양태에서, 살메테롤의 약학적으로 허용가능한 염은 크시나포에이트 염이다. 한 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤 크시나포에이트는 결정질상, 다형(polymorph) 형태, 비정질상, 반결정질상, 반비정질상, 또는 이의 혼합상인 것이다. 또 다른 실시양태에서, 다형 형태는 I형 다형이다. 추가의 실시양태에서, 다형 형태는 II형 다형이다. 추가의 다른 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤 크시나포에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하며, 여기서 동결건조된 살메테롤이 동결건조물의 총 건중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 0.1 중량%인 양으로 존재하는 것인 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 멸균 동결건조된 살메테롤은 동결건조물의 총 건중량의 약 0.0002 중량% 내지 약 0.001 중량%인 양으로 존재한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 멸균 동결건조된 살메테롤은 동결건조물의 총 건중량의 약 0.00034 중량% 내지 약 0.00046 중량%인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서 살메테롤은 살메테롤 크시나포에이트이다.
또한 본원에서는 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하며, 멸균 동결건조된 살메테롤이 약 250 ㎍/g 이하인 양으로 존재하는 것인, 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 추가로 동결건조된 살메테롤이 약 100 ng/g 내지 약 250 ㎍/g인 양으로 존재하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 살메테롤이 약 250 ng/g 내지 약 225 ㎍/g인 양으로 존재하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 500 ng/g 내지 약 200 ㎍/g인 양으로 존재하는 동결건조된 살메테롤을 포함하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤이 약 1 ㎍/g 내지 약 175 ㎍/g인 양으로 존재하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤이 약 2 ㎍/g 내지 약 150 ㎍/g인 양으로 존재하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 약 5 ㎍/g 내지 약 125 ㎍/g인 양으로 존재하는 동결건조된 살메테롤을 포함하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 약 25 ㎍/g 내지 약 115 ㎍/g인 양으로 존재하는 동결건조된 살메테롤을 포함하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤이 약 50 ㎍/g 내지 약 100 ㎍/g인 양으로 존재하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 약 60 ㎍/g 내지 약 80 ㎍/g인 양으로 존재하는 동결건조된 살메테롤을 포함하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다.
본원에서는 또한 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하며, 멸균 동결건조된 살메테롤이 약 500 ng/g 이하인 양으로 존재하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 멸균 살메테롤 동결건조 조성물은 약 25 ng/g 내지 약 500 ng/g인 양으로 존재하는 멸균 동결건조된 살메테롤을 포함한다. 추가의 또는 다른 실시양태에서, 멸균 살메테롤 동결건조 조성물은 100 ng/g 내지 약 350 ng/g인 양으로 존재하는 멸균 동결건조된 살메테롤을 포함한다. 한 실시양태에서, 멸균 살메테롤 동결건조 조성물은 약 200 ng/g 내지 약 250 ng/g인 양으로 존재하는 멸균 동결건조된 살메테롤을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 (N,N-비스[3-(D-글루콘아미도)프로필]콜라미드); 비스(폴리에틸렌 글리콜 비스[이미다조일 카르보닐]); 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르; 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35; 데카에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-데카노일-N-메틸글루카민; n-데실 α-D-글루코피라노시드; 데실 β-D-말토피라노시드; n-도데카노일-N-메틸글루카미드; n-도데실 α-D-말토시드; n-도데실 β-D-말토시드; n-헥사데실 β-D-말토시드; 헵타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸페닐-폴리에틸렌 글리콜; 메틸-6-0-(N-헵틸카르바모일)-α-D-글루코피라노시드; 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-노나노일-N-메틸글루카민; N-노나노일-N-메틸글루카민; 옥타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸-β-D-글루코피라노시드; 펜타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 에테르 W-1; 폴리옥시에틸렌 10 트리데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 20 이소헥사데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르; 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 8 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 비스(이미다졸릴 카르보닐), 폴리옥시에틸렌 25 프로필렌 글리콜 스테아레이트; 사포닌; 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 트리올레이트; 폴리에틸렌 글리콜 트리메틸노닐 에테르, 노닐페놀 에톡실레이트; 테트라데실-D-말토시드; 테트라에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 트리에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥톡시놀-9; 옥틸페놀 에톡실레이트; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85; 티록사폴; 및 n-운데실 β-D-글루코피라노시드로부터 선택되는 비이온성 계면활성제를 포함하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 멸균 동결건조 살메테롤 조성물은 폴리소르베이트 80인 비이온성 계면활성제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하며, 여기서 벌크화제는 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 및 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 벌크화제는 락토스 1수화물이다.
추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하며, 여기서 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%인 양으로 존재하고/거나, 벌크화제는 동결건조물의 총 건중량의 약 90 중량% 내지 약 99.9 중량%인 양으로 존재하는 것인, 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 2.5 중량% 내지 약 7.5 중량%인 양으로 존재하고, 벌크화제는 동결건조물의 총 건중량의 약 93 중량% 내지 약 97 중량%인 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 4.2 중량% 내지 약 5.8 중량%인 양으로 존재하고, 벌크화제는 동결건조물의 총 건중량의 약 95 중량%인 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제, 및 항산화제를 포함하며, 여기서 항산화제는 아스코르브산 또는 부틸화된 히드록시톨루엔인 것인 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 4주 이상의 기간 동안 안정하다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 6개월 이상의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 멸균 살메테롤 동결건조 조성물은 추가로 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다. 다른 또는 추가의 실시양태에서, 멸균 살메테롤 동결건조물은 추가로 비이온성 계면활성제를 포함한다. 한 실시양태에서 동결건조물 살메테롤 조성물은 추가로 항산화제를 포함한다.
또한 본원에서는 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 멸균 살메테롤 동결건조 조성물로서, 여기서 조성물은 수용액과의 재구성시 피하, 안와 주위 또는 안와내용으로 적합한 것인 멸균 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 수용액과의 재구성시 피하 투여용으로 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 3 중량% 미만으로 용매 또는 공용매를 함유한다. 또 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 2 중량% 미만으로 용매 또는 공용매를 함유한다. 추가의 다른 실시양태에서, 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 1 중량% 미만으로 용매 또는 공용매를 함유한다. 일부 실시양태에서, 용매 또는 공용매는 tert-부틸 알콜, n-부탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸 술폰, 클로로부탄올, 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 5% 덱스트로스 용액, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 추가의 다른 실시양태에서, 용매 또는 공용매는 tert-부틸 알콜 또는 에탄올이다. 한 실시양태에서, 공용매는 에탄올이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 2 중량% 미만으로 물을 함유한다.
재구성된 살메테롤 제제
제8 측면에서, 본원에서는 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 멸균 살메테롤 제제는 추가로 비이온성 계면활성제, 항산화제, 및/또는 완충액을 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 것이다. 일부 실시양태에서, 멸균 살메테롤 제제는 추가로 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 것이다. 한 실시양태에서, 멸균 살메테롤 제제는 추가로 항산화제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 멸균 살메테롤 동결건조 조성물은 추가로 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 추가로 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 주사용 멸균수이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 25 ㎍/ml 이하인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 1 ㎍/ml 이하인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 2 ng/ml 내지 약 25 ㎍/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 2 ng/ml 내지 약 1 ㎍/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다.
추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 4 ng/ml 내지 약 750 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 5 ng/ml 내지 약 500 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 10 ng/ml 내지 약 250 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 15 ng/ml 내지 약 50 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 20 ng/ml 내지 약 25 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다. 한 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 약 20 ng/ml인 양으로 존재하는 살메테롤을 포함한다.
특정 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 안와 주위 또는 안와내, 주사를 비롯한, 피하용으로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 피하 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 약학적으로 허용가능한 희석제 중에 용해시킨다. 추가의 다른 실시양태에서, 용해는 약 2분 미만인 시간 내에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 용해는 약 1분 이내에 이루어진다. 추가의 다른 실시양태에서, 용해는 약 1분 미만인 시간 내에 이루어진다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 용해를 통해 투명 액제를 수득하게 된다.
플루티카손을 추가로 포함하는 재구성된 살메테롤 제제
제9 측면에서, 본원에서는 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 멸균 살메테롤 제제는 비이온성 계면활성제, 항산화제, 및/또는 완충액을 추가로 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 것이다. 일부 실시양태에서, 멸균 살메테롤 제제는 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 것이다. 한 실시양태에서, 멸균 살메테롤 제제는 항산화제를 추가로 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 멸균 살메테롤 동결건조 조성물은 추가로 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 살메테롤을 포함하고, 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 플루티카손은 멸균 동결건조 조성물로부터 재구성된다. 다른 실시양태에서, 플루티카손은 멸균 동결건조 조성물로부터 재구성되지 않는다. 일부 실시양태에서, 살메테롤 및 플루티카손을 포함하는 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 희석제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 주사용 멸균수이다.
일부 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제, 비이온성 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 제공하며, 여기서 제제는 추가로 약 100 ng/ml 내지 약 100 ㎍/ml인 양으로 존재하는 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 플루티카손은 약 200 ng/ml 내지 약 50 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 플루티카손은 약 300 ng/ml 내지 약 25 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 플루티카손은 약 500 ng/ml 내지 약 15 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 플루티카손은 약 600 ng/ml 내지 약 10 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 플루티카손은 약 750 ng/ml 내지 약 5 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 플루티카손은 약 800 ng/ml 내지 약 3 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 플루티카손은 약 900 ng/ml 내지 약 2 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 플루티카손은 약 1 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 살메테롤 및 플루티카손을 포함하는 재구성된 멸균 제제는 피하 안와 주위 또는 안와내 주사용으로 제제화된 것이다. 특정 실시양태에서, 재구성된 멸균 제제는 주사에 의한 피하 투여용으로 제제화된다.
