DE19529057A1 - Ifosfamid-Lyophilisat-Zubereitungen - Google Patents

Ifosfamid-Lyophilisat-Zubereitungen

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Description

Die Erfindung betrifft Ifosfamidzubereitungen mit vorteilhaften Eigenschaften und insbesondere Stabilitätsvorteilen gegenüber anderen beschriebenen Ifosfamid-Lyophilisaten sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Sie kann in der pharmazeutischen Industrie und in der Medizin Anwendung finden.
Ifosfamid, ein alkylierendes Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphos­ phorine, ist chemisch bezeichnet: 3-(2-Chlorethyl)-2-(chlorethylamino)-tetra­ hydro-2H-1,3,2-oxazaphosporin-2-oxid.
Die Substanz ist in ihrer wasserfreien Form ein hygroskopisches, weißes, kri­ stallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 48°C bis 51°C. Ifosfamid neigt unterhalb dieser Temperaturen zur Sinterung.
Dieses Oxaphosphorin wurde neben anderen in dem Patent von Arnold et al. (US 3,732, 340) aufgeführt. Engel et al. (US 4, 882, 452) beschreibt ein speziell charakterisiertes kristallines Ifosfamid sowie dessen Herstellung.
Die Löslichkeit von Ifosfamid liegt bei circa 10 Gewichtsprozent in Wasser, wobei die wäßrigen Lösungen bei Raumtemperatur nur begrenzt haltbar sind. Gesintertes Ifosfamid verfärbt sich gelblich, gleichzeitig verringert sich die Lösungsgeschwindigkeit des Produktes. Ifosfamidlösungen werden parenteral appliziert mit einer maximalen Konzentration der wäßrigen Lösung von 4%.
Aufgrund der oben geschilderten physiko-chemischen Eigenschaften von Ifosfamid wurden neben dem Sterilkristallisat andere Darreichungsformen patentiert.
Sauerbier et al. (US 4, 952, 572) hat eine nicht wäßrige konzentrierte Ifosfamidlösung beschrieben, die vor der Anwendung mit Wasser verdünnt wird.
Verschiedene Patente beanspruchen stabile Ifosfamid-Lyophilisate, die unter Zusatz von Hilfsstoffen dargestellt wurden. So basiert das Patent EP 265, 812 von Sauerbier, et al., auf einem Lyophilisat bestehend aus Ifosfamid-Hexitol- Formulierungen. Bei den Hexitolen wurde Mannit bevorzugt. In einem weiteren Patent von Sauerbier, et al., (US 4, 959, 215) wurde der zuvor beschriebenen Formulierung noch Mesna, chemisch das Natriumsalz der Mercaptoethan­ sulfonsäure, als Uroprotektor zugesetzt. In dem Patent von Alexander, et al. (EP 0 538 858) ist ein Ifosfamid-Lyophilisat aufgeführt, bei dem Harnstoff als Gerüstbildner eingesetzt wird. Die Formulierung soll auch in Kombination mit Mesna zu einem akzeptablen Produkt führen.
Die Untersuchungen, die dem vorliegenden Patent zugrunde liegen, zeigten nun überraschenderweise, daß durch den Zusatz von polymeren Hilfsstoffen bzw. Aminosäuren sowie anorganischen Salzen stabile Ifosfamid-Lyophilisate zu er­ halten sind. Die polymeren Hilfsstoffe gehören zu der Gruppe der Polysacharide sowie der Glykolether.
Dies ist bemerkenswert, da zum Beispiel in dem Patent von Sauerbier, et al. (EP 3 628 369.2) dargestellt wird, daß Glykolether vom Typ der Polythylenglykole zusammen mit Oxazaphorine keine lagerfähigen pharmazeutischen Zubereitungen ergeben.
Ferner wird in dem Ifosfamid-Patent von Alexander, et al. (EP 0 538 858), angeführt, daß Lyophilisate, die die Aminosäure Glycin bzw. das Salz NaHCO₃ enthalten, keine günstigen Stabilitätseigenschaften zeigen.
Das Oxazaphosphorin Ifosfamid ist der therpeutisch wirksame Bestandteil der erfindungsgemäßen Formulierungen. Es handelt sich um ein in der Krebs­ therapie weit verbreitetes Alkylans.
