AT401345B - Verfahren zum verbessern der löslichkeit eines lyophilisierten präparates eines anthracyclinglycosides - Google Patents
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Description
AT 401 345 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Verbessern der Löslichkeit eines lyophilisierten Präparates eines Anthracyclinglycosides, ausgewählt aus Doxorubicin, 4'-Epi-doxorubicin, 4’-Desoxydoxorubicin, Daunorubicin und 4-Desmethoxydaunorubicin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, bei der Rekonstituierung zu einer injizierbaren Lösung.
Das Buch "Moderne Arzneimittel", Eine Spezialitätenkunde nach Indikationsgebieten für Ärzte und Apotheker von Dr. Burghard Helwig et al., 5.Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1980 beschreibt bekanntgewordene injizierbare Lösungen von cytostatisch wirkenden Antibiotika, wobei jedoch keinerlei Hinweise auf das Vorhandensein von Cosolubilisierungsmitteln angegeben sind.
Es ist allgemein bekannt, daß die Rekonstituierung mit steriler physiologischer Kochsalzlösung gegenüber der Rekonstituierung mit sterilem Wasser zu bevorzugen ist, um isotonische rekonstituierte injizierbare Lösungen zu erhalten, das heißt, Lösungen mit einer Tonizität, die mit derjenigen des Blutes verträglicher ist.
Es ist auch bekannt, daß manchmal bei der Rekonstituierung, insbesondere mit physiologischer Kochsalzlösung, bestimmter Anthracyclinglycosid enthaltender gefriergetrockneter Präparate Löslichkeitsprobleme auftreten, weil der lyophilisierte Kuchen sich etwas langsam auflöst und für die vollständige Auflösung ein längeres Schütteln erforderlich sein kann.
Das Problem ist von besonderer Relevanz im Hinblick auf die anerkannte Toxizität von Wirkstoffen der Anthracyclinglycosidfamilie. Es wurde nun gefunden, daß das Vorhandensein eines geeigneten Cosolubili-sierungsmittels in einem lyophilisierten Anthracyclinglycosid enthaltenden Präparat die Löslichkeit des Wirkstoffes in hohem Grade verbessert, so daß bei der Rekonstituierung, z.B. mit physiologischer Kochsalz-lösuug, aber auch mit sterilem Wasser, eine vollständige Auflösung ohne irgendwelche Schwierigkeit in wenigen Sekunden erzielt wird.
Die Anthracyclinglycosid-Wirkstoffsubstanz in den erfindungsgemäß vorgesehenen lyophilisierten pharmazeutischen Präparaten kann ein beliebiges Anthracyclinglycosid sein, z.B. eines derjenigen, die in den GB-PS Nr. 1 161 278, 1 217 133, 1 457 632, 1 467 383, 1 500 421 und 1 511 559 offenbart sind und zwar ist das genannte Anthracyclinglycosid Doxorubicin, 4'-Epi-doxorubicin (das heißt Epirubicin), 4’-Desoxy-doxorubicin (das heißt Esorubicin), Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubicin (das heißt Idarubicin).
Das Cosolubilisierungsmittel, das in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Löslichkeitsverbesserer verwendet wird, ist eine Verbindung, die aus Hydroxy-, Mercapto- und Amino-benzoesäuren, z.B. p-Hydroxy- oder o-Hydroxy- oder p-Amino-benzoesäure, deren Alkalimetallsalzen, z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, deren Alkylestern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, z.B. einem Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylester, ringhalogenierten methylsubstituierten Phenolen, z.B. 3-Methyl-4-chlorphenol oder 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol, Aminosäuren, insbesondere neutralen Aminosäuren, z.B. einer neutralen aliphatischen Aminosäure, wie beispielsweise Glycin, Alanin, Leucin und dergleichen, einer neutralen thioaliphati-schen Aminosäure, wie beispielsweise Cystein oder Methionin, einer neutralen aromatischen Aminosäure, wie beispielsweise Phenylalanin oder Tyrosin, oder einer neutralen heterocyclischen Aminosäure, wie z.B. Prolin oder Hydroxyprolin, gewählt ist, oder eine Kombination von zwei oder mehr der oben genannten Verbindungen.
Es ist bekannt, daß einige der obigen Cosolubilisierungsmittel als Konservierungsmittel/Bakteriostatika in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, aber über ihre mögliche Rolle als Löslichkeitsverbesserer bei der Rekonstituierung von lyophilisierten Präparaten, von z.B. die im vorliegenden Fall spezielle Anthracyclinglycoside enthaltenden Präparaten, ist nichts bekannt. Z.B. berichten K.P. Flora et al (J. Pharm. Pharmacol. 1980, Vol.32, Seiten 577-578) über die Gefriertrocknung von Doxorubicin-hydrochlorid-Formulie-rungen, die 4 Teile p-Hydroxy-benzoesäuremethylester und 1 Teil p-Hydroxybenzoesäurepropylester als Konservierungsmittel enthalten, aber dort wird kein einziger Hinweis auf eine mögliche Rolle der genannten Konservierungsmittel bei der Verbesserung der Löslichkeit des gefriergetrockneten Präparates gegeben. Ferner enthält der Artikel von Flora et al keinerlei Anzeichen dafür, daß die für den Gefriertrocknungsprozeß verwendeten Lösungen für die Injektion geeignet sein könnten. Bekanntlich müssen Lösungen für die Injektion steril sein; insbesondere werden wässrige Lösungen aus einem lyophilisierten Präparat durch Auflösen desselben in sterilem, pyrogenfreiem Wasser für Injektionszwecke erhalten, während dies sich im Falle der Lösungen von Flora nicht ergibt.