살메테롤의 치료학적 및 미용학적 사용 방법
제10 측면에서, 본원에서는 인간에게 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 예를 들어, 피하 투여 방식으로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 또는 치료학적 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤 조성물은 추가로 비이온성 계면활성제, 항산화제, 및/또는 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 치료학적 방법이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 방법은 미용학적 방법이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 복부 비만, 국소 비만, 및 갑상선 안구 질환에 기인한 안구돌출증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적응증을 치료하는 데 사용된다 (예를 들어, 제공되거나, 투여된다). 특정 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 피하로 투여 또는 제공된다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 인간에게 안와 주위 또는 안와내 주사로서 피하로 투여되거나 제공된다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 복부에 또는 안구 부위에 피하로 투여되거나 제공된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 제제가 인간의 무릎 안쪽 부위, 위팔의 중간 부분부터 상부 부분(상완 삼두근 포함), 이하 부분(턱 아래 부분, 예를 들어, 늘어진 살(환자의 이하 부분 중의 피부살의 접힘부를 의미하는 것으로 이해된다)), 복부, 둔부, 대퇴부 안쪽, 대퇴부 바깥쪽, 엉덩이, 하배부, 상배부 또는 흉부로 투여되거나 제공되는 것인, 재구성된 살메테롤 제제를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본원에서는 인간에게 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 예를 들어, 피하 투여 방식으로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤 조성물은 추가로 비이온성 계면활성제, 항산화제, 및/또는 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 치료학적 방법이다. 추가의 또는 다른 실시양태에서, 본 방법은 미용학적 방법이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 제제는 인체의 체형, 윤곽, 또는 외모에 영향을 주기 위해 인간에게 미용학적으로 제공된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 체형, 윤곽, 또는 외모는 신체 부위(예를 들어, 복부), 또는 인간의 안구 부위의 것이다. 특정 실시양태에서, 제제는 인간의 안와 주위 또는 안와내 주사로서 피하로 투여되거나 제공된다. 일부 실시양태에서, 멸균 재구성된 살메테롤 제제는 인간의 복부에 또는 안구 부위에 피하로 투여되거나 제공된다.
살메테롤 동결건조 조성물 제조 방법
제11 측면에서, 본원에서는 (i) 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 용매 또는 공용매로 가용화시켜 벌크 용액을 제조하는 단계; (ii) 벌크 용액을 멸균시키는 단계; 및 (iii) 멸균된 벌크 용액을 동결건조시켜 동결건조된 멸균 살메테롤 크시나포에이트 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 동결건조된 멸균 살메테롤 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 가용화된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 추가로 비이온성 계면활성제, 항산화제, 및/또는 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 용매 또는 공용매를 tert-부틸 알콜, n-부탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸 술폰, 클로로부탄올, 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 5% 덱스트로스 용액, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 tert-부틸 알콜이다. 한 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 특정 실시양태에서, 벌크 용액을 멸균시키는 것은 필터를 통해 벌크 용액을 통과시키는 것을 포함한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 필터는 0.2 ㎛ 필터이다. 일부 실시양태에서, 살메테롤은 살메테롤 크시나포에이트이다.
일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 (N,N-비스[3-(D-글루콘아미도)프로필]콜라미드); 비스(폴리에틸렌 글리콜 비스[이미다조일 카르보닐]); 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르; 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35; 데카에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-데카노일-N-메틸글루카민; n-데실 α-D-글루코피라노시드; 데실 β-D-말토피라노시드; n-도데카노일-N-메틸글루카미드; n-도데실 α-D-말토시드; n-도데실 β-D-말토시드; n-헥사데실 β-D-말토시드; 헵타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸페닐-폴리에틸렌 글리콜; 메틸-6-0-(N-헵틸카르바모일)-α-D-글루코피라노시드; 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-노나노일-N-메틸글루카민; N-노나노일-N-메틸글루카민; 옥타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸-β-D-글루코피라노시드; 펜타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 에테르 W-1; 폴리옥시에틸렌 10 트리데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 20 이소헥사데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르; 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 8 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 비스(이미다졸릴 카르보닐), 폴리옥시에틸렌 25 프로필렌 글리콜 스테아레이트; 사포닌; 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 트리올레이트; 폴리에틸렌 글리콜 트리메틸노닐 에테르, 노닐페놀 에톡실레이트; 테트라데실-β-D-말토시드; 테트라에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 트리에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥톡시놀-9; 옥틸페놀 에톡실레이트; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85; 티록사폴; 및 n-운데실 β-D-글루코피라노시드로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기술된 동결건조된 멸균 살메테롤 크시나포에이트 조성물 제조 방법의 일부 실시양태에서, 본 방법에 사용되는 벌크화제는 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 및 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 벌크화제는 락토스 1수화물이다. 추가의 또는 다른 실시양태에서, 멸균 동결건조된 살메테롤 조성물은 항산화제를 포함한다. 한 실시양태에서, 항산화제는 아스코르브산이다. 또 다른 실시양태에서, 항산화제는 부틸화된 히드록시톨루엔이다. 본원에 기술된 동결건조된 멸균 살메테롤 조성물 제조 방법의 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 벌크 용액은 약 -35℃ 내지 약 -25℃의 유리 전이 온도를 가진다.
재구성된 살메테롤 제제의 제조 방법
제12 측면에서, 본원에서는 추가로 벌크화제를 포함하는 동결건조된 멸균 살메테롤 조성물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 멸균 살메테롤 제제를 제조하는 재구성 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 멸균 조성물은 추가로 비이온성 계면활성제, 항산화제, 및/또는 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 주사용 멸균수인 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 살메테롤 동결건조물과 접촉시켜 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 수득한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 동결건조 조성물 중의 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 4% 내지 약 5%인 양으로 동결건조 살메테롤 조성물 중에 존재한다.
추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 피하 주사용으로 적합한 멸균 살메테롤 제제를 제조하는 재구성 방법은 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 제제 중 살메테롤의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 조성물 중에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 50% 내지 약 100%이도록 한다. 일부 실시양태에서, 피하 주사용으로 적합한 멸균 살메테롤 제제를 제조하는 재구성 방법은 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 제제 중 살메테롤의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 조성물 중에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 75% 이상이도록 한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 피하 주사용으로 적합한 멸균 살메테롤 제제를 제조하는 재구성 방법은 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정한 제제 중 살메테롤의 가용화된 양 또는 용해된 양이 재구성 이전에 조성물 중에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 90% 내지 약 100%이도록 한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 피하 주사용으로 적합한 멸균 살메테롤 제제를 제조하는 재구성 방법은 추가로 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제제 중에 첨가하는 단계를 포함한다.
동결건조 플루티카손 및 살메테롤 조성물
제13 측면에서, 본원에서는 (a) 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (c) 벌크화제; 및 (d) 비이온성 계면활성제를 포함하는, 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조 조성물은 추가로 항산화제 및/또는 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 살메테롤은 살메테롤 크시나포에이트 염 형태이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 살메테롤 크시나포에이트는 다형이다. 특정 실시양태에서, 살메테롤 다형은 I형 다형이다. 추가의 실시양태에서, 살메테롤 다형은 II형 다형이다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 살메테롤은 결정질상, 비정질상, 반결정질상, 반비정질상, 또는 이의 혼합상이다. 한 실시양태에서, 살메테롤은 비정질이다.
일부 실시양태에서, 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물은 플루티카손 프로피오네이트 또는 플루티카손 푸로에이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 플루티카손은 플루티카손 프로피오네이트 염 형태이다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 결정질상, 비정질상, 반결정질상, 반비정질상, 또는 이의 혼합상인 것이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 결정질상, 비정질상, 반결정질상, 반비정질상, 또는 이의 혼합상인 것이고; 동결건조된 살메테롤은 결정질상, 다형 형태, 비정질상, 반결정질상, 반비정질상, 또는 이의 혼합상인 것이다.
추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 추가로 항산화제를 포함하는 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 항산화제는 아스코르브산 또는 부틸화된 히드록시톨루엔이다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 추가로 완충화제를 포함하는 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 플루티카손 대 살메테롤의 비가 약 200:1 내지 약 1:1인 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 플루티카손 대 살메테롤의 비가 약 150:1 내지 약 1:1이다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 플루티카손 대 살메테롤의 비가 약 100:1 내지 약 1:1이다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 플루티카손 대 살메테롤의 비가 약 50:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 플루티카손 대 살메테롤의 비가 약 20:1 내지 약 1:1이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 플루티카손 대 살메테롤의 비가 약 10:1 내지 약 1:1이다. 또 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 플루티카손 대 살메테롤의 비가 약 50:1이다.
또한 본원에서는 (a) 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (c) 벌크화제; 및 (d) 비이온성 계면활성제를 포함하며, 여기서 동결건조된 플루티카손은 동결건조물의 총 건중량의 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량%인 양으로 존재하고, 살메테롤은 동결건조물의 총 건중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 0.1 중량%인 양으로 존재하는 것인, 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물의 특정 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 동결건조물의 총 건중량의 약 0.015 중량% 내지 약 0.030 중량%인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 동결건조물의 총 건중량의 약 0.0002 중량% 내지 약 0.001 중량%인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손이 동결건조물의 총 건중량의 약 0.017 중량% 내지 약 0.023 중량%인 양으로 존재하고, 살메테롤이 동결건조물의 총 건중량의 약 0.00034 중량% 내지 약 0.00046 중량%인 양으로 존재하는 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다.
