DD253569A5 - Verfahren zur herstellung von basischen zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft waessrige basische Zubereitungen von Chinoloncarbonsaeuren der allgemeinen Formel I oder II in denen X, Z, R1, R2, R3 und R4 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Form von Konzentrationen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Injektion, Infusion oder oralen Applikation geeignet sind. Formeln (I) und (II)
Description
-A-
Die Erfindung betrifft wäßrige basische Zubereitungen von Chinoloncarbonsäuren, gegebenenfalls in Form von Konzentraten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur injektion, Infusion oder oralen Applikation geeignet sind.
Chinoloncarbonsäuren und ihre Analoga sind bekannt, sie besitzen gute bakterizide Wirkung (vgl. EP-OS 67 656; DE-OS 2 914 253; DE-OS 2 940 310; DE-OS 3 142 854; 3 033 157; EP-OS 47 005; DE-OS 3 037 103).
Die Wirkstoffe sind jedoch nicht oder nur schwer wasserlöslich und lassen sich daher nicht ohder nur schwer in Injektions- oder Infusionslösungen oder Lösungen zur oralen Applikation einsetzen. Da die Wirkstoffe sowohl basische als auch sauer reagierende Gruppen enthalten, ist bereits die Bildung von Salzen in den oben erwähnten Literaturstellen beschrieben. Salze mit Säuren sind zwar wasserlöslich, doch neigen z. B. Hydrochloride beim Lagern zu Ausfällungen, Außerdem können Lösungen saurer Salze nich^mit elektrolytischen Lösungen wie z. 3. physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden, da es dabei ebenfalls zur Ausfällung der wirkstoffe kommt.
Außerdem zeigen wäßrige Lösungen von Salzen der Chinoloncarbonsäuren mit säuren beim Lagern Verfärbungen, die auf eine geringe Photostabilität dieser salze hinweisen.
-Rill&1986»866445
JS3 SAJ
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Zubereitungen von Chinoloncarbonsäuren, die wasserlöslich und lagerstabil sind und die sich als Injektions- oder Infusionslösungen eignen.
Darlegung des Wesens
aer
Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, basische Zubereitungen von Chinoloncarbonsäuren herzustellen.
Erfindungsgemäß werden wäßrige basische Zubereitungen von Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel I oder Ii
COOH
(D
COOH
(II)
hergestellt, in denen
X N, C-H, C-F,
Z O oder CH2 >
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder ß-Hydroxyethyl,
R2 Cyclopropyl, 2-Fluorethyl oder Ethyl,
R-, Wasserstoff oder Methyl und
RA H oder Methyl bedeutet,
_ 3 - *S3 SiS
die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie die Verbindungen der Formel I oder II in Form ihrer Salze mit Basen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Überschusses an Base, sowie gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Hilfsstoffe enthalten.
Wäßrige basische Zubereitungen gemäß vorliegender Erfindung eignen sich als Injektions-, und Infusionslösungen, aber auch als Konzentrate die vor Injektion oder Infusion auf die Anwendungskonzentration verdünnt werden können. Sie eignen sich außerdem entweder direkt oder verdünnt zur oralen Applikation.
Die orale Applikation schließt die Verabreichung über das Trinkwasser ein. Sie können sowohl in der Humanais auch in der Tiermedizin zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden.
Es war überraschend, daß es bei den erfindungsgemäßen basischen Zubereitungen im Gegensatz zu den sauren Zubereitungen nicht zu Verfärbungen und Ausfällungen beim Lagern der Zubereitungen kommt.
Auch erweisen sich die erfindungsgemäßen basischen Zubereitungen als genauso geeignet zu Injektion und Infusion wie die Zubereitungen die aus Salzen der Verbindungen der Formel I mit Säuren hergestellt worden sind-. Dies konnte nach der Aussage in EP-OS 67 666
Seite 14 Zeile 16-17 nicht erwartet werden. In dieser Literaturstelle wird ausgeführt, daß die Natrium- und Cholin-Salze von Chinoloncarbonsäuren wegen ihres pH-Wertes nicht für parenterale Zubereitungen geeignet
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sind. Als Lösung des Problems werden dann Salze von Chinoloncarbonsäuren mit Galacturon-, Asparagin-, Glucon· oder Glutaminsäure angegeben. Die besondere Eignung basischer Salze für die Herstellung parenteraler Zubereitungen wurde nicht erkannt.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I oder II verwendet in denen
X für N, C-H oder C-F steht,
Z Sauerstoff bedeutet,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R2 Ethyl, Cyclopropyl, oder 2-Fluorethyl bedeutet,
R^ für Wasserstoff oder Methyl steht und
R für Wasserstoff oder Methyl steht.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I oder II verwendet
in denen
X für N, C-H oder C-F steht,
Z Sauerstoff bedeutet,
R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
Ro Cyclopropyl,
R3 Methyl,
R. Wasserstoff und/oder Methyl bedeuten.
Insbesondere seien genannt:
l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl oder 4-ethyl-l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure,
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l-Ethyl-6-fiuor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pi perazi nyl)-chinolin-3-carbonsäure,
l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,S-naphthyridin-S-carbonsäure, iJ-Fluor-S-methyl-lO- (4-methyl-l-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7,4-pyrido/I,2,3-de/l/4-benzoxazin-6-carbonsäure.