Demgemäß ist das erfindungsgemäße Verfahren der eingangs genannten Art zum Verbessern der Löslichkeit eines lyophilisierten Präparates eines Anthracyclinglycosides im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Rekonstituierung mit physiologischer Kochsalzlösung und/oder sterilem Wasser eingesetzte lyophilisierte Anthracyclinglycosidpräparat ein Cosolubilisierungsmittel, welches eine hydroxy-, mercapto- oder aminosubstituierte Benzoesäure oder ein Alkalimetallsaiz davon oder ein Ci-C* Alkylester oder ein ringhalogeniertes, methylsubstituiertes Phenol oder eine Aminosäure oder eine Kombination von zwei oder mehr der genannten Verbindungen ist, enthält, wobei das Cosolubilisierungsmittel in einer 2
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Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-teilen pro 10 Gew.-teilen des Anthracyclinglycosides vorliegt, mit dem Proviso, daß wenn das Anthracyclinglycosid Doxorubicin ist, das Cosolubilisierungsmittel keine Kombination aus 4 Gew.-teilen p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gew.-teil p-Hydroxybenzoesäurepropylester pro 10 Gew.-teilen Doxorubicin ist.
In den mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Präparaten können das Anthracyclinglycosid und das Cosolubilisierungsmittel beliebige der vorstehend angegebenen sein. Die Anthracyclinglycoside sind insbesondere Doxorubicin, 4'-Epi-doxorubicin, 4’-Desoxy-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desme-thoxy-daunorubicin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
Das bevorzugte Cosolubilisierungsmittel ist entweder eine Verbindung, die aus p-Hydroxy-benzoesäure und deren Methylester, p-Amino-benzoesäure und deren Methylester, o-Hydroxy-benzoesäure und deren Methylester, 3-Methyl-4-chlorphenol und 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol gewählt ist, oder eine Kombination von zwei oder mehr der genannten Verbindungen. Ein besonders bevorzugtes Cosolubilisierungsmittel ist p-Hydroxy-benzoesäuremethylester.
In den mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Präparaten kann das pharmazeutisch unbedenkliche Salz des Anthracyclinglycosides entweder ein Salz mit einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder ein Salz mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, sein. Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Salz mit Salzsäure. Die zur Injektion geeignete Lösung kann insbesondere eine physiologische Kochsalzlösung sein.
In dieser Beschreibung soll unter einem lyophilisierten injizierbaren Präparat ein lyophilisiertes Präparat verstanden werden, das bei der Rekonstituierung eine für die Injektion geeignete Lösung ergibt. Die Ausdrücke "pharmazeutisch" und dergleichen sollen sich auf Anwendungen sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin beziehen. Die Ausdrücke "lyophilisiert" und "gefriergetrocknet" werden unterschiedslos verwendet.
Obgleich die Hauptkomponenten der in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten lyophilisierten Formulierungen die Anthracyclinglycosid-Wirkstoffsubstanz und das oben beschriebene Cosoiubilisierungs-mittel sind, ist als weitere Komponente gewöhnlich ein inertes Excipiens vorhanden, und dieses ist z.B. Lactose, Mannit, Sorbit oder Maltose, vorzugsweise Lactose, in einer geeigneten Menge.
Gemäß einem besonders bevorzugten Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zum Verbessern der Löslichkeit eines lyophilisierten Doxorubicinpräparates bei der Rekonstituierung zu einer injizierbaren Lösung zur Verfügung gestellt, welches da-durch gekennzeichnet ist, daß das bei der Rekonstituierung mit physiologischer Kochsalzlösung und/oder sterilem Wasser eingesetzte lyophilisierte Doxorubicinhydrochlo-rid p-Hydroxybenzoesäuremethylester und Lactose enthält, wobei die p-Hydroxybenzoesäure in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-teilen pro 10 Gew.-teilen Doxorubicinhydrochlorid enthalten ist.