본원에서는 (a) 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (c) 벌크화제; 및 (d) 비이온성 계면활성제를 포함하며, 여기서 동결건조된 플루티카손은 약 500 ㎍/g 이하인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 250 ㎍/g 이하인 양으로 존재하는 것인, 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물을 기술한다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 1 ㎍/g 내지 약 500 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 100 ng/g 내지 약 250 ㎍/g인 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 5 ㎍/g 내지 약 350 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 250 ng/g 내지 약 200 ㎍/g인 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 15 ㎍/g 내지 약 300 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 500 ng/g 내지 약 150 ㎍/g인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 20 ㎍/g 내지 약 250 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 1 ㎍/g 내지 약 100 ㎍/g인 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 30 ㎍/g 내지 약 200 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 2 ㎍/g 내지 약 50 ㎍/g인 양으로 존재한다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 100 ㎍/g 내지 약 300 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 3 ㎍/g 내지 약 25 ㎍/g인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 200 ㎍/g 내지 약 300 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 4 ㎍/g 내지 약 15 ㎍/g인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 200 ㎍/g 내지 약 300 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 5 ㎍/g 내지 약 10 ㎍/g인 양으로 존재한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 150 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 6 ㎍/g 내지 약 8 ㎍/g인 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, (a) 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (c) 벌크화제; 및 (d) 비이온성 계면활성제를 포함하며, 여기서 동결건조된 플루티카손은 약 50 ㎍/g 이하인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 500 ng/g 이하인 양으로 존재하는 것인, 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 1 ㎍/g 내지 약 50 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 25 ng/g 내지 약 500 ng/g인 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 5 ㎍/g 내지 약 35 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 100 ng/g 내지 약 350 ng/g인 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손은 약 9 ㎍/g 내지 약 20 ㎍/g인 양으로 존재하고, 동결건조된 살메테롤은 약 200 ng/g 내지 약 250 ng/g인 양으로 존재한다.
추가의 또는 부가적인 실시양태에서, (a) 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (c) 벌크화제; 및 (d) 비이온성 계면활성제를 포함하며, 여기서, 비이온성 계면활성제는 (N,N-비스[3-(D-글루콘아미도)프로필]콜라미드); 비스(폴리에틸렌 글리콜 비스[이미다조일 카르보닐]); 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르; 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35; 데카에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-데카노일-N -메틸 글루카민; n-데실 α-D-글루코피라노시드; 데실 β-D-말토피라노시드; n-도데카노일-N-메틸글루카미드; n-도데실 α-D-말토시드; n-도데실 β-D-말토시드; n-헥사데실 β-D-말토시드; 헵타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸페닐-폴리에틸렌 글리콜; 메틸-6-0-(N-헵틸카르바모일)-α-D-글루코피라노시드; 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-노나노일-N-메틸글루카민; N-노나노일-N-메틸글루카민; 옥타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸--D-글루코피라노시드; 펜타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 에테르 W-1; 폴리옥시에틸렌 10 트리데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 20 이소헥사데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르; 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 8 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 비스(이미다졸릴 카르보닐), 폴리옥시에틸렌 25 프로필렌 글리콜 스테아레이트; 사포닌; 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 트리올레이트; 폴리에틸렌 글리콜 트리메틸노닐 에테르, 노닐페놀 에톡실레이트; 테트라데실-β-D-말토시드; 테트라에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 트리에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥톡시놀-9; 옥틸페놀 에톡실레이트; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85; 티록사폴; 및 n-운데실 β-D-글루코피라노시드로부터 선택되는 것인, 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 벌크화제는 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 및 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 벌크화제는 락토스이다. 일부 실시양태에서, 벌크화제는 락토스 1수화물이다.
멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물의 일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 1.0 중량% 내지 약 10 중량%로 존재하거나, 벌크화제는 동결건조물의 총 건중량의 약 90 중량% 내지 약 99 중량%인 양으로 존재한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 2.5 중량% 내지 약 7.5 중량%로 존재하거나, 벌크화제는 동결건조물의 총 건중량의 약 93 중량% 내지 약 97 중량%인 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 4.2 중량% 내지 약 5.8 중량%로 존재하거나, 벌크화제는 동결건조물의 총 건중량의 약 95 중량%인 양으로 존재한다.
본원에서 제공하는 멸균 플루티카손 및 살메테롤 동결건조 조성물의 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 조성물은 수용액과의 재구성시 피하, 안와 주위, 안와내, 및 근육내 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액과의 재구성시 피하 투여에 적합하다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 3 중량% 미만으로 용매 또는 공용매를 함유한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 2 중량% 미만으로 용매 또는 공용매를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 1 중량% 미만으로 용매 또는 공용매를 함유한다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 조성물은 동결건조물의 총 건중량의 약 2 중량% 미만으로 물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 4주 이상의 기간 동안 안정하다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 6개월 이상의 기간 동안 안정하다.
재구성된 플루티카손 및 살메테롤 제제
제14 측면에서, 본원에서는 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조 조성물은 추가로 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 멸균 조성물은 추가로 항산화제 및/또는 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 제제는 추가로 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함한다. 한 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 주사용 멸균수이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 제제는 약 100 ㎍/ml 이하인 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손 및 약 25 ㎍/ml 이하인 양으로 존재하는 재구성된 살메테롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 100 ng/ml 내지 약 100 ㎍/ml인 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 2 ng/ml 내지 약 25 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 또 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 200 ng/ml 내지 약 50 ㎍/ml의 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 2 ng/ml 내지 약 1 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 300 ng/ml 내지 약 25 ㎍/ml인 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 2 ng/ml 내지 약 1 ㎍/ml인 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 400 ng/ml 내지 약 20 ㎍/ml인 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 4 ng/ml 내지 약 750 ng/ml인 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 500 ng/ml 내지 약 15 ㎍/ml인 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 5 ng/ml 내지 약 500 ng/ml인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 600 ng/ml 내지 약 10 ㎍/ml인 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 10 ng/ml 내지 약 250 ng/ml인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 750 ng/ml 내지 약 5 ㎍/ml인 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 15 ng/ml 내지 약 50 ng/ml인 양으로 존재한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 800 ng/ml 내지 약 3 ㎍/ml인 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 20 ng/ml 내지 약 25 ng/ml인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 900 ng/ml 내지 약 2 ㎍/ml인 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 20 ng/ml 내지 약 25 ng/ml인 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 재구성된 플루티카손은 약 1 ㎍/ml인 양으로 존재하고, 재구성된 살메테롤은 약 20 ng/ml인 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 제제를 제공하며, 여기서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양은 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 50% 이상이고/이거나 살메테롤의 가용화된 양 또는 용해된 양은 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 50% 이상이다. 멸균 재구성된 제제의 일부 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 플루티카손의 가용화된 양 또는 용해된 양은 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 60% 이상이고/이거나 살메테롤의 가용화된 양 또는 용해된 양은 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 60% 이상이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 멸균 재구성된 제제는, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 75% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제공하고/하거나, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 75% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 살메테롤을 제공한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 멸균 재구성된 제제는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 적어도 약 90% 내지 약 100% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제공하고/하거나, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 적어도 약 90% 내지 약 100%인 가용화된 양 또는 용해된 양의 살메테롤을 제공한다.
한 실시양태에서, 본원에서는 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제; 및 비이온성 계면활성제를 포함한 동결건조 조성물로부터 재구성되고, 여기서 비이온성 계면활성제는 재구성 이전의 동결건조 조성물 중에 동결건조물의 총 건중량의 약 4% 내지 약 5%인 양으로 존재하는 것인, 멸균 제제를 제공한다. 특정 실시양태에서, 재구성된 멸균 제제는 피하 투여용으로 제제화된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성된 멸균 제제는 살메테롤 및 플루티카손을 포함하는 동결건조물을 약학적으로 허용가능한 희석제 중에 용해시켜 제조한다. 일부 실시양태에서, 용해는 약 2분 미만인 시간 내에 이루어진다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 용해는 약 1분 이내에 이루어진다. 추가의 다른 실시양태에서, 용해는 약 1분 미만인 시간 내에 이루어진다. 한 실시양태에서, 용해를 통해 투명 액제를 수득하게 된다.
플루티카손 및 살메테롤의 치료학적 및 미용학적 사용 방법
제15 측면에서, 본원에서는 인간에게 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 플루티카손 및 살메테롤 제제를 예를 들어, 피하 투여 방식으로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 또는 치료학적 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조 조성물은 추가로 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 멸균 조성물은 추가로 항산화제 및/또는 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 추가로 완충화제를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 제제는 추가로 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함한다. 한 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 주사용 멸균수이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 치료학적 방법이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 방법은 미용학적 방법이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 및 플루티카손 제제는 복부 비만, 국소 비만, 및 갑상선 안구 질환에 기인한 안구돌출증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적응증을 치료하는 데 사용된다 (예를 들어, 제공되거나, 투여된다). 특정 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 및 플루티카손 제제는 피하로 투여 또는 제공된다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 및 플루티카손 제제는 인간에게 안와 주위 또는 안와내 주사로서 피하로 투여되거나 제공된다. 일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 및 플루티카손 제제는 복부에 또는 안구 부위에 피하로 투여되거나 제공된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 제제가 인간에게 무릎 안쪽 부위, 위팔의 중간 부분부터 상부 부분(상완 삼두근 포함), 이하 부분(턱 아래 부분, 예를 들어, 늘어진 살(환자의 이하 부분 중의 피부살의 접힘부를 의미하는 것으로 이해된다)), 복부, 둔부, 대퇴부 안쪽, 대퇴부 바깥쪽, 엉덩이, 하배부, 상배부 또는 흉부로 투여되거나 제공되는 것인, 재구성된 살메테롤 및 플루티카손 제제를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 인간에게 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 살메테롤 및 플루티카손 제제를 예를 들어, 피하 투여 방식으로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조 조성물은 추가로 항산화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 살메테롤 및 플루티카손 제제는 인체의 체형, 윤곽, 또는 외모에 영향을 주기 위해 인간에게 미용학적으로 제공된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 체형, 윤곽, 또는 외모는 신체 부위(예를 들어, 복부), 또는 인간의 안구 부위의 것이다. 특정 실시양태에서, 제형은 인간에게 안와 주위 또는 안와내 주사로서 피하로 투여되거나 제공된다. 일부 실시양태에서, 멸균 재구성된 플루티카손 및 살메테롤 제제는 인간의 복부에 또는 안구 부위에 피하로 투여되거나 제공된다.