Es bestand daher die Aufgabe, eine Ifosfamid-Formulierung bereitzustellen, in der das wirksame Agens eine akzeptable Stabilität besitzt und vor allem die ungünstigen physiko-chemische Eigenschaften des Ifosfamids - Hygroskopizität und Tendenz zur Sinterung - nicht zum Tragen kommen zu lassen.
Die Entwicklung von Gefriertrocknungsprodukten stellt einen günstigen Weg dar. Es werden Produkte erhalten, bei deren Herstellung die Hygroskopizität des Wirkstoffs nicht von Bedeutung ist.
Die in diesem Patent beschriebenen Ifosfamidzubereitungen bieten die ge­ wünschten günstigen Eigenschaften und zeigten unerwarteter Weise auch Stabilitätsvorteile gegenüber anderen patentmäßig beschriebenen Ifosfamid- Lyophilisaten.
Die in diesem Patent aufgeführten erfindungsgemäßen Ifosfamid- Formulierungen basieren auf Arbeiten, die durchgeführt wurden, um lagerstabile feste Ifosfamid-Zubereitungen zu finden. Es wurden dafür Hilfsstoffzusätze verwendet, die vormals nicht bzw. als ungeeignet beschrieben wurden. Für die Ermittlung geeigneter Hilfsstoffe wurden die Hilfsstoffe, die parenteral applizierbar sind, entsprechend ihrer chemischen Natur klassifiziert und zu Substanzgruppen zusammengefaßt. Aus diesen Gruppen wurden jeweils charakteristische Leitsubstanzen ausgewählt und damit Ifosfamidlyophilisate hergestellt.
Aus der folgenden Tabelle (Tab. 1) sind die Substanzklassen sowie die daraus geprüften Leitsubstanzen zu entnehmen:
Tabelle 1
Untersuchte Substanzklassen sowie deren Leitsubstanzen
Mit den oben aufgeführten Leitsubstanzen wurden Ifosfamid/Hilfsstoff- Formulierungen hergestellt, lyophilisiert und in einen Lagertest aufgenommen. Die Lyophilisate wurden über einen Zeitraum von 15 Monaten bei Raum­ temperatur gelagert. Die Muster wurden vor der Einlagerung sowie nach Be­ endigung der Lagerung beurteilt.
Als Kriterien für die Bewertung der Lyophilisate wurden verschiedene Charakteristika herangezogen, wie zum Beispiel: das Erscheinungsbild des Lyo­ philisatkuchens hinsichtlich Strukturierung der Oberfläche, Schrumpfungen bzw. Auftauerscheinung, die Gesamtstruktur des Kuchens, dessen Festigkeit, die Kristallinität sowie die Farbe.
Insbesondere die Verfärbung des Lyophilisatkuchens ins gelbliche bzw. bräun­ liche ist ein charakteristisches Merkmal für zersetztes Ifosfamid.
Die Gefriertrocknungslösungen enthielten den Wirkstoff in Konzentrationen beispielsweise zwischen 1 und 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 4 bis 10 Ge­ wichtsprozent, insbesondere 10 Gewichtsprozent.
Dieser Lösung wurde der Hilfsstoff zw. die Hilfsstoffkombination in Konzen­ trationen zwischen 0,1 Gewichtsprozent bis maximal der zur Isotonisierung der anwendungsfertigen Lösung notwendigen Menge zugesetzt bzw. bis zur maxi­ malen Löslichkeit des Hilfsstoffs in der Gefriertrocknungslösung.
Die Konzentration der anwendungsfertigen Lösung liegt beispielsweise im Be­ reich zwischen 0,1 und 4 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen 2 und 4 Gewichtsprozent, insbesondere bei 4 Gewichtsprozent.
Ist dem Produkt Mesna zugesetzt, so ist dieses in Mengen von 0,1 bis 1 Ge­ wichtsteilen pro Gewichtsteil Ifosfamid in dem Lyophilisat enthalten.
Das Auffinden neuer Hilfsstoffzusätze, die zu einem stabilen Ifosfamidlyophilisat führen, war unerwartet, da es sich bei den aufgeführten Stoffen teils um chemisch reaktive Substanzen handelt.
Besonders bemerkenswert ist, daß einige der in den erfindungsgemäßen Ifosfamidzubereitungen vorhandenen Hilfsstoffe zuvor als ungeeignet be­ schrieben wurden.