Die relativen Mengenverhältnisse der Wirkstoffsubstanz und des Cosolubilisierungsmittels in den erfindungsgemäßen Präparaten sind derart, daß auf 10 Gew.-Teile Wirkstoffsubstanz ca. 0,1 bis 10 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-Teile, des Cosolubilisierungsmittels vorhanden sind; ein besonders bevorzugtes Gewichtsverhältnis zwischen dem Cosolubilisierungsmittel und der Wirkstoffsubstanz ist 1:10, wobei wenn das Anthracyclinglycosid Doxorubicin ist, das Cosolubilisierungsmittel keine Kombination aus 4 Gew.-teilen p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gew.-teil p-Hydroxybenzoesäurepropylester pro 10 Gew.-teilen Doxorubicin ist. Die lyophilisierten Formulierungen können die Wirkstoffsubstanz in verschiedenen Mengen enthalten; typische Formulierungen enthalten z.B. 5, 10, 20, 25 oder 50 mg Anthracyclinglycosid.
Wie bereits erwähnt, verbessert das Vorhandensein des Cosolubilisierungsmittels in dem erfindungsgemäßen Verfahren die Löslichkeit des Wirkstoffes in hohem Grade, so daß die Auflösungszeiten bei der Rekonstituierung, z.B. mit physiologischer Kochsalzlösung oder sterilem Wasser, stark verringert werden, sogar von ca. 2 Minuten (für die Rekonstituierung von lyophilisierten Formulierungen, die keinen Löslichkeitsverbesserer enthalten) auf 10 bis 30 Sekunden oder weniger.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten lyophilisierten Formulierungen können in herkömmlicher Weise gemäß den üblichen Gefriertrocknungsmethoden hergestellt werden, wobei man jedoch alle Vorsichtsmaßregeln ergreift, die bei der Manipulierung von toxischen Substanzen, wie Anthracy-clinglycosiden, erforderlich sind. So werden z.B. das Cosolubilisierungsmittel, das Anthracyclinglycosid und der inerte Exzipient nacheinander unter Rühren in einer geeigneten Menge entlüftetem Wasser für Injektionszwecke zur Auflösung gebracht, und dann wird weiteres Wasser zugesetzt, um das gewünschte Endvolumen zu erreichen. Die resultierende Lösung wird geklärt und unter sterilen Bedingungen filtriert und in sterilen Behältern (Ampullen) des gewünschten Fassungsvermögens verteilt. Das Gefrieren der Lösung, z.B. bei -40 bis -50 * C während ca. 4 bis 5 Stunden, und das Trocknen, z.B. bei einer Endtemperatur von 3
AT 401 345 B 40 bis 50 ’C während ca. 6 bis 7 Stunden, werden dann ausgeführt, und die Ampullen werden unter sterilen Bedingungen nach dem üblichen Verfahren abgedichtet.
Die trockenen ungeöffneten Ampullen sind mindestens 3 Monate lang bei 40 * C vollständig beständig. Auch die Rekonstituierung der gefriergetrockneten Präparate, z B. mit steriler physiologischer Kochsalzlösung, wird in herkömmlicher Weise ausgeführt. So wird z.B die physiologische Kochsalzlösung (0,9-%ige wässrige Natriumchloridlösung) z.B. in einem Volumen verwendet, das in Abhängigkeit von der Art und von der Menge des in dem lyophilisierten Kuchen enthaltenen wirksamen Prinzips variieren kann: Volumen von 5 ml bis 25 ml physiologischer Kochsalzlösung können z,B. verwendet werden, um Mengen von 5 mg bis 50 mg Anthracyclinglycosid zu rekonstituieren.
Die durch Rekonstituierung erhaltenen Lösungen weisen einen pH-Wert, der zwischen 3 und 6,5 variieren kann, auf, was besonders von der Natur des Cosulubilisierungsmittels abhängt.
Infolge der wohlbekannten Antitumoraktivität der Anthracyclinglycosid-Wirkstoffsubstanz sind die durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbaren pharmazeutischen Präparate brauchbar für die Behandlung von Tumoren bei sowohl menschlichen als auch tierischen Tumorträgern.
Beispiele von Tumoren, die behandelt werden können, sind z.B. Sarkome, einschließlich osteogener und Weichteilsarkome, Karzinome, z.B. Brust-, Lungen-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata- und Eierstockkarzinom, Lymphome, einschließlich Hodgkin-Lymphom und davon verschiedenen Lymphomen, Neuroblastom, Wilms-Tumor und Leukämien, einschließlich akuter Lymphoblastenleukämie und akuter myeloblastärer Leukämie.
Beispiele von spezifischen Tumoren, die behandelt werden können, sind Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcoma 180, transplantierbare Gross-Leukämie, L 1210-Leukämie und Lymp-hozyten-P 388-Leukämie.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren injizierbaren rekonstituierten Lösungen werden durch schnelle intravenöse Injektion oder Infusion nach einer Vielzahl von möglichen Dosierungsschemata verabreicht. Ein geeignetes Dosierungsschema für Doxorubicin kann z.B. aus 60 bis 75 mg Wirkstoffsubstanz pro m2 Körperoberfläche bestehen, die als einzelne schnelle Infusion verabreicht werden, die nach 21 Tagen wiederholt wird; ein alternatives Schema kann aus 30 mg/m2 und Tag auf intravenösem Wege während 3 Tagen alle 28 Tage bestehen.