플루티카손 및 살메테롤 동결건조물의 제조 방법
제16 측면에서, 본원에서는 (i) 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제, 비이온성 계면활성제, 및 임의로 항산화제를 용매 또는 공용매로 가용화시켜 벌크 용액을 제조하는 단계; (ii) 벌크 용액을 멸균시키는 단계; 및 (iii) 멸균된 벌크 용액을 동결건조시켜 동결건조된 멸균 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 동결건조된 멸균 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 가용화 단계는 추가로 항산화제 및/또는 완충화제를 가용화시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 가용화 단계는 추가로 완충화제를 가용화시키는 것을 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 용매 또는 공용매는 tert-부틸 알콜, n-부탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸 술폰, 클로로부탄올, 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 5% 덱스트로스 용액, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 방법은 추가로 필터를 통해 벌크 용액을 통과시키는 것을 포함하는 벌크 용액 멸균 단계를 제공한다. 한 실시양태에서, 필터는 0.2 ㎛ 필터이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 벌크 용액은 약 -35℃ 내지 약 -25℃의 유리 전이 온도를 가진다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손 및/또는 살메테롤은 비정질상인 것이다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조 조성물 내의 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 5.0 중량%인 양으로 존재한다.
플루티카손 및 살메테롤 동결건조물을 재구성하는 방법
17번째 측면에서, 본원에서는 (a) 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (c) 벌크화제; 및 (d) 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 물질을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조 물질은 추가로 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조 물질은 추가로 항산화제 및/또는 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조 물질은 추가로 완충화제를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 또는 시트르산나트륨 2수화물이다. 한 실시양태에서, 완충화제는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산염 2수화물이다.
일부 실시양태에서, 재구성된 멸균 플루티카손 및 살메테롤 제제는 추가로 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 주사용 멸균수이다. 특정 실시양태에서, 동결건조 플루티카손 조성물 중에 존재하는 비이온성 계면활성제는 동결건조물의 총 건중량의 약 4% 내지 약 5%의 양으로 존재한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 본 방법은 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전의 조성물 중에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 적어도 약 90% 내지 약 100% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제제 중에 제공하고/하거나, 재구성 이전의 조성물 중에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 적어도 약 90% 내지 약 100%인 가용화된 양 또는 용해된 양의 살메테롤을 제제 중에 제공한다.
치료학적 및 미용학적 용도의 키트
17번째 측면에서, 본원에서는 치료학적 및 미용학적 용도의 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, (a) 동결건조된 플루티카손 및/또는 동결건조된 살메테롤을 포함하는 바이알; (b) 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 바이알; (c) 주사기; 및 (d) 동결건조 물질의 재구성 및 임의로 인간에게로의 투여에 관한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 플루티카손을 포함하는 동결건조 물질을 포함하는 바이알을 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 키트는 살메테롤을 포함하는 동결건조 물질을 포함하는 바이알을 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손 및 동결건조된 살메테롤을 포함하는 동결건조 물질을 포함하는 단일의 바이알을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 키트를 제공한다. 추가의 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 바늘을 포함하거나, 바늘을 포함하지 않는 주사기를 포함하거나, 피하용 국소 장치를 포함하는 키트를 제공한다.
본원에 기술된 실시양태의 특징은 특별히 첨부된 특허청구범위에서 기술한다. 원리를 사용하여 예시적인 실시양태를 기술하는 하기의 상세한 설명과, 첨부 도면을 참고함으로써 이제 본원에 기술된 특징과 이점을 보다 잘 이해할 수 있게 될 것이다:
도 1은 플루티카손 프로피오네이트 동결건조물의 제조에 대해 개략적으로 나타낸 예시적인 공정 과정을 보여준다.
도 2는 살메테롤 크시나포에이트 동결건조물의 제조에 대해 개략적으로 나타낸 예시적인 공정 과정을 보여준다.
도 3은 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트 동결건조물의 제조에 대해 개략적으로 나타낸 예시적인 공정 과정을 보여준다.
전통적으로, 상이한 병증 치료를 위한 각종의 치료제 전달을 위해서는 현탁 제형이 사용되어 왔다. 그러나, 상기 제형은 응집 및/또는 집적으로 인해 물리적으로 불안정해진다. 현탁제는 약제 중의 치료제가 의도하는 치료 부위에 분산될 수 있는 능력, 및 일단 투여되고 난 이후의 치료제의 생체이용성, 둘 모두에 영향을 줄 수 있다. 플루티카손 프로피오네이트는 S-플루오로메틸-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-3-옥산드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트에 대한 승인 명칭으로서, 국소적인 소염 활성을 보이는 것으로 알려져 있는 코르티코스테로이드이다. 에어로졸 제형의 경우, 플루티카손 프로피오네이트는 종래 방식으로 미분화에 의해 제조된다. 플루티카손 프로피오네이트는 또한 특정 용매와 혼합된 경우에는 현탁제를 형성한다. 플루티카손을 사용하여 병증을 치료하는 효과적인 국소 치료법은 분제 또는 현탁제 중에 함유되어 있는 플루티카손의 치료 부위 전역에 효과적으로 분산될 수 있는 능력에 의해 제약을 받는다. 이러한 제약으로 인해 플루티카손을 사용하여 일부 병증을 치료한다는 것은 비현실적이다. 추가로, 치료제를 함유하는 액제 제형을 사용하는 것이 바람직할 수는 있지만, 치료제가 액제 중에 장기간 동안 존재하게 되면 치료제는 분해된다는 것이 공지되어 있는 바, 상기 치료제가 효과적이지 않을 수도 있다.
본원에서는, 적합한 용매 중에서 재구성되었을 때, 본 용액을 적합한 0.2 ㎛ 필터를 통해 통과시켜 무균적으로 멸균시킨 후, 비경구적(예를 들어, 피하, 안와 주위, 안와내, 및 근육내) 투여로 투여될 수 있는 (예를 들어, 가용화된) 비현탁 제형을 제공하는, 플루티카손 또는 살메테롤 또는 이의 조합을 포함하는 조성물의 동결건조 제형을 기술한다. 다른 실시양태에서, 재구성된 비현탁 제형은 의도하는 치료 부위에 분산되고, 일단 투여되고 나면, 보다 쉽게 생체이용가능한 투명 액제를 제공한다. 추가로, 본원에 기술된 조성물의 동결건조 제형은 실질적으로 더욱 안정한 제형을 제공하며, 필요할 경우, 투여 직전에 허용되는 용매계, 예를 들어, 단지 일례로서, 주사용 멸균수 중에 재구성됨으로써 주사가능한 비현탁 제형을 제공할 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 실시양태는 동결건조 케이크 제제 및 허용되는 용매 또는 담체를 함유하는 바이알을 단순히 진탕만을 시킴으로써 상대적으로 단기간 이내, 예를 들어, 단지 일례로서, 20초 이내 재구성된 제제를 제공한다. 다른 실시양태에서, 상기와 같은 안정한 제제는 장기간 동안 다양한 온도에서 안정성을 띤다. 추가로, 투명 액제에 기인하여 무균 여과할 수 있으며, 다른 멸균 기법, 예를 들어, 살메테롤 및/또는 플루티카손 약물 제품의 안정성을 손상시킬 수도 있는 최종 멸균을 반드시 수행하여야 할 필요도 없어진다.