Die Herstellung der erfindungsgemäß beschriebenen Formulierungen erfolgte in der Weise, daß der Wirkstoff einschließlich des Hilfsstoffs bzw. der Hilfsstoff­ kombination in einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel gelöst wird. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Hydroalkohole verwendet werden, vorzugsweise werden jedoch wäßrige Lösungen hergestellt.
Die Gefriertrocknungslösung wird nach einer Sterilfiltration unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Als Primärpackmittel werden üblicherweise Glasvials eingesetzt, in die zwischen 0, 1 und 5 g Ifosfamid gegeben wird. Das Produkt wird in einer Gefriertrocknungsanlage unter adäquaten Bedingungen auf eine Restfeuchte getrocknet, die die Lagerstabilität des Lyophilisats nicht beeinflußt.
Im Rahmen der Untersuchungen, deren Ergebnisse diesem Patent zugrunde liegen, wurden nun diverse Wirkstoff/Hilfsstoff-Kombinationen hergestellt und repräsentative Muster in den Lagertest aufgenommen.
In der Tabelle 2 sind die Ergebnisse der Beurteilungen nach der Herstellung sowie nach 15-monatiger Lagerung bei Raumtemperatur dargestellt:
Tabelle 2
Beschreibung verschiedener repräsentativer Ifosfamid/Hilfsstoff- Lyophilisate nach Herstellung sowie nach 15monatiger Lagerung bei Raumtemperatur
Wie aus der Tabelle zu entnehmen ist, zeigen mehrere Formulierungen über­ raschenderweise keine Veränderungen nach Lagerung hinsichtlich des Aus­ sehens des Lyophilisatkuchens und vor allem nicht bezüglich der Farbe. In diesen Ifosfamidlyophilisaten traten keine massiven Ifosfamidzersetzungen auf. Die Lagerstabilität für Formulierungen, die entsprechende Hilfsstoffe enthalten, ist gegeben.
Dies ist insbesondere bei Hilfsstoffen hervorzuheben, die zuvor als nicht ge­ eignet beschrieben wurden. Hier ist Polyethylenglykol zu nennen (Sauerbier et al. EP 3 628 369.2) und NaHCO₃ (Alexander et al.: EP 0 538 858).
Anhand der durchgeführten Untersuchungen konnten zum eine neue lagerstabile Ifosfamid-Lyophilisat-Formulierungen gefunden werden, zum anderen konnte gezeigt werden, daß auch mit Polyethylenglykol und NaHCO₃ stabile Lyophili­ sate zu erhalten sind.
Im folgenden wird anhand von einigen nicht limitierenden Beispielen die Herstellung der Lyophilisate im Detail beschrieben. Es werden nicht für alle Wirkstoff/Hilfsstoff-Kombinationen, die weiter oben aufgeführt wurden sowie für die verschiedenen Ifosfamid-Dosierungen Beispiele gebracht. Es ist jedoch möglich die in diesem Patent erfindungsgemäß beschriebenen Formulierungen und Dosierungen in entsprechender Weise herzustellen.
Die Erfindung wird an Hand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher dargestellt ohne sie jedoch damit einzuschränken.
Beispiel 1
In einem geeigneten Gefäß werden 8 Liter Wasser für Injektionszwecke vorge­ legt und darin 1000 g Ifosfamid und 337,3 g Alanin gelöst. Mit Wasser für Injektionszwecke wird auf das Endvolumen von 10 Liter aufgefüllt. Es schließt sich eine Sterilfiltration unter Einsatz üblicher steriler Filter (Porenweite 0,2 µm) an. Die sterile Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in vorher ge­ reinigte und sterilisierte 30 ml Glasvials abgefüllt. Die Füllmenge pro Vial be­ trägt 10,0 ml. Nachdem gereinigte und sterilisierte Gefriertrocknungsstopfen auf die Vials aufgesetzt wurden, werden die Vials in eine geeignete Gefrier­ trocknungsanlage überführt und auf eine Temperatur von -40°C abgekühlt.