Geeignete Dosierungen für 4'-Epi-doxorubicin und 4'-Desoxy-doxorubicin sind z.B. 75 bis 90 mg/m2 bzw. 25 bis 35 mg/m2, die in einer einzigen Infusion verabreicht werden, die nach 21 Tagen wiederholt werden soll.
Idarubicin, das heißt 4-Desmethoxy-daunorubicin, kann z.B. bei der Behandlung von festen Tumoren intravenös in einer einzigen Dosis von 13 bis 15 mg/m2 alle 21 Tage verabreicht werden, während ein bevorzugtes Dosierungsschema bei der Behandlung von Leukämien z.B. 10 bis 12 mg/m2 und Tag auf intravenösem Wege während 3 Tagen ist, das alle 15 bis 21 Tage wiederholt werden soll; ähnliche Dosierungen können z.B. auch für Daunorubicin befolgt werden.
Das in weiterer Folge angeführte Beispiel 5 erläutert die Erfindung, wobei die Teilbeispiele 1 bis 4 die Herstellung der dort eingesetzten lyophilisierten Anthracyciinglycosidprodukte an Hand konkreter Beispiele beschreiben.
Beispiel 1
Lyophilisierte Doxorubicin-Formulierungen wurden nach dem unten angegebenen Verfahren hergestellt. Die relativen Mengenverhältnisse der verschiedenen Komponenten, die bei der Herstellung verwendet wurden, sind unten angegeben (Mengen pro Ampulle):
Doxorubicin.HCl 10,00 mg Lactose.H20 52,63 mg (äquivalent 50 mg wasserfreier Lactose) p-Hydroxy-benzoesäuremethylester 0,50 mg Wasser für Injektionszwecke Rest bis 2,50 ml
Der p-Hydroxy-benzoesäuremethylester, das Doxorubicin.HCl und die Lactose wurden nacheinander unter Rühren in Wasser für Injektionszwecke gelöst, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war (ca. 90 % des am Ende erforderlichen Wasservolumens). Dann wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, um das Endvolumen zu erhalten. Die Lösung wurde durch ein Faserglasvorfilter und eine mikroporöse 0,45 Mikrometer-Membran geklärt, und dann unter sterilen Bedingungen durch eine mikroporöse 0,22 Mikrometer-Membran filtriert; das Filtrat wurde direkt im sterilen Bereich gesammelt. 4
AT 401 345 B
Volumen von 2,5 ml der Lösung wurden unter sterilen Bedingungen automatisch in sterilen farblosen Glasampullen vom Typ III mit 8/10 ml Fassungsvermögen verteilt.
Die Lösungen wurden in den Ampullen bei einer Temperatur von -40 bis -45 * C 4 bis 5 Stunden lang gefroren. Dann wurde die Lyophilisierung ausgeführt, wobei das Produkt in der Endstufe bei einer Temperatur von 43 bis 45 *C 6 bis 7 Stunden lang getrocknet wurde. Die Ampullen wurden mit sterilen Chlorbutylkautschukstopfen verschlossen und mit sterilen Aluminiumkappen abgedichtet.
Nach einem analogen Verfahren wurden lyophilisierte Doxorubicin-Formulierungen, die 20 mg Wirkstoffsubstanz enthielten, aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Doxorubicin.HCI 20,00 mg Lactose.H20 105,26 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester 2,00 mg Wasser für Injektion Rest bis 3,00 ml
Die Gefriertrocknung wurde in Glasampullen vom Typ III mit 20/26 ml Fassungsvermögen ausgeführt. Wiederum nach einem analogen Verfahren wurden gefriergetrocknete Doxorubicin-Formulierungen, die 50 mg Wirkstoffsubstanz enthielten, aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Doxorubicin.HCI 50,00 mg Lactose.H20 263,15 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester 5,00 mg Wasser für Injektionszwecke Rest bis 5,00 ml
Die Gefriertrocknung wurde in Glasempullen vom Typ III mit 50/57 ml Fassungsvermögen ausgeführt.
Lyophilisierte Doxorubicin-Formulierungen, die den oben beschriebenen analog waren, aber p-Hydroxy-benzoesäure bzw. p-Amino-benzoesäure oder Salicylsäure oder 3-Methyl-4-chlorphenol oder 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol oder Glycin oder Cystein oder Phenylalanin oder Prolin anstelle von p-Hydroxy-benzoesäure-methylester enthielten, wurden ebenfalls nach analogen Verfahren hergestellt. Insbesondere wurden z.B. die folgenden Formulierungen gefriergetrocknet: 10 mg-Formulierung Doxorubicin.HCI 10.00 mg Lactose.H20 52,63 mg 3-Methyl-4-chlorphenol 1,00 mg Wasser für Injektionszwecke Rest bis 2,50 ml 20 mg-Formulierung Doxorubicin.HCI 20,00 mg Lactose.H20 105,26 mg p-Hydroxy-benzoesäure 2,00 mg Wasser für Injektionszwecke Rest bis 3,00 ml
Die Gefriertrocknung dieser Formulierungen wurde wie weiter oben in diesem Beispiel für Formulierungen mit der gleichen Doxorubicin.HCl-Dosierung ausgeführt.