본원에 기술된 동결건조 조성물 및 재구성된 제제는 선행 기술된 조성물 및 제제에 비하여 많은 이점을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물 및 제제를 구성하는 활성 성분(들)은 독립적으로 분리되어 있는 경우에는 수용액 중에서 난용성이다. 본원에서 보다 상세하게 논의되는 바, 동결건조 용매를 비롯한 공용매를 제공한다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 특정 실시양태에서, 공용매는 본원에 기술된 제제 및 조성물을 구성하는 수난용성 활성 성분(들)이 무균적으로 여과될 수 있도록 상기 성분(들)을 가용화시키는 데 사용된다. 벌크화제 또한 기술한다. 일부 실시양태에서, 벌크화제는 (비정질 및 결정질 형태를 포함하는) 난용성 활성 성분(들)의 동결건조를 촉진시키는 데 사용된다. 본원에서는 비이온성 계면활성제를 추가로 기술한다. 특정 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 (플루티카손 및 살메테롤을 포함한) 수난용성 활성 성분(들)을 포함하는 동결건조 조성물의 추후 재구성을 촉진시키는 데 사용된다. 예를 들어, 특정 상황에서, 극성 용매의 존재하에 동결건조된 소수성 활성 성분(들)을 용액으로 만드는 데에는 비이온성 계면활성제가 필요하다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 플루티카손 조성물을 기술한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 재구성하기 이전에 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 인간에게 피하로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 및/또는 치료학적 방법을 제공한다. 본원에서는 또한 (i) 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제, 및 비이온성 계면활성제를 용매 또는 공용매로 가용화시켜 벌크 용액을 제조하는 단계; (ii) 벌크 용액을 멸균시키는 단계; 및 (iii) 멸균된 벌크 용액을 동결건조시켜 동결건조된 멸균 플루티카손 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 동결건조된 멸균 플루티카손 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 동결건조된 멸균 플루티카손 조성물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 플루티카손 제제를 제조하는 재구성 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 또한 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 동결건조 살메테롤 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 살메테롤 동결건조물은 추가로 비이온성 계면활성제, 항산화제, 및/또는 완충화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 인간에게 피하로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 및/또는 치료학적 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 또한 (i) 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제 및 임의로 완충화제를 용매 또는 공용매로 가용화시켜 벌크 용액을 제조하는 단계; (ii) 벌크 용액을 멸균시키는 단계; 및 (iii) 멸균된 벌크 용액을 동결건조시켜 동결건조된 멸균 살메테롤 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 동결건조된 멸균 살메테롤 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 벌크화제를 추가로 포함하는 동결건조된 멸균 살메테롤 조성물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 살메테롤 제제를 제조하는 재구성 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 (a) 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (c) 벌크화제; 및 (d) 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물을 추가로 기술한다. 일부 실시양태에서, 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 재구성하기 이전에 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 재구성된 멸균 제제를 인간에게 피하로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 및/또는 치료학적 방법을 제공한다. 추가로 본원에서는 (i) 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제, 비이온성 계면활성제, 및 항산화제를 용매 또는 공용매로 가용화시켜 벌크 용액을 제조하는 단계; (ii) 벌크 용액을 멸균시키는 단계; 및 (iii) 멸균된 벌크 용액을 동결건조시켜 동결건조된 멸균 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 동결건조된 멸균 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (c) 벌크화제; 및 (d) 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 물질을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제제를 제조하는 재구성 방법을 제공한다. 추가의 다른 실시양태에서, (a) 동결건조된 플루티카손 또는 동결건조된 살메테롤을 포함하는 바이알; (b) 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 바이알; (c) 주사기; 및 (d) 동결건조 물질의 재구성 및 임의로 인간에게로의 투여 및 제공에 관한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
측정가능한 값, 예를 들어, 양, 시간적 지속 기간 등을 언급할 때 사용되는 "약"이라는 것은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 또는 다른 실시양태에서는, ±5%, 또는 추가의 실시양태에서는, ±1%, 또는 추가의 다른 실시양태에서는, ±0.1%의 편차를 포함한다는 것을 의미하는데, 이는 개시된 방법을 수행하거나, 원하는 조성물 또는 제제를 생산 및/또는 제조하는 데에는 상기와 편차가 적절하기 때문이다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 동결건조 조성물(중량/g으로 표시) 및 재구성된 제제(중량/ml로 표시)로 (플루티카손 및 그의 염, 살메테롤 및 그의 염, 및 그의 조합을 비롯한) 시제(중량)를 제공한다. 동결건조 조성물과 관련하여, 중량 표시는 조성물의 총 건중량에 대해 상대적인 값이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 약 150 ㎍/g의 동결건조된 플루티카손을 포함하는 멸균 동결건조 플루티카손 조성물을 제공한다. 따라서, 본 실시양태에서, 동결건조 조성물의 총 건중량 1 g당 약 150 ㎍의 동결건조된 플루티카손을 제공한다. 재구성된 제제와 관련하여, 중량 표시는 재구성된 제제의 총 부피에 대해 상대적인 값이다. 일례로, 한 실시양태에서, 약 1 ㎍/ml의 양으로 존재하는 재구성된 플루티카손을 포함하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 제공한다. 따라서, 본 실시양태에서, 재구성된 제제 중 부피 1 ml당 약 1 ㎍의 재구성된 플루티카손을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 (1) 플루티카손 및 이의 염, (2) 살메테롤 및 이의 염, 및 (3) 이의 조합을 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 치료학적 및/또는 미용학적 방법 및 용도를 제공한다. 하나 이상의 시제를 투여 또는 제공하는 것을 제공하는 것인 실시양태에서, 투여 또는 제공은 공동(예를 들어, 같은 제제의 일부로서), 순차적(예를 들어, 개별적으로 따로따로 투여하나, 한 시제를 투여한 후, 허용되는 기간 이내에 나머지 한 시제를 투여), 및 동시(예를 들어, 같은 시간에 투여하지만, 시제는 예를 들어, 상이한 제제 중에 존재) 투여 또는 제공을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업계에서 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다.
벌크 용액
본원에서는 활성 성분, 예를 들어, 단지 일례로서, 살메테롤, 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 조합을 포함하는 벌크 용액을 동결건조시킴으로써 제조된 동결건조 조성물을 기술한다. 한 실시양태에서, 동결건조시키고자 하는 본원에 기술된 활성 성분을 수성 및/또는 유기 용매계 중 1 이상의 비이온성 계면활성제 및 1 이상의 벌크화제와 실질적으로 균질하게 혼합시킨다. "실질적으로 균질하다"라는 용어는 성분들이 서로 중에, 예를 들어, 용액 중, 또는 벌크 용액 중에 실질적으로 균일하게 분산되어 있다는 것으로 정의된다.
플루티카손은 합성 글루코코르티코스테로이드이며, 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00001
플루티카손의 약학적으로 허용가능한 염으로는 프로피오네이트 및 푸로에이트 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
살메테롤은 장기 작용성이고, 선택성이며, 친유성인 베타 아드레날린 수용체 작용제이며, 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00002
살메테롤의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 일례로는 하기 제시된 크시나포에이트 염을 포함한다:
Figure pct00003
상기 기술된 바와 같이, 본원에서 제시하는 동결건조물은 벌크 용액을 동결건조시킴으로써 형성된다. 벌크 용액은 다른 성분들 중에서도 플루티카손 및/또는 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적합한 유기 용매계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매계는 활성 성분, 예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트 또는 살메테롤 크시나포에이트 또는 이의 조합을 가용화시켜 실질적으로 균질한 액체 혼합물(도 1, 2, 및 3에서 "농축물"이란 실질적으로 균질한 액체 혼합물을 지칭하는 것이다)을 형성하기에 충분한 양으로 유기 용매를 함유한다. 일부 실시양태에서, 용매, 예를 들어, 저급 알콜 및 치료제, 예를 들어, 플루티카손 또는 살메테롤, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 상기 치료제를 용해시킬 수 있고, 용매가 액체 상태로 확실히 유지되도록 하는 데 충분한 온도에서 조합한 후, 와동에 의해 혼합함으로써 실질적으로 균질한 액체 혼합물을 제조한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 어느 장소에서든 약 10분 내지 약 3시간 동안 수행된다. 특정 실시양태에서, 혼합은 약 15분 내지 약 2시간이라는 기간 동안 수행된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 혼합은 약 30분 내지 약 90분이라는 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 혼합은 약 60분 동안 수행된다. 일부 실시양태에서는, 임의로, 완전히 용해시키기 위해서, 상기 수행 후, 초음파 처리하거나, 정적 믹서, 블레이드 믹서, 균질기 등을 사용할 것이다.
한 실시양태에서, 유기 용매로는 저급 옥시탄화수소, 저급 할로탄화수소, 저급 할로옥시탄화수소, 저급 술폭시탄화수소, 저급 시클로탄화수소 및 이의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매계는 tert-부틸 알콜, 이소프로필 알콜, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 시클로헥산, 클로로부탄올, 디메틸술폭시드, 헥사놀, 벤질 알콜, 아세트산, 펜탄올, n-프로판올, n-부탄올, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 술폰, 클로로부탄올 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 동결건조 조성물을 제조하는 데 사용하기 위한 용매로는 저급 알칸올, 예를 들어, 단지 일례로서, 에탄올, 이소프로필 알콜 및 tert-부틸 알콜을 포함한다. 다른 실시양태에서, 용매는 tert-부틸 알콜이다. 다른 또는 부가적인 실시양태에서, 용매는 에탄올이다.
본원에서 언급되는 바, "저급 옥시탄화수소"라는 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는, 히드로카르보닐 라디칼 및 산소 원자를 가진 화합물을 의미한다. "저급 옥시탄화수소"의 예로는 저급 알칸올, 저급 케톤, 저급 카르복실산, 저급 카르복실산 에스테르, 저급 카르보네이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 유기 용매는 벌크 용액의 약 0.1 부피% 내지 약 30 부피%이다. 다른 실시양태에서, 유기 용매는 벌크 용액의 약 0.5 부피% 내지 약 15 부피%이다. 추가의 실시양태에서, 유기 용매는 벌크 용액의 약 0.1 부피% 내지 약 1 부피%이다. 다른 실시양태에서, 유기 용매는 벌크 용액의 약 10 부피% 미만이다.
다른 실시양태에서, 벌크 용액은 온도가 약 -10℃ 내지 약 50℃ 범위인 실질적으로 균질한 혼합물을 형성한다.
추가의 실시양태에서, 벌크 용액은 벌크화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 벌크화제는 락토스, DL-알라닌, 글루코스, D(+)트레할로스 2수화물, 수크로스, 말토스, D(+)라피노스 펜타히드레이트, 사카린나트륨, 전분, 개질된 셀룰로스, 덱스트린, 덱스트란, 글리신, 염화나트륨, 탄산칼슘, 타르타르산나트륨 및 젖산칼슘으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 벌크화제는 락토스 1수화물이다.