In der sich anschließenden Haupttrocknungsphase wird das Produkt auf ca. +15°C erwärmt, wobei die Kammer auf einen Druck von ca. 0,5 mbar evakuiert wird. Nach einer Trocknungsdauer von ca. 14-16 Stunden wird die Nachtrocknungsphase eingeleitet, bei der die Plattentemperatur auf ca. +25°C angehoben und der Kammerdruck auf einen Wert unterhalb von 1×10-3 mbar abgesenkt wird. Nach ca. 4 Stunden wird die Anlage mit sterilfiltrierten Medien (N₂ oder Luft) belüftet. Die Vials werden in der Kammer durch Absenken der Stellplatten aseptisch verschlossen. Nach dem Entladen der Vials werden diese mit passenden Aluminiumkappen verbördelt.
Wird eine andere als die in diesem Beispiel genannte 1 g Dosierung hergestellt, so ist die Vialgröße, das Füllvolumen und der Gefriertrocknungsprozeß ent­ sprechend anzupassen.
Die Ifosfamid-Dosierungen liegen üblicherweise in einem Bereich von 100 mg bis 5 g. Die für diese Dosierungen verwendeten Packmittel haben üblicherweise ein Volumen zwischen 10 und 125 ml.
Beispiel 2
Die Formulierung, die in Beispiel 1 aufgeführt wurde, kann zusätzliche Hilfs­ stoffe wie Puffer, andere Gerüstbildner oder Konservierungsmittel enthalten.
Die Gesamtmenge der Zusatzstoffe ist üblicherweise so ausgelegt, daß das rekonstituierte anwendungsfertige Lyophilisat eine nahezu isotone Lösung ergibt.
Die Herstellung eines solchen Lyophilisats ist identisch zu dem in Beispiel 1 dargestellten Herstellungsgang.

Claims (17)

1. Ein lyophilisiertes Präparat, bestehend aus Ifosfamid und 0,1 Gewichtsteilen bis maximal der zur Isotonisierung einer anwendungsfertigen Lösung benötigten Menge einer bzw. mehrerer Aminosäuren und gegebenenfalls anderer üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe.
2. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aminosäure beispielsweise Alanin, Glutaminsäure bzw. Leucin enthält.
3. Ein lyophilisiertes Präparat, bestehend aus Ifosfamid und 0,1 Gewichtsteilen bis maximal der zur Isotonisierung einer anwendungsfertigen Lösung benötigten Menge eines oder mehrerer Polysaccharide und gegebenenfalls anderer üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe.
4. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Polypaccharid ein Dextran enthält.
5. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als Dextran ein Dextran mit einem Molekulargewicht von 20000 bis 85000 Dalton enthält.
6. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Polysaccharid eine Stärke enthält.
7. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als Stärke chemisch modifizierte Stärke enthält, wie beispielsweise Hydroxyethylstärke.
8. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Polysaccharid eine Cellulose enthält.
9. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Cellulose eine chemisch modifizierte Cellulose enthält, beispielsweise Hydroxyethylcellulose bzw. Natriumcarboxymethylcellulose.
10. Ein lyophilisiertes Präparat, bestehend aus Ifosfamid und 0,1 Gewichtsteilen bis maximal der zur Isotonisierung einer anwendungsfertigen Lösung benötigten Menge eines oder mehrerer Glykolether und gegebenenfalls anderer üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe.
11. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als Glykolether ein Polyethylenglykol enthält.
12. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es als Polyethylenglykol beispielsweise ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 600 bis 6000 Dalton enthält.
13. Ein lyophilisiertes Präparat, bestehend aus Ifosfamid und 0,1 Gewichtsteilen bis maximal der zur Isotonisierung einer anwendungsfertigen Lösung benötigten Menge einer oder mehrerer pharmazeutisch üblichen Puffersubstanzen und gegebenenfalls anderer üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe.
14. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es als Puffersubstanz ein Phosphatpuffer enthält.
15. Ein lyophilisiertes Präparat, bestehend aus Ifosfamid und 0,1 Gewichtsteilen bis maximal der zur Isotonisierung einer anwendungsfertigen Lösung benötigten Menge an Natriumhydrogenphosphat und gegebenenfalls anderer üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe.
16. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 1, 3, 10, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß nach dessen Rekonstitution die Konzentration der anwendungsfertigen Lösung beispielsweise im Bereich zwischen 0,1 und 4 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen 2 und 4 Gewichtsprozent, insbesondere bei 4 Gewichtsprozent liegt.
17. Ein lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 1, 3, 10, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 1 Gewichtsteile Mesna (Natriumsalz der Mercaptoethansulfonsäure) pro Gewichtsteil Ifosfamid enthalten kann.
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