Die oben und in den folgenden Beispielen für die verschiedenen Komponenten angegebenen Mengen sind Mengen pro Ampulle.
Beispiel 2
Wie in Beispiel 1 an Hand von Doxorubicin.HCI beschrieben, wurden weiters lyophilisierte 4’-Epi-doxorubicin-Formulierungen hergestellt, die 10, 20 und 50 mg Wirkstoffsubstanz enthielten. Die relativen Mengenverhältnisse der bei der Herstellung verwendeten verschiedenen Komponenten waren wie unten 5 ΑΤ 401 345 Β angegeben: 10 mg-Formulierung 20 mg-Formulierung 50 mg Formulierung 4'-Epi-doxorubicin.HCI Lactose.H20 p-Hydroxybenzoesäuremethylester Wasser für Injektionszwecke 10,00 mg 52,63 mg 1,00 mg Rest bis 2,50 ml 20,00 mg 105,26 mg 2,00 mg Rest bis 3,00 ml 50,00 mg 263,15 mg 5,00 mg Rest bis 5,00 ml
Oie drei obigen Formulierungen wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in Glasampullen vom Typ III gefriergetrocknet, die ein Fassungsvermögen von 8/10 ml bzw. 20/26 ml bzw. 50/57 ml hatten. Ähnliche gefriergetrocknete 4’-Epi-doxorubicin-Formulierungen wurden auch in analoger Weise hergestellt, enthielten aber ein Cosolubilisierungsmittel, das aus p-Hydroxy-benzoesäure, p-Amino-benzoesäure, Salicylsäure, 3-Methyl-4-chlorphenol, 3,5-Dimethyl-4-chlorphenyl oder Glycin oder Cystein oder Phenylalanin oder Prolin bestand, anstelle von p-Hydroxy-benzoesäuremethylester.
Beispiel 3
Wie in Beispiel 1 an Hand von Doxorubicin.HCI beschrieben wurden weiters lyophilisierte 4'-Desoxydo-xorubicin-Formulierungen hergestellt, die 5 und 25 mg Wirkstoffsubstanz enthielten. Die relativen Mengenverhältnisse der bei der Herstellung verwendeten verschiedenen Komponenten waren wie unten angegeben: 5 mg-Formulierung 25 mg-Formulierung 4’-Desoxy-doxorubicin.HCI Lactose.H20 p-Hydroxy-benzoesäuremethylester Wasser für Injektionszwecke 5,00 mg 52,63 mg 0,50 mg Rest bis 2,00 ml 25,00 mg 263,15 mg 2,50 mg Rest bis 5,00 ml
Die beiden Formulierungen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 in Glasampullen vom Typ III gefriergetrocknet, die ein Fassungsvermögen von 8/10 ml bzw. 50/57 ml hatten.
Es wurden auch analoge lyophilisierte Formulierungen hergestellt, die jedoch p-Hydroxy-benzoesäure oder p-Amino-benzoesäure oder Salicylsäure oder 3-Methyl-4-chlorphenol oder 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol oder Glycin oder Cystein oder Phenylalanin oder Prolin anstelle von p-Hydroxy-benzoesäuremethylester enthielten.
Beispiel 4
Wie in Beispiel 1 an Hand von Doxorubicin HCl beschrieben, wurden weiters lyophilisierte Formulierungen hergestellt, die Daunorubicin (20 bzw. 50 mg Wirkstoffsubstanz) oder 4-Desmethoxy-daunorubicin (5 bzw. 10 mg Wirkstoffsubstanz) enthielten. Die relativen Mengenverhältnisse der Komponente in den verschiedenen Formulierungen waren wie unten angegeben: 20 mg-Formulierung 50 mg-Formulierung Daunorubicin.HCI Mannit p- Hydroxy-benzoesäuremethy lester Wasser für Injektionszwecke 20,00 mg 100,00 mg 2,00 mg Rest bis 3,00 ml 50,00 mg 250,00 mg 5,00 mg Rest bis 7,5 ml 6
AT 401 345 B 5 mg-Formulierung 10 mg-Formulierung 4-Desmethoxy-daunorubicin.HCI Lactose.H20 p-Hydroxy-benzoesäuremethylester Wasser für Injektionszwecke 5,00 mg 52,63 mg 0,50 mg Rest bis 2,00 ml 10,00 mg 105,26 mg 1,00 mg Rest bis 3,00 ml
Die Gefriertrocknung wurde in Glasampullen vom Typ I für Daunorubicin enthaltende Formulierungen ausgeführt: Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 10/14 ml für 20 mg-Formulierungen bzw. Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 50/57 ml für 50 mg-Formulierungen wurden verwendet. Glasampullen vom Typ III wurden für die Gefriertrocknung von 4-Desmethoxy-daunorubicin enthaltenden Formulierungen verwendet: Das Fassungsvermögen der Ampullen betrug 8/10 ml für 5 mg-Formulierungen und 20/26 ml für 10 mg-Formulierungen.