일부 실시양태에서, 벌크화제를 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 주사용 멸균수에 용해시키고, 충분히 용해시킬 수 있도록 하는 온도로 가열한다. 다른 실시양태에서, 벌크화제 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 비이온성 계면활성제를 첨가한다.
비이온성 계면활성제로는 (N,N-비스[3-(D-글루콘아미도)프로필]콜라미드); 비스(폴리에틸렌 글리콜 비스[이미다조일 카르보닐]); 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르; 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35; 데카에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-데카노일-N-메틸 글루카민; n-데실 α-D-글루코피라노시드; 데실 β-D-말토피라노시드; n-도데카노일-N-메틸글루카미드; n-도데실 α-D-말토시드; n-도데실 β-D-말토시드; n-헥사데실 β-D-말토시드; 헵타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헵타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 헥사에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸페닐-폴리에틸렌 글리콜; 메틸-6-0-(N-헵틸카르바모일)-α-D-글루코피라노시드; 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; N-노나노일-N-메틸글루카민; N-노나노일-N-메틸글루카민; 옥타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 옥타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥틸-β-D-글루코피라노시드; 펜타에틸렌 글리콜 모노데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노헥실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에테르; 펜타에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 에테르 W-1; 폴리옥시에틸렌 10 트리데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 20 이소헥사데실 에테르; 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르; 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 8 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 비스(이미다졸릴 카르보닐), 폴리옥시에틸렌 25 프로필렌 글리콜 스테아레이트; 사포닌; 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 트리올레이트; 폴리에틸렌 글리콜 트리메틸노닐 에테르, 노닐페놀 에톡실레이트; 테트라데실-β-D-말토시드; 테트라에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 트리에틸렌 글리콜 모노데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노옥틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에테르; 옥톡시놀-9; 옥틸페놀 에톡실레이트; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85; 티록사폴; 및 n-운데실 β-D-글루코피라노시드를 포함한다. 한 실시양태에서, 벌크 용액에 사용되는 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
추가의 실시양태에서, 살메테롤 농축물을 벌크화제/비이온성 계면활성제 혼합물에 첨가하고, 본원에 기술된 방법을 사용하여 혼합한다
추가의 실시양태에서, 항산화제를 벌크 용액에 첨가한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항산화제는 아스코르브산이다.
추가의 실시양태에서, 완충화제를 벌크 용액에 첨가한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 완충화제는 시트르산 1수화물 및/또는 시트르산나트륨 2수화물이다.
여과 방법
본원에서는 액체 혼합물이 멸균된 것인, 벌크 용액/액체 혼합물을 형성하도록 조합된 플루티카손, 살메테롤 및/또는 이의 조합의 혼합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 균질한 벌크 용액/액체 혼합물을 여과 멸균시킨 후, 동결건조시킨다. 또 다른 실시양태에서, 여과 멸균 단계를 수행함으로써 벌크 용액/액체 혼합물 중 예를 들어, 미생물 부하(bioburden)와 같은 임의의 오염물질을 제거하고, 상대적으로/실질적으로 멸균인 용액을 제공한다. "멸균된" 또는 "실질적으로 멸균"이라는 것은 확률 함수에 기초하여 모든 생존가능한 형태의 미생물을 제거하거나 파괴시키는 공정으로 정의된다.
적합한 필터로는 유기 용매와 화합성인 멸균 필터를 포함한다. 적합한 필터로는 예를 들어, 셀룰로스 필터를 포함한다. 한 실시양태에서, 일반적으로 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터가 알콜 및 관련 유기 또는 유기 수성 매질 (tert-부틸 알콜 및/또는 에탄올 포함)과 화합성을 띠는 바, 상기 필터를 사용하는 것을 포함하는 벌크 용액 멸균 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 방법에 사용되는 필터는 폴리(에테르-술폰)으로 구성된다. 추가의 실시양태에서, 필터는 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리프로필렌 및 나일론으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 필터의 공극률은 약 0.1 내지 약 0.5 ㎛이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 멸균 동결건조 조성물을 제조하는 데 사용되는 필터의 공극률은 약 0.2 ㎛이다. 필터의 크기와 표면적이 필터를 통과시키고자 하는 액체 혼합물의 부피를 결정하게 될 것이다. 다른 실시양태에서, 여과 후, 조성물을 추가의 실시양태에서는 재구성 후 단일 투약 제제인 것인 적합한 동결건조 바이알에 넣는다. 추가의 다른 실시양태에서, 일반적으로 바이알을 탈발열화시키고, 멸균시키고, 추가의 실시양태에서, 바이알의 범위는 약 1 mL 내지 3 mL이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 동결건조 조성물을 최종적으로 멸균시키고, 예를 들어, 동결건조 후 멸균시킨다. 추가의 다른 실시양태에서, 최종 멸균은 감마 방사선 조사, 또는 e-빔 멸균을 통해 이루어진다.
동결건조 방법
동결건조는 대개는 "냉동 건조"로 언급되는 공정에 대한 기술상의 용어이다. 상기 공정에서, 수성 혼합물 또는 현탁액을 고체로 냉동시킨 후, 일반적으로는 상당 기간 동안 진공 상태하에 놓는다. 진공을 통해 물 분자는 승화된다.
본원에 기술된 방법은 활성 성분, 예를 들어, 살메테롤 또는 플루티카손, 또는 그 둘 모두의 조합, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 동결건조시키는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 동결건조는 멸균 후에 수행한다.
한 실시양태에서, 동결건조 공정 동안, 용매계는 예를 들어, 단지 일례로서, tert-부틸 알콜을 사용하였고, 주사용 멸균수는 승화에 의해 실질적으로 제거된다. 또 다른 실시양태에서, 약 5% 미만의 잔류 용매가 동결건조 후에 남아있고; 다른 실시양태에서는 약 3% 미만이 남아있고; 추가의 다른 실시양태에서는, 약 2% 미만이 남아있고; 추가의 실시양태에서, 약 1% 또는 약 0.1% 미만이 남아있다.
한 실시양태에서, 동결건조 공정은 (1) 동결건조시키고자 하는 시료(살메테롤, 플루티카손 또는 이의 조합, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)를 적합한 바이알에 넣고, 상기 바이알을 동결건조 챔버 안에 넣고, 대기압하에 저장 온도를 약 -30℃ 내지 약 -50℃로 강하시키는 단계; (2) 시료의 온도가 약 -30℃ 내지 약 -50℃가 될 때까지 저장 온도를 상기 기술된 온도 범위에서 유지시키는 단계; (3) 온도를 약 -10℃ 내지 약 -20℃로 승온시켜 동결건조물을 약 1 내지 2시간 동안 어닐링시키는 단계; (4) 보관 온도를 약 -30℃ 내지 약 -50℃로 강하시키고, 시스템의 압력을 약 50 mTorr 내지 약 100 mTorr로 감소시키고; 용매계의 승화가 실질적으로 완료될 때까지 유지시키는 단계를 포함한다. 케이크가 붕괴되는 것을 막기 위해서는 생성물의 온도가 약 -25℃ 내지 약 -28℃가 되어야 하는 바, (5) 상기 온도를 약 30℃ 내지 약 50℃로 승온시키는 단계; (6) 결합된 물 또는 용매 수준을 제거하는 시간 동안 상기 시료가 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에 도달할 수 있도록 하는 단계; (7) 질소 또는 적절한 가스를 사용하여 바이알을 백 필링한 후, 바이알을 무균적으로 실링하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 하기 표 7은 플루티카손 또는 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 조합을 동결건조시키는 동결건조 사이클을 기술한다. 한 실시양태에서, 본 공정은 적절히 및 실질적으로 완전하게 승화시킬 수 있도록 하기 위해서는 시스템의 온도를 단계식으로, 예를 들어, 분당 0.5℃, 최대 분당 1℃의 비율로 하강 또는 승온시켜야 한다. 동결건조 단계를 통해 장기간 동안 실온에서 보관할 수 있는, 활성 화합물, 예를 들어, 살메테롤 또는 플루티카손, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 조합을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 동결건조 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 4주 이상의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 동결건조 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 적어도 약 3개월 내지 적어도 약 5년 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 동결건조 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 적어도 약 4개월 내지 적어도 약 4년 동안 안정하다. 다른 또는 추가의 실시양태에서, 동결건조 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 적어도 약 6개월 내지 적어도 약 2년 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 동결건조 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 3개월 이상, 약 6개월 이상, 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 3년 이상, 약 4년 이상, 또는 약 5년 이상 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 동결건조 조성물은 케이크 형태이거나, 또는 자유 유동성 분말 형태이다. 다른 실시양태에서, 동결건조 조성물은 케이크이다.
재구성
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 동결건조 조성물은 일단 충분량의 약학적으로 허용가능한 담체와 접촉하고 나면, 쉽게 재구성된다. 일부 실시양태에서, 동결건조 조성물을 이것이 담겨져 있는 바이알 중에서 약 1 내지 약 3분 동안 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액과 함께 혼합하여, 예를 들어, 진탕시켜 피하, 안와 주위, 안와내, 및 근육내 주사에 적합한 재구성된 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 동결건조 조성물은 상대적으로 단기간 내에, 예를 들어, 1분 미만, 30초 미만, 및 다른 실시양태에서, 약 20초 내에 재구성된다. 특정 실시양태에서, 동결건조 조성물은 2분 미만의 시간내에 재구성된다. 이와 같이 재구성 시간이 짧기 때문에 치료제는 투여 이전의 장기간 동안 용액 중에의 노출로부터 분해되지 않는다는 이점을 가지고 있다. 한 실시양태에서, 재구성된 조성물은 피하 투여, 예를 들어, 피하 주사에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 재구성된 제제는 비현탁제이다. 추가의 실시양태에서, 재구성된 제제는 투명 액제이며, 이는 투여 이전에는 실질적으로 투명 상태로 남아있다.