Wie bereits erwähnt liegen die Verbindungen der Formel I oder II in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form ihrer Salze mit Basen vor. Zu den Basen zählen anorganische und organische Basen die in den Anwendungskonzentrationen physiologisch verträgliche Salze bilden. Es seien genannt die anorganischen Basen NaOH, KOH, Ca(OH)-, Ammoniak. Es seien genannt die organischen Basen Amine wie Mono-, Di-, Trialkylamine, substituierte Amine wie Ethanolamin, cyclische Amine wie Morpholin, Piperazin, basische Aminosäuren wie Arginin, Lysin, Cholin, N-Methylglucamin.
Bevorzugt sind die folgenden Basen:
NaOH, KOH, Ethanolamin, Lysin, N-Methylglucamin, Arginin.
Besonders bevorzugt sind die folgenden Basen: NaOH, KOH, Arginin.
Als Lösungsmittel für die erfindungsgemäßen Zubereitungen dient Wasser. Gegebenenfalls können auch Gemische von Wasser mit anderen Lösungsmitteln zum Einsatz kommen. Zu den Lösungsmitteln zählen: Alkohole wie ein- oder
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mehrwertige primäre,sekundäre oder tertiäre Alkanole wie z.B. Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykol, Glycerin, Propylenglykol, sowie N-Methylpyrrolidon.
Bevorzugt sind die folgenden Alkohole: Ethanol, Butanol, Glycerin.
Besonders bevorzugt sind die folgenden Alkohole: Butanol, Benzylalkohol.
Die Konzentration der Lösungsmittel in den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt bei 1-30 %, bevorzugt zwischen 1-10 % ganz besonders bevorzugt zwischen 1-3%.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können mit üblichen Hilfsstoffen versetzt sein. Als solche kommen nicht-toxische pharmazeutische Stoffe wie Verdünnungsmittel, Resorptionsbeschleuniger, Resorptionshemmer, Kristallisationsverzögerer, Komplexiermittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel und Protonisierungsmittel in Frage.
Besonders bevorzugt seien genannt: Konservierungsmittel z.B. p-Hydroxy-benzoesäurester oder Phenole, Antioxidantien z.B. Natrium-meta-bi-sulfit oder Natriumsulfit, Komplexiermittel wie Natriumsalze der Aethylendiamintetraessigsäure und Kristallisationsverzögerer wie Polyvinylpyrrolidon.
Die Konzentration der Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt bei 0,1 - 10 %, bevorzugt bei 1-2 %.
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/53 SCJ
Die basischen Salze der Verbindungen der Formel I liegen in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in Konzentrationen von 0,1-30 % bevorzugt je nach Art der Anwendung zwischen 0,5-10 % oder 0,2-2 % oder 10-30 %. Besonders bevorzugt sind Lösungen mit 0.5 - 10 %.
Neben den Salzen können überäquimolare Mengen an Basen in den erfindungsgemäßen Zubereitungen vorliegen. Bevorzugt sind dabei die Basen die auch zur Bildung der Salze eingesetzt werden. Der Überschuß an Base liegt dabei zwischen 0,01 - 100 me/1, bevorzugt zwischen 0,1 - 50 me/1, besonders bevorzugt zwischen 0,5-30 me/1 (me = Milliäquivalent in Gramm/liter).
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zubereitung liegt zwischen 8 - 12,5, bevorzugt zwischen 9 - 11.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann man von den Salzen der Verbindungen der Formel I oder II oder deren Hydraten ausgehen. Die Salze werden in der gewünschten Menge in Wasser gelöst und gegebenenfalls mit weiterer Base versetzt.
Man kann aber auch die Salze direkt in der Lösung herstellen, und zwar durch Zugabe der zur Salzbildung erforderlichen Mengen Base zu den Verbindungen der Formel I oder II.
Bevorzugt wurden die wäßrigen basischen Zubereitungen der Carbonsäuren der Formel I oder II derart hergestellt, daß man
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a) den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit einem Formulierungshilfsmittel in Wasser eingibt, eine anorganische oder organische Base langsam dazu rührt, bis sich ein pH-Wert von 8 bis 12,5 eingestellt hat und nach Auflösen des Wirkstoffs gegebenenfalls eine weitere Menge Wasser zugibt, bis die gewünschte Konzentration erreicht ist,
oder
b) den Wirkstoff und gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel in Wasser suspendiert, unter Rühren eine . anorganische oder organische Base hinzufügt, bis der Wirkstoff in Lösung gegangen ist und solange weiterrührt, bis ein klares, klumpenfreies Gel entstanden ist und anschließend gegebenenfalls auf die gewünschte Konzentration mit Wasser verdünnt,
oder
c) die Verbindungen der Formel I oder II in Form ihrer Salze mit Basen in Wasser auflöst und gegebenenfalls mit einem Überschuß einer Base den pH-Wert auf 8 bis 12,5 einstellt.