Analoge lyophilisierte Präparate, die aber p-Hydroxy benzoesäure oder p-Amino-benzoesäure oder Salicylsäure oder 3-Methyl-4-chlorphenol oder 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol oder Glycin oder Cystein oder Phenylalanin oder Prolin anstelle von p-Hydroxy-benzoesäuremethylester enthielten, wurden ebenfalls hergestellt.
Beispiel 5 20 ---
Jede in den vorhergehenden Beispielen erhaltene lyophilisierte Formulierung wurde in herkömmlicher Weise mit physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert. Das bei der Rekonstituierung verwendete Volumen der physiologischen Kochsalzlösung hing von der Art und der Menge der Wirkstoffsubstanz in den gefriergetrockneten Präparaten ab. Somit wurden z.B. gefriergetrocknete Präparate, die 10 mg Doxorubi-cin.HCI oder 10 mg 4’-Epi-doxorubicin.HCI enthielten, sowie solche, die 5 mg 4'-Desoxydoxorubicin.HCI oder 5 mg 4-Desmethoxy-daunorubicin.HCI enthielten, mit 5 ml physiologischer Kochsalzlosung rekonstituiert.
Gefriergetrocknete Präparate, die 20 mg Doxorubicin-HCI oder 20 mg 4’-Epi-doxorubicin.HCI oder 10 mg 4-Desmethoxy-daunorubicin.HCI oder 20 mg Daunorubicin.HCI enthielten, wurden mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert, während ein Volumen von 25 ml physiologischer Kochsalzlösung verwendet wurde, um lyophilisierte Formulierungen zu rekonstruieren, die 50 mg Doxorubicin.HCI oder 50 mg 4'-Epi-doxorubicin.HCI oder 50 mg Daunorubicin.HCI oder 25 mg 4’-Desoxy-doxorubicin.HCI enthielten.
In allen Fallen war die Rekonstituierungszeit sehr kurz, indem eine vollständige Auflösung in ca. 5 bis 20 Sekunden beobachtet wurde und in keinem Fall mehr als 30 Sekunden erforderte.
Als Formulierungen, welche für die vorliegende Erfindung repräsentativ erscheinen, wurden Formulierungen, welche Doxorubicin und 4'-Epi-doxorubicin gemeinsam mit einem Cosolubilisierungsmittel gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, gewählt. Als Referenzbeispiele wurden entsprechende gefriergetrocknete Formulierungen von Doxorubicin und 4’-Epi-doxorubicin, welche kein Cosolubilisierungsmittel enthalten, gewählt. Bei den Vergleichsversuchen wurden die Rekonstitutionszeiten von neuen gefriergetrockneten Doxorubicinformulierungen und 4'-Epi-doxorubicinformulierungen, welche ein Cosolubilisierungsmittel enthalten, welches die Auflösungsrate der gefriergetrockneten Präparate verbessert, mit den Rekonstitutionszeiten der entsprechenden kommerziell vertriebenen, gefriergetrockneten Doxorubicinformulierungen und entsprechenden 4'-Epi-doxorubicinformulierungen, welche kein Cosolubilisierungsmittel enthalten verglichen.
In diesen Untersuchungen wurden die ersten Formulierungen, welche 10 mg Doxorubicinhydrochlorid und wasserfreie Lactose als inerten Exzipienten (Formulierung 1) enthalten, mit vier entsprechenden neuen Formulierungen ("schnelle Auflösung”, Formulierungen A bis D), welche jeweils zusätzlich ein Cosolubilisierungsmittel enthalten, verglichen. Ein analoger Vergleich wurde zwischen einer zweiten Formulierung, welche 50 mg Doxorubicinhydrochlorid und wasserfreie Lactose als inerten Exzipienten enthält (Formulierung 2) und vier entsprechenden neuen Formulierungen ("schnelle Auflösung", Formulierungen E bis H), welche zusätzlich ein Cosolubilisierungsmittel enthalten, durchgeführt. Andererseits wurde eine gefriergetrocknete Formulierung, welche 10 mg 4'-Epi-doxorubicinhydrochlorid und wasserfreie Lactose als inerten Exzipienten (Formulierung 3) enthielt, mit vier entsprechenden neuen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung ("schnelle Auflösung", Formulierungen A' bis D'), welche jeweils als zusätzliche Komponente ein Cosolubilisierungsmittel enthalten, verglichen und ein analoger Vergleich wurde zwischen einer gefriergetrockneten Formulierung, welche nur 50 mg 4-Epi-doxorubicinhydrochlorid und wasserfreie Lactose als inerten Exzipienten (Formulierung 4) enthält, mit vier entsprechenden neuen Formulierungen ("schnelle Auflösung", Formulierungen E' bis H'), weiche jeweils als zusätzliche Komponente ein Cosolubilisierungs- 7
AT 401 345 B mittel enthalten, durchgeführt. In allen Fällen wurde die Rekonstituierung der gefriergetrockneten Zubereitungen mit physiologischer Kochsalzlösung, d.h. 0,9 % NaCI, für die Injektion USP durchgeführt. 5 ml physiologische Kochsalzlösung wurden für die Rekonstituierung von Phiolen, welche 10 mg gefriergetrocknetes Anthracyclinglycosid enthielten, verwendet, wohingegen 25 ml physiologische Kochsalzlösung für die Rekonstituierung von Phiolen, welche 50 mg gefriergetrocknetes Anthracyclinglycosid enthielten, verwendet wurden. Analoge Versuche wurden für die Rekonstituierung mit sterilem Wasser von gefriergetrockneten Formulierungen mit Zusatz eines Cosolubilisierungsmittels ("schnelle Auflösung”, Formulierungen I und J) oder ohne Zusatz eines Cosolubilisierungsmittels (Formulierungen 5 und 6) durchgeführt. Zur Rekonstituierung wurden hiebei im Fall der Phiolen, welche 20 mg Doxorubicin.HCI enthielten (Formulierungen 5 und I), jeweils 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke verwendet und jeweils 50 ml Wasser für die Phiolen, welche jeweils 50 mg Doxorubicin.HCI enthielten (Formulierungen 6 und J). Die erforderlichen Zeiten für eine vollständige Auflösung des Lyophilisatkuchens wurden gemessen und die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 bis 4 zusammengefaßt.
