AT397462B - Wässerige piroxicamlösungen - Google Patents
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Description
AT397462B
Die Erfindung betrifft wässerige Piroxicam-Lösungen, insbesondere injizierbare oder als Augentropfen angwendbare Lösungen mit erhöhter Stabilität und ohne gewebeschädigende Wirkung. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Lösungen.
Das Piroxicam ist ein wirksames entzündungshemmendes Mittel mit dem chemischen Namen 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyd, das den Patienten hauptsächlich oral, in Form von Kapseln verabreicht wird. Bei verschiedenartigen Entzündungserkrankungen der Bewegungsorgane kann jedoch durch Behandlung mittels lokaler Injektionen schneller ein Ergebnis erreicht werden, deshalb werden auch als Wirkstoff Piroxicam enthaltende, injizierbare Lösungen benötigt. Bei Patienten mit Augenentzfindungen kann natürlich ebenfalls ein besseres Ergebnis durch die lokale Behandlung, durch Verwendung von piroxicamhaltigen Augentropfen erreicht werden.
Das Piroxicam löst sich aber nur in geringem Maße in Wasser, und das behindert die Bereitung von stabilen wäßrigen Lösungen. Deshalb wird gemäß der BE-PS 899 587 die wäßrige Suspension von Piroxicam als Augentropfen verwendet Die Suspension des Wirkstoffes ist aber für Augentropfen und zum Injizieren nicht von Vorteil.
Es wurden Versuche zur Erhöhung der Löslichkeit unternommen, indem man über die phenolische Hydroxylgruppe in Stellung 4 des Piroxicams Salze bildete. Gemäß der DE-OS 3 437 232 wurden 2 Masse% Piroxicam durch Zugabe von D-(-)-N-Methylglukamin, in einem Gemisch von Propylenglykol, Äthanol und Wasser bei einem pH von 8-9 aufgelöst Der Nachteil der bekannten injizierbaren Lösung besteht darin, daß sich ein Teil des Wirkstoffes bei längerer Lagerung aus der Lösung abscheidet. Darüberhinaus üben die vorliegenden etwa 40 Masse% Propylenglykol im Falle der intramuskulären Verabreichung eine gewebeschädigende Wirkung aus.
Gemäß der EP-A-0 066 458 werden aus dem mit Lysin oder Arginin gebildeten Salz des Piroxicams Pulverampullen hergestellt und das Salz wird unmittelbar vor der Verabreichung in destilliertem Wasser gelöst. Dieses bekannte Präparat eignet sich nicht als Augentropfen. Allein die Herstellung der Pulverampullen ist ein relativ kostspieliges Verfahren, und auch die Arbeit des Arztes wird durch die Zubereitung der zu injizierenden Lösung umständlicher.
Gemäß der DE-OS 3 217 315 wird Piroxicamsalz mit Alkylglukaminen gebildet und dieses wird in dem Gemisch von Poly(äthylenglykol) oder NJi-Dimethyl-acetamid und Wasser unter Erwärmen gelöst. Die organisches Lösungsmittel enthaltende Lösung eines pH-Wertes von 9-10 besitzt im Falle der intramuskulären Verabreichung eine gewebeirritierende Wirkung und kann nicht als Augentropfen verwendet werden.
Gemäß der EP-A1-0 336 200 wird eine wässerige Lösung von Piroxicam beschrieben, welche den Wirkstoff als Natriumsalz, sowie Glycin und gegebenenfalls Benzylalkohol enthält. Die Lagerung der Zubereitung in Form eines lyophilisierten Pulvers wird empfohlen. Bei durchgeführten Vergleichsversuchen stellte sich heraus, daß eine längere Lagerung der wäßrigen Lösung ohne Stabilitätseinbußen nicht möglich ist
Ziel der Erfindung war die Herstellung von Piroxicam-Lösungen, welche eine erhöhte Stabilität und keine gewebeschädigende Wirkung besitzen.
In eigenen Versuchen wurde gefunden, daß man das obige Ziel erreicht und sowohl zum Injizieren als auch als Augentropfen geeignete Lösungen erhält, wenn man 1 - 5 Masse% 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd, 0,5 - 5 Masse% Natriumglycincarbonat und 0,5 -12,0 Masse% bei der Herstellung von flüssigen Arzneimitteln gebräuchliche Zusatzstoffe, vorzugsweise viskositätserhöhende, oberflächenaktive und chelatbildende Stoffe, in Wasser einer Temperatur von 80 -100 °C löst
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß in Gegenwart des natriumglycincarbonats der Formel
Na+ -OOC-NH-CH2-COO- H3+N-CH2-COCrNa+ sowie von bei der Herstellung von flüssigen Arzneimitteln gebräuchlichen Zusatzstoffen eine 1-5 Masse% Piroxicam enthaltende wäßrige Lösung hergestellt werden kann, die einen pH-Wert von 8-9 besitzt, ihre Stabilität bei Raumtemperatur mindestens 2 Jahre lang bewahrt und bei parenteraler, beispielsweise intramuskulärer oder subkutaner, Verabreichung keine gewebeschädigende Wirkung ausübt.