In dieser Weise kann man sowohl gebrauchsfertige Lösungen der aktiven Substanz, abgefüllt in geeignete Behälter, zum Beispiel in Ampullen, Injektionsoder Infusionsflaschen, als auch zur Herstellung solcher für Lösungen geeignete Vorprodukte z.B. Konzentrate oder Trockenampullen, herstellen.
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-g-
Die erfindungsgemäßen Lösungen sollen ebenso ivie die ihnen zugrunde liegenden Verbindungen der Formel I oder II als Arzneimittel zur Bekämpfung bakterieller Infektionen im Human- oder Veterinärbereich verwendet werden. Als Anwendung kommen Injektionen und Infusionen in Frage aber auch orale Lösungen oder Mastitis-Instillate. Die Dosierungen entsprechen denjenigen, die für die bekannten Verbindungen der Formel I bekannt sind.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Allgemeine Vorschrift I:
In den folgenden Beispielen werden als Wirkstoffe l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-1-piperazinyl-)chinolin-3-carbonsäure (I) und 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) chinolin-3-carbonsäure (II) eingesetzt.
Der Wirkstoff wird zu einem Teil der angegebenen Menge Wasser und den Hilfsstoffen gegeben, die Base langsam dazugerührt bis sich der angegebene pH-Wert eingestellt hat (kontrolliert mit Glaselektrode). Während der Zugabe der Base löst sich der Wirkstoff. Nach Auflösen des Wirkstoffes wird der Rest des Wassers izugegeben und die Lösung steril filtriert.
Wirkstoff (I) 0,5 g
Benzylalkohol 1,5 g
Kaliumhydroxid bis pH 11 0,082 g
Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml Beispiel 2
Wirkstoff II 30,00 g
Kaliumhydroxid bis pH 11 ca. 4,50 g
Benzylalkohol 1,5 g
Wasser für Inj.-zwecke ad 100 ml
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Wirkstoff I 10,00 g
Natronlauge IN bis pH 11 ca 29,00 g
n-Butanol 3,00 g
Wasser für Inj.-zwecke ad 100 ml
Wirkstoff II 5,00 g
n-Butanol 3,00 g
Polyvinylpyrrolidon 25 10,00 g
Kaliumhydroxid bis pH 11 ca 0,79 g
Wasser für Inj.-zwecke ad 100 ml
Wirkstoff I 5,00 g
N-Methylglukamin 6,50 g
Wasser für Inj.-zwecke ad 100 ml
pH der Lösung: 10,5.
Wirkstoff I 20,00 g
Benzylakohol 1,00 g
Kalilauge 10 % 30,56 g
Hydroxypropylmethyl eel 1ulose-
phthalat . · 2,00 g
• entmin. Wasser 53,94 g
100 ml Ξ 107,50 g
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Allgemeine Vorschrift II:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in der größeren Menge des Wassers suspendiert. Es wird vorsichtig unter Rühren das Alkali dazugegeben bis der Wirkstoff in Lösung gegangen ist. Es wird so lange weitergerührt, bis ein klares, dünnflüssiges Gel ohne Klumpen entstanden ist.
Wirkstoff I 2,500 g
Benzylalkohol 1,400 g
Methyl-hydroxylpropyl-cellulose 3,500 g
Kaliumhydroxid bis pH 11 ca. 0,397 g
Wasser entmineralisiert 9 3,703 q
100 ml = 101,500 q
Wirkstoff II 2,00 g
Polyacrylsäure Na-salz 0,62 g
Natronlauge In 5,80 g
Benzylalkohol 1,00 g
Wasser entmineralisiert 91,28 g
100 ml = 100,70 g
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Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von wäßrigen Zubereitungen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I oder IIR- IICOOH(D,COOH(ID,in denenN, C-H, C-F5 O oder CH2,Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder ß-Hydroxyethyl,
Cyclopropyl, 2-Fluorethyl oder Ethyl,
Wasserstoff oder Methyl und
λ Η oder Methyl bedeutet,gekennzeichnet dadurch, dai3 mana) den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit einem Formulierungshilfsmittel in Wasser eingibt, eine anorganische oder organische Base langsam dazu rührt, bis sich'ein
pH-Wert von.8 bis 12,5 eingestellt hat und nach Auflösen des Wirkstoffes gegebenenfalls eine weitere Menge Wasser09 i A7- 4Π2949zugibt, bis die gewünschte Konzentration erreicht ist, oderb) den Wirkstoff und gegebenenfalls Formulierungshilfs~ mittel in Wasser suspendiert, unter Rühren eine anorganische oder organische Base hinzufügt, bis der Wirkstoff in Lösung gegangen ist und solange weiteztührt, bis ein klares, klumpenfreies Gel entstanden ist und anschließend gegebenenfalls auf die gewünschte Konzentration mit Wasser verdünnt, oderc) die Verbindungen der Formeln I oder II in Form ihrer Salze mit Basen in Wasser auflöst und gegebenfalls mit einem Überschuß einer Base den pH-Wert auf 8 bis 12,5 einstellt.
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