Tabelle..!
Gefriergetrocknete Formulierungen
Rekonstitutionszeiten (Sekunden)
Formulierung 1 240 Formulierung A 10 Formulierung B 10 Formulierung C 10 Formulierung D 10
Formulierung 2 240 Formulierung E 15 Formulierung F 15 Formulierung G 20 Formulierung H 25
Formulierung l: Phiole enthaltend 10 mg gefriergetrocknetes
Doxorubicinhydrochlorid und 50 mg wasserfreie Lactose.
Formulierung A: Phiole enthaltend 10 mg gefriergetrocknetes
Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg p-Hydroxybenzoe- 8
AT 401 345 B
Formulierung B:
Formulierung C:
Formulierung D:
Formulierung 2:
Formulierung E:
Formulierung F:
Formulierung G:
Formulierung H: säur einethylest er und 50 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 10 mg gefriergetrocknetes Daxorubicinhydrochlorid, l mg 3-Methyl-4-chlor-phenol und 50 mg wasserfreie Lactose. Phiole aithaltend 10 mg gefriergetrocknetes Daxorubicinhydrochlorid, l mg o - Hydraxybenzoe-säure und 50 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 10 mg gefriergetrocknetes Daxorubicinhydrochlorid, 1 mg p-Hydroxybenzoe-säure und 50 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes Daxorubicinhydrochlorid und 250 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes Daxorubicinhydrochlorid, 5 mg p-Hydroxybenzoe-säuremethylester und 250 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes Daxorubicinhydrochlorid, 5 mg 3 -Methyl - 4 - chlor-phenol und 250 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes Daxorubicinhydrochlorid, 5 mg o-Hydraxybenzoe-säure und 250 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes Daxorubicinhydrochlorid, 5 mg p-Hydraxybenzoe-säure und 250 mg wasserfreie Lactose.
Tabelle 2
Gefriergetrocknete Formulierungen Rekonstitutianszeiten (Sekunden)
Formulierung 3 200 Formulierung A' 10 Formulierung B· 10 Formulierung c· 10 Formulierung D· 10 g
AT 401 345 B
Formulierung 4 230 Formulierung E· 20 Formulierung F' 20 Formulierung G’ 20 Formulierung H' 25
Formulierung 3:
Formulierung A’:
Formulierung B':
Formulierung C *:
Formulierung D':
Formulierung 4:
Formulierung E':
Formulierung F':
Formulierung G’:
Phiole enthaltend 10 mg gefriergetrocknetes 4'-Epi-doxorubicinhydrochlorid und 50 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 10 mg gefriergetrocknetes 4'-Epi-doxorubicinhydrochlorid, 2 mg p-Hydroxybenz oe säuremethyl e s t er und 50 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 10 mg gefriergetrocknetes 4' -Epi-doxorubicinhydrochlorid, 2 mg 3-Methyl 4-chlorphenol und 50 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 10 mg gefriergetrocknetes 41-Epi-doxorubicinhydrochlorid, 2 mg o-Hydroxybenz oe säure und 50 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 10 mg gefriergetrocknetes 4'-Epi-doxorubicinhydrochlorid, 2 mg p-Hydroxybenzoesäure und 50 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes 4’-Epi-doxorubicinhydrochlorid und 250 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes 4*-Epi-doxorubicinhydrochlorid, 10 mg p-Hydroxybenzoesdurenvethylester und 250 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes 4'-Epi-doxorubicinhydrochlorid, 10 mg 3-Methyl-4-chlorphenol und 250 mg wasserfreie Lactose. Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes 10
Claims (8)
- AT 401 345 B 4' -Bpi-doxorubicinhydrochlorid, 10 mg o-Hydroxybenzoesäure und 250 mg wasserfreie Lactose. Formulierung H': Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes 4 ’ -Epi-doxorubicinhydrochlorid, 10 mg p-Hydroxybenzoesäure und 250 mg wasserfreie Lactose. Tabelle 3 Gefriergetrocknete Rekonstitutionszeiten (Sekunden) Formulierungen Formulierung 5 60 Formulierung I 25 Formulierung 5: Phiole enthaltend 20 mg gefriergetrocknetes Doxorubicinhydrochlorid und 100 mg wasserfreie Lactose. Formulierung I: Phiole enthaltend 20 mg gefriergetrocknetes Doxorubicinhydrochlorid, 2 mg p-Hydrorybenzoesäuremethylester und 100 mg wasserfreie Lactose. Tabelle 4 Gefriergetrocknete Rekonstitutionszeiten (Sekunden) Formulierungen Formulierung 6 60 Formulierung J 25 