Als bei der Herstellung von flüssigen Arzneimitteln gebräuchliche Zusatzstoffe werden in erster Linie viskositätserhöhende, oberflächenaktive und chelatbildende Stoffe verwendet.
Der viskositätserhöhende Stoff, z. B. Poly(vinylpyrrolidon), Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Carboxymethylzellulosenatriumsalz, Gelatine, Zelluloseglykolat, Sorbit usw., liegt im Präparat im allgemeinen in einer Konzentration von 1 - 10 Masse% vor. Der oberflächenaktive Stoff ist beispielsweise Poly(glykoläther), wie Poly-(äthylenglykol)-nonylphenyläther, Poly(äthylenglykol)-sorbitanmonoIaurat, Poly(äthylenglykol)-stearat, Poly(äthylenglykol-propylenglykoläther) usw. und wird im allgemeinen in einer Konzentration von 0,01 -1,0 Masse% verwendet.
Der chelatbildende Stoff ist vorzugsweise Äthylendiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz und wird im -2-
AT397462B allgemeinen in einer Konzentration von 0,01 - 0,1 Masse% verwendet.
Besonders bei der Herstellung von Augentropfen kann auch ein die Keimfreiheit der Lösung begünstigender Stoff mit bakteriostatischer Wirkung verwendet, beispielsweise 1,1,1 -Trichlor-2-methyl-2-propanol, Cetyl-pyridiniumchlorid, p-Hydroxybenzoesäure-methylester, p-Hydroxybenzoesäure-propylester, S-[Athylqueck-5 süber(II)]-thiosalizylsäure-natriumsalz usw., insgesamt im allgemeinen in einer Konzentration von 0,0001 bis 0,05Masse%.
Die erfindungsgemäße Piroxicam-Lösung mit erhöhter Stabilität und ohne gewebeschädigende Wirkung wird hergestellt, indem man im Großteil der notwendigen Menge destillierten Wassers bei 80 -100 °C die bei der Herstellung von flüssigen Arzneimitteln gebräuchlichen Hilfsstoffe, dann das Natriumglycincarbonat 10 und in der erhaltenen Lösung vorzugsweise bei 90 -100 °C Piroxicam löst. Nach dem vollständigen Lösen wird die Endmasse der Lösung durch Zugabe von weiterem destilliertem Wasser eingestellt. Die Lösung wird an einem kleinporigen Filter filtriert, bei der Herstellung von injizierbar» Lösung in Ampullen, bei der Herstellung von Augentropfen in Tropffläschchen gefüllt Die Ampullen werden plombiert und wärmesterilisiert. 15 Die Proben der gemäß Beispiel 1 hergestellten Piroxicam-Lösung werden seit zwei Jahren bei Raumtemperatur gelagert Eine Ausscheidung von festem Material wurde nicht beobachtet die Qualitätsmerkmale der Lösung (Lösungsfarbe, pH, Wirkstoffgehalt) haben sich nicht verändert. Demzufolge kann die erfindungsgemäß hergestellte Lösung mindestens zwei Jahre lang ohne Schaden zu erleiden gelagert werden.
Die Toxizität der gemäß Beispiel 1 hergestellten Piroxicam-Lösung wurde an Ratten mittels 20 intramuskulärer Verabreichung untersucht Innerhalb der 14-tägigen Beobachtungszeit konnte bei Dosen von 1, 2,5 und 8 ml/kg Körpermasse keine Verendung beobachtet werden. Somit liegt der LD50*Wert der Lösung über 8 ml/kg Körpermasse, d. h. mit der Wirkstoffkonzentration ausgedrückt über 160 mg/kg Körpermasse. Vergleichsweise liegt der LD50-Wert der bekannten 2 Masse% Piroxicam, 2 Masse% Benzylalkohol, 3 Masse% Nicotinamid, 40 Masse% Propylenglycol und destilliertes Wasser enthaltenden Lösung bei 25 160 mg/kg Körpermasse.
Mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Piroxicam-Lösung wurde nach subkutaner Behandlung auch ein Gewebetoleranz-Test an Ratten durchgeführt. Es wurden jeweils 0,3 ml der Lösung 3 männlichen und 3 weiblichen Ratten injiziert. Innerhalb der 14-tägigen Beobachtungszeit konnte keine gewebeschädigende Wirkung beobachtet werden. Demzufolge übt die Lösung bei ihrer Injizierung keine gewebeschädigende 30 Wirkungaus.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist außerordentlich einfach durchführbar und gewährleistet eine Piroxicam-Lösung mit hoher Stabilität und ohne gewebeschädigende Wirkung, die sich sowohl zum Injizieren als auch als Augentropfen eignet
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert 35
Beispiel 1 900 ml Wasser werden bis zum Sieden erhitzt, und es werden darin 030 g Äthylendiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz, 50 g Poly(vinylpyrrolidon) und 17 g Natriumglycincarbonat aufgelöst Der Lösung werden 20 g Piroxicam zugesetzt und bei 90 - 100 °C gelöst, während die Lösung mittels Durchblasen von 40 Stickstoffgas gerührt wird. Nach vollständigem Lösen wird das Volumen der Lösung mit destilliertem Wasser auf 1000 ml ergänzt, dann wird homogenisiert. Die Lösung mit dem pH-Wert 8,5 wird an einem Filterblatt (Porengröße: 0,45 μπι) filtriert und in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von je 1 ml gefüllt Die Ampullen werden verplombt und 20 Minuten lang bei 120 °C sterilisiert. 45 Beispiel 2
In 90 ml destilliertem Wasser werden bei einer Temperatur von 80 - 100 °C 5 g Poly(vinylpyrrolidon), 0,03 g Äthylendiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz, 0,1 g PluronicR F-68 [Poly(äthylenglykol-propylengly-koläther), Hersteller: Wyndotte], 1,7 g Natriumglycincarbonat und 0,0001 g S-[Äthylquecksilber(H)]-thiosalizylsäure-natriumsalz aufgelöst In der erhaltenen Lösung werden bei 90 -100 °C 2 g Piroxicam gelöst, 50 während die Lösung mittels Durchblasen von Stickstoffgas gerührt wird. Die reine Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml ergänzt, homogenisiert und in mit einer Tropfvorrichtung ausgestattete Ampullen mit einem Fassungsvermögen von je 10 ml gefüllt. Die erhaltene Lösung kann als Augentropfen Verwendung finden. 55 Beispiel 3
Es wird wie in Beispiel 2 verfahren und eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt: -3- 60
Claims (2)
- AT 397 462 B Piroxicam 5,0 Masse% Äthylendiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz 0,1 tt Natriumglycincarbonat 2,4 tt Pluronic^ F-68 0,5 tt Poly(vinylpyrrolidon) 10,0 tt S-[Äthylquecksilber(II)]-thiosalizylsäure-natriumsalz 001 tt destilliertes Wasser ad 100,0 tt Die erhaltene Lösung kann als Augentropfen Verwendung finden. PATENTANSPRÜCHE 1. Wässerige Piroxicam-Lösungen mit erhöhter Stabilität und ohne gewebeschädigende Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 bis 5 Masse% 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd, 0,5 bis 5,0 Masse% Natriumglycincarbonat und 0,5 bis 12,0 Masse% bei der Herstellung von flüssigen Arzneimitteln gebräuchlicher Zusatzstoffe, vorzugsweise viskositätserhöhender, oberflächenaktiver und chelatbildender Stoffe.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Piroxicam-Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 bis 5 Masse% 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd, 0,5 bis 5,0 Masse% Natriumglycincarbonat und 0,5 bis 12,0 Masse% bei der Herstellung von flüssigen Arzneimitteln gebräuchliche Zusatzstoffe, vorzugsweise viskositätserhöhende, oberflächenaktive und chelatbildende Stoffe, in Wasser mit einer Temperatur von 80 bis 100 °C gelöst werden. -4-
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| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| CA2623201A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical preparation containing meloxicam |
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| BR112012022073A2 (pt) | 2010-03-03 | 2017-10-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | uso de meloxicam para o tratamento de longa duração de distúrbios musculoesqueletais em gatos. |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0336200A1 (de) * | 1988-04-01 | 1989-10-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Piroxicam in wässrigen Lösungen enthaltende Arzneizubereitungen und Verfahren zu deren Herstellung |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE3217315C2 (de) * | 1982-05-08 | 1986-05-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
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-
1995
- 1995-02-17 CY CY180095A patent/CY1800A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0336200A1 (de) * | 1988-04-01 | 1989-10-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Piroxicam in wässrigen Lösungen enthaltende Arzneizubereitungen und Verfahren zu deren Herstellung |
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