본원에 기술된 본 발명 주제의 특징은 최소량의 비이온성 계면활성제와 함께 제제화되고, 동결건조물로서 제조되고, 단기간 이내에 담체 또는 희석제로 쉽게 완전히 재구성될 수 있는, (플루티카손, 살메테롤, 및/또는 그의 혼합물을 포함하는) 동결건조 조성물이다. 예를 들어, 실시예 및 표 3을 참조한다.
따라서, 한 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 50% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 60% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 75% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 90% 내지 약 100%인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 90% 내지 약 100%인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제공하며, 여기서, 비이온성 계면활성제는 재구성 이전의 동결건조 플루티카손 조성물 중에 동결건조물의 총 건중량의 약 4% 내지 약 5%인 양으로 존재하는 것인, 재구성된 동결건조 플루티카손 제제를 제공한다.
추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 50% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 살메테롤을 제공하는 재구성된 동결건조 살메테롤 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 60% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 살메테롤을 제공하는 재구성된 동결건조 살메테롤 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 75% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 살메테롤을 제공하는 재구성된 동결건조 살메테롤 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 살메테롤의 양의 약 90% 내지 약 100%인 가용화된 양 또는 용해된 양의 살메테롤을 제공하는 재구성된 동결건조 살메테롤 제제를 제공한다.
다른 또는 부가적인 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 시제의 양의 약 50% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손 및/또는 살메테롤을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 및 살메테롤 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본원에서는 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 시제의 양의 약 60% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손 및/또는 살메테롤을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 및 살메테롤 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 시제의 양의 약 75% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손 및/또는 살메테롤을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 및 살메테롤 제제를 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 시제의 양의 약 90% 내지 약 100%인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손 및/또는 살메테롤을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 및 살메테롤 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 시제의 양의 약 90% 내지 약 100%인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손 및/또는 살메테롤을 제공하며, 여기서, 비이온성 계면활성제는 재구성 이전의 동결건조 살메테롤 조성물 중에 동결건조물의 총 건중량의 약 4% 내지 약 5%인 양으로 존재하는 것인, 재구성된 동결건조 플루티카손 및 살메테롤 제제를 제공한다.
특정의 실시양태가 기술되기는 하였지만, 이러한 실시양태는 단지 일례로 제공된 것이며, 본 개시 내용의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 기술된 제제, 방법, 및 시스템은 각종의 다른 형태로 구현될 수 있다. 추가로, 본 개시 내용의 범주를 벗어남 없이 본원에 기술된 제제, 방법, 및 시스템의 시스템은 다양하게 생략, 치환 및 변형될 수 있다. 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물이 상기 형태 또는 변형을 포함하는 것으로 한다.
실시예
하기의 구체적인 실시예는 단지 예시적인 것이며, 이는 어느 방식으로든 본 개시 내용의 나머지 부분에 대해 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로서 해석되어야 한다. 본원에 기술된 실시예는 상기 섹션에서 기술된 다양한 실시양태를 참조하고, 그에 대해 비제한적인 지원을 제공한다.
실시예 1: 플루티카손 프로피오네이트 동결건조물
하기 표 1에 제시된 바와 같은 각 성분을 그의 각각의 양으로 혼합함으로써 플루티카손 프로피오네이트 동결건조물을 제조하였다:
성분 중량( mg /g)
플루티카손 프로피오네이트 0.2
락토스 1수화물 1,000
폴리소르베이트 80 50
tert-부틸 알콜† 1,000
주사용 멸균수† 충분량
† 동결건조되는 동안 제거됨
실시예 1의 동결건조 제제에 관한 제조 방법은 도 1에 개략적으로 도식되어 있다. 간략하면, 락토스 1수화물을 사전에 대략 40℃-50℃로 가열된 주사용 멸균수 중에 용해시켰다. 락토스 용액를 20℃-25℃로 냉각시킨 후, 폴리소르베이트 80을 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하였다. 플루티카손 프로피오네이트를 사전에 대략 25℃-35℃로 가열된 tert-부틸 알콜 용액 중에 용해시키고, 락토스-폴리소르베이트 수용액을 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하였다. 표적 중량이 될 때까지 주사용 멸균수를 첨가하였다. 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통해 무균적으로 여과한 후, 적합한 유리 바이알 내로 충전시켰다. 바이알을 적절한 동결건조기로 로딩하고, 하기 표 7에 기술된 것과 유사한 사이클로 진행한 후, 물 및 용매를 제거하였다. 사이클 마지막에는 스토퍼 처리 및 오버실링을 하기 전에 예를 들어, 질소와 같은 불활성 가스로 충전시켰다.
실시예 2: 플루티카손 프로피오네이트 동결건조물의 안정성
상기 표 1에 기술된 바와 같이 제제화된 제제를 지정된 조건으로 조절되는 안정성 챔버에서 보관한 후, 하기 표 4에 기술되어 있는 것과 같은 효능 분석 방법을 사용하여 하기 표 2에 제시된 안정성 데이터를 수득하였다.
분석(% 라벨 클레임) 보관 조건
보관 시간 5℃/주변 25℃/60% RH 30℃/65% RH 40℃/75% RH
처음 98 98 98 98
1개월 96 97 97 95
2개월 97 98 96 96
3개월 96 95 94 93
6개월 99 98 97 100
실시예 3: 플루티카손 동결건조 제제의 재구성 분석 및 재구성 시간
본원에 기술되어 있는 바와 같이, 본원에 기술된 본 발명 주제의 특징은 최소량의 비이온성 계면활성제와 함께 제제화되고, 동결건조물로서 제조되고, 단기간 이내에 담체 또는 희석제로 쉽게 완전히 재구성될 수 있는, (플루티카손, 살메테롤, 및/또는 이의 혼합물을 포함하는) 동결건조 조성물이다. HPLC에 의해 측정된 주사용 멸균수와 플루티카손 프로피오네이트와의 효능 및 각각의 재구성 시간은 하기 표 3에 제시되어 있다. 1.0 mL의 주사용 멸균수로 제제를 재구성함으로써 재구성 시간 및 분석값을 측정하였다. 제제가 "투명하다"라고 말할 수 있는 때인 용액 중 어떤 입자도 보이지 않을 때의 시간을 재구성 시간으로서 측정하였다. 표 3에 제시되어 있는 것과 같이, 5 mg/g의 폴리소르베이트 80을 플루티카손 동결건조물에 사용한 경우에는 약 15초간의 용해 시간이 경과한 후, 동결건조 조성물 중 약 100%의 플루티카손 프로피오네이트가 용해되거나, 가용화되었다.
Figure pct00004
하기 표 4에 기술된 바와 같은 HPLC 방법을 사용하여 실시예 2의 안정성 데이터 및 실시예 3의 분석 및 시간 데이터를 수득하였다.
이동상 A 95% 물/5% 아세토니트릴 ; 0.05% 포름산
이동상 B 5% 물/95% 아세토니트릴 ; 0.05% 포름산
칼럼 페노메넥스 게미니 C-18( Phenomenex Gemini C-18), 3 mm x 50 mm , 3 ㎛ 또는 등가물
칼럼 온도 40℃
자동샘플러 온도 25℃
검출기 UV(228 nm의 파장)
주사 부피 20 ㎕
유속 0.75 mL/분
전개 시간 15분
구배 프로그램





 시간(분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0 70 30
10 30 70
10.1 20 80
11.6 20 80
11.7 70 30
15 70 30
실시예 4: 살메테롤 크시나포에이트 동결건조물
하기 표 5에 제시된 바와 같은 각 성분을 그의 각각의 양으로 혼합함으로써 살메테롤 크시나포에이트 동결건조물을 제조하였다:
성분 중량( mg /g)
살메테롤 크시나포에이트 0.1
락토스 1수화물 1,000
에틸 알콜(96%)† 10 ㎕, 또는 중량 조정
멸균 주사용수 충분량
† 동결건조되는 동안 제거됨
실시예 4(및 표 5에 제시된 바와 같은)의 동결건조 조성물에 관한 제조 방법은 도 2에 개략적 도식으로 기술되어 있다. 실시예 4에서 사용된 제조 방법은 실시예 1에서 설명된 방법을 반영하였다.
실시예 5: 동결건조물 조합
하기 표 6에 제시된 바와 같은 각 성분을 그의 각각의 양으로 혼합함으로써 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트 조합 동결건조물을 제조하였다.
성분 중량( mg /g)
플루티카손 프로피오네이트 0.2
살메테롤 크시나포에이트 0.1
락토스 1수화물 1,000
폴리소르베이트 80 50
tert-부틸 알콜† 1,000
멸균 주사용수† 충분량
† 동결건조되는 동안 제거됨
실시예 5의 동결건조 조성물에 관한 제조 방법은 도 3에 개략적 도식으로 기술되어 있다. 실시예 5에서 사용된 제조 방법은 실시예 1에서 설명된 방법을 반영하였다.
실시예 6: 동결건조 사이클
각 제제를 위해 3 ml 유리 바이알에 대략 1 mL의 여과액을 충전시키고, 동결건조기에 로딩하였다. 하기 표 7에 기술된 동결건조 사이클에 따라 제제를 동결건조시켰다.