Formulierung 6: Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes Doxorubicinhydrochlorid und 250 mg wasserfreie Lactose. Formulierung J: Phiole enthaltend 50 mg gefriergetrocknetes Doxorubicinhydrochlorid, 5 mg p-Hydroxybenzoe säuremethylester und 250 mg wasserfreie Lactose. Aus den Tabellen ist die Effizienz der gemäß der Erfindung eingesetzten Cosolubilisierungsmittel klar in bezug auf die Verringerung der Rekonstitutionszeiten ersichtlich und es wird insbesondere deutlich, daß durch praktisch sofort eintretende Rekonstituierung der Formulierungen Nachteile, welche beispielsweise durch verlängertes Schütteln auftreten können, vermieden werden können. Patentansprüche 1. Verfahren zum Verbessern der Löslichkeit eines lyophilisierten Präparates eines Anthracyclinglycosi-des, ausgewählt aus Doxorubicin, 4'-Epi-doxorubicin, 4'-Desoxydoxorubicin, Daunorubicin und 4-Des-methoxydaunorubicin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, bei der Rekonstituierung zu einer injizierbaren Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Rekonstituierung mit physiologischer Kochsalzlösung und/oder sterilem Wasser eingesetzte lyophilisierte Anthracyclinglycosidpräpa-rat ein Cosolubilisierungsmittel, welches eine hydroxy-, mercapto- oder aminosubstituierte Benzoesäure oder ein Alkalimetallsalz davon oder ein Ci -C* Alkylester oder ein ringhalogeniertes, methylsubstituiertes Phenol oder eine Aminosäure oder eine Kombination von zwei oder mehr der genannten Verbindungen ist, enthält, wobei das Cosolubilisierungsmittel in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-teilen pro 10 Gew.-teilen des Anthracyclinglycosides vorliegt, mit dem Proviso, daß wenn das Anthracyclinglyco-sid Doxorubicin ist, das Cosolubilisierungsmittel keine Kombination aus 4 Gew.-teilen p-Hydroxyben- 11 AT 401 345 B zoesäuremethyfester und 1 Gew.-teil p-Hydroxybenzoesäurepropylester pro 10 Gew.-teilen Doxorubicin ist.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als lyophilisiertes Anthracyclinglycosidprä-parat ein solches von Doxorubicin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon eingesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin ein lyophilisiertes Anthracyclinglycosidhydrochloridpräparat eingesetzt wird.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte lyophilisierte Anthracyclinglycosidpräparat als Cosolubilisierungsmittel entweder eine Verbindung, die aus p-Hydroxybenzoesäure oder deren Methylester, p-Aminobenzoesäure und deren Methylester, o-Hydroxybenzoesäure und deren Methylester, 3-Methyl-4-chlorphenol und 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol gewählt ist, oder eine Kombination von zwei oder mehr der genannten Verbindungen enthält, wobei wenn das Anthracyclingiycosid Doxorubicin ist, das Cosolubilisierungsmittel keine Kombination aus 4 Gew.-teilen p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gew.-teil p-Hydroxybenzoesäurepropylester pro 10 Gew.-teilen Doxorubicin ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß in dem eingesetzten lyophilisierten Anthracyclinglycosidpräparat das Cosolubilisierungsmittel p-Hydroxybenzoesäuremethylester ist.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte lyophilisierte Anthracyclinglycosidpräparat zusätzlich einen inerten Exzipienten enthält.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte lyophilisierte Anthracyclinglycosidpräparat als inerten Exzipienten Lactose enthält.
- 8. Verfahren zum Verbessern der Löslichkeit eines lyophilisierten Doxorubicinpräparates bei der Rekonsti-tuierung zu einer injizierbaren Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Rekonstituierung mit physiologischer Kochsalzlösung und/oder sterilem Wasser eingesetzte lyophilisierte Doxorubicinh-ydrochlorid p-Hydroxybenzoesäuremethylester und Lactose enthält, wobei die p-Hydroxybenzoesäure in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-teilen pro 10 Gew.-teilen Doxorubicinhydrochlorid enthalten ist. 12
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