동결건조 사이클
온도 유지/경사 속도 시간
(분)		 압력(mT) 작용
-5℃ 유지 - 0 주변압 로드
-40℃ 경사 냉각 0.5℃/분 70 주변압 냉동
-40℃
-15℃
-15℃		 유지
경사 가온
유지		 -
0.5℃/분
-		 120
50
120		 주변압
주변압
주변압		 냉동
어닐링
어닐링
-40℃ 경사 냉각 0.5℃/분 50 주변압 냉동
-40℃ 유지 - 120 주변압 냉동
-20℃ 경사 가온 1℃/분 20 75 1차 건조
-20℃ 유지 - 2,400 75 1차 건조
40℃ 경사 가온 2.5℃/분 150 75 2차 건조
40℃ 유지 - 240 75 2차 건조
20℃ 경사 냉각 2.5℃/분 50 질소/주변압 스토퍼 처리
20℃ 유지 - - 주변압 언로드
동결건조 사이클 마지막에는 바이알을 스토퍼 처리 및 실링한 후, 특징을 규명하고 분석하였다.
실시예 7: 벌크 용액에 대한 유리 전이 실험
시차 주사 열량법을 사용하여 벌크 용액의 유리 전이(Tg) 데이터를 수득하였다. 대략 10 내지 20 mg의 벌크 용액을 알루미늄 팬 내로 피펫팅하고, 크림핑하였다. 비어있는 크림핑된 팬이 참조 역할을 하였다. DSC 분석에 사용된 온도 프로그램은 25℃에서 1분 동안 유지시킨 후, 10/분으로 25℃에서 -50℃로 냉각시켰다.
본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 다양한 변형 또는 수정이 본 출원의 정신 및 범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (55)

  1. 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 플루티카손 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 완충화제를 추가로 포함하는 동결건조 플루티카손 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 결정질상, 비정질상, 반결정질상, 반비정질상, 또는 이의 혼합상인 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 프로피오네이트 염 또는 푸로에이트 염인 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 프로피오네이트 염인 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량%인 양으로 존재하는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 0.015 중량% 내지 약 0.030 중량%인 양으로 존재하는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 0.017 중량% 내지 약 0.023 중량%인 양으로 존재하는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 약 500 ㎍/g 이하인 양으로 존재하는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 약 1 ㎍/g 내지 약 500 ㎍/g인 양으로 존재하는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 약 25 ㎍/g 내지 약 225 ㎍/g인 양으로 존재하는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 약 9 ㎍/g 내지 약 20 ㎍/g인 양으로 존재하는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 벌크화제가 락토스, 만니톨, 덱스트로스 및 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%인 양으로 존재하고, 벌크화제가 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 90 중량% 내지 약 99 중량%인 양으로 존재하는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 동결건조 플루티카손 조성물이 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 6개월 이상의 기간 동안 안정한 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 동결건조 플루티카손 조성물이 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 3 중량% 미만의 용매 또는 공용매를 함유하는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 용매 또는 공용매가 tert-부틸 알콜, n-부탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸 술폰, 클로로부탄올, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 동결건조 플루티카손 조성물.
  19. 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 플루티카손 제제.
  20. 제19항에 있어서, 주사용 멸균수, 0.9% 염화나트륨 용액, 또는 5% 덱스트로스 용액으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 희석제를 추가로 포함하는 재구성된 멸균 플루티카손 제제.
  21. 제19항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 희석제가 주사용 멸균수인 것인 재구성된 멸균 플루티카손 제제.
  22. 제19항에 있어서, 재구성된 플루티카손이 약 100 ㎍/ml 이하인 양으로 존재하는 것인 재구성된 멸균 플루티카손 제제.
  23. 제19항에 있어서, 재구성된 플루티카손이 약 900 ng/ml 내지 약 2 ㎍/ml인 양으로 존재하는 것인 재구성된 멸균 플루티카손 제제.
  24. 제19항에 있어서, 재구성된 플루티카손이 약 1 ㎍/ml인 양으로 존재하는 것인 재구성된 멸균 플루티카손 제제.
  25. 제19항에 있어서, 용해가 약 2분 미만으로 이루어지는 것인 재구성된 멸균 플루티카손 제제.
  26. 제25항에 있어서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 50% 이상인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 제제.
  27. 제25항에 있어서, 약 2분간의 용해 후 HPLC에 의해 측정시, 재구성 이전에 존재하는 동결건조된 플루티카손의 양의 약 90% 내지 약 100%인 가용화된 양 또는 용해된 양의 플루티카손을 제공하는 재구성된 동결건조 플루티카손 제제.
  28. 제27항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 재구성 이전의 동결건조 플루티카손 조성물 중에 동결건조 조성물의 총 건중량의 약 4% 내지 약 5%인 양으로 존재하는 것인 재구성된 동결건조 플루티카손 제제.
  29. 제19항에 있어서, 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하도록 제제화된 것인 재구성된 동결건조 플루티카손 제제.
  30. 인간에게 제29항의 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 피하로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는 미용학적 또는 치료학적 방법 또는 용도.
  31. 제30항에 있어서, 재구성된 멸균 플루티카손 제제를 인간에게 투여하여 복부 비만, 국소 비만, 및 갑상선 안구 질환에 기인한 안구돌출증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적응증을 치료하는 것인 치료 방법 또는 용도.
  32. (i) 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제, 및 비이온성 계면활성제를 용매 또는 공용매로 가용화시켜 벌크 용액을 제조하는 단계;
    (ii) 벌크 용액을 멸균시키는 단계; 및
    (iii) 멸균된 벌크 용액을 동결건조시켜 동결건조된 멸균 플루티카손 조성물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 동결건조된 멸균 플루티카손 조성물을 제조하는 방법.
  33. 벌크화제 및 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 동결건조된 멸균 플루티카손 조성물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 플루티카손 제제를 제조하는 재구성 방법.
  34. 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 동결건조 살메테롤 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 완충화제를 추가로 포함하는 동결건조 살메테롤 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 동결건조 살메테롤 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 동결건조된 살메테롤이 약 200 ng/g 내지 약 250 ng/g인 양으로 존재하는 것인 동결건조 살메테롤 조성물.
  38. 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 살메테롤 제제.
  39. 제38항에 있어서, 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하도록 제제화된 것인 재구성된 동결건조 살메테롤 제제.
  40. 제39항에 있어서, 재구성된 플루티카손이 약 100 ng/ml 내지 약 100 ㎍/ml인 양으로 존재하는 것인 제제.
  41. 제39항에 있어서, 플루티카손이 약 900 ng/ml 내지 약 2 ㎍/ml인 양으로 존재하는 것인 제제.
  42. 인간에게 제39항의 재구성된 멸균 살메테롤 제제를 피하로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 또는 치료학적 방법 또는 용도.
  43. (i) 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벌크화제를 용매 또는 공용매로 가용화시켜 벌크 용액을 제조하는 단계;
    (ii) 벌크 용액을 멸균시키는 단계; 및
    (iii) 멸균된 벌크 용액을 동결건조시켜 동결건조된 멸균 살메테롤 조성물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 동결건조된 멸균 살메테롤 조성물을 제조하는 방법.
  44. 벌크화제를 추가로 포함하는 동결건조된 멸균 살메테롤 조성물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 살메테롤 제제를 제조하는 재구성 방법.
  45. (a) 동결건조된 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (b) 동결건조된 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (c) 벌크화제; 및
    (d) 비이온성 계면활성제
    를 포함하는 동결건조 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 플루티카손 대 살메테롤의 비가 약 150:1 내지 약 1:1인 것인 동결건조 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 약 500 ㎍/g 이하인 양으로 존재하고 동결건조된 살메테롤이 약 250 ㎍/g 이하인 양으로 존재하는 것인 동결건조 조성물.
  48. 제45항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 약 200 ㎍/g 내지 약 300 ㎍/g인 양으로 존재하고 동결건조된 살메테롤이 약 4 ㎍/g 내지 약 15 ㎍/g인 양으로 존재하는 것인 동결건조 조성물.
  49. 제45항에 있어서, 동결건조된 플루티카손이 약 9 ㎍/g 내지 약 20 ㎍/g인 양으로 존재하고 동결건조된 살메테롤이 약 200 ng/g 내지 약 250 ng/g인 양으로 존재하는 것인 동결건조 조성물.
  50. 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 벌크화제; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 동결건조 조성물로부터 재구성된 멸균 제제.
  51. 제47항에 있어서, 재구성된 플루티카손이 약 100 ㎍/ml 이하인 양으로 존재하고 재구성된 살메테롤이 약 25 ㎍/ml 이하인 양으로 존재하는 것인 재구성된 멸균 제제.
  52. 제47항에 있어서, 재구성된 플루티카손이 약 900 ng/ml 내지 약 2 ㎍/ml인 양으로 존재하고 재구성된 살메테롤이 약 20 ng/ml 내지 약 25 ng/ml인 양으로 존재하는 것인 재구성된 멸균 제제.
  53. 인간에게 제50항의 재구성된 멸균 제제를 피하로 투여하거나 제공하는 것을 포함하는, 미용학적 또는 치료학적 방법 또는 용도.
  54. (i) 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 벌크화제, 및 비이온성 계면활성제를 용매 또는 공용매로 가용화시켜 벌크 용액을 제조하는 단계;
    (ii) 벌크 용액을 멸균시키는 단계; 및
    (iii) 멸균된 벌크 용액을 동결건조시켜 동결건조된 멸균 조성물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 동결건조된 멸균 조성물을 제조하는 방법.
  55. (a) 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (b) 살메테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (c) 벌크화제; 및
    (d) 비이온성 계면활성제
    를 포함하는 동결건조 물질을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제제를 제조하는 재구성 방법.
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