JPS61180771A

JPS61180771A - 安定な抗バクテリア剤水溶液

Info

Publication number: JPS61180771A
Application number: JP60293343A
Authority: JP
Inventors: アルンデフ・ハイブハイ・ナイク; ゲルハルト・シユリユーター; ヘルベルト・フエーゲ; クラウス・グローエ
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1985-01-05
Filing date: 1985-12-27
Publication date: 1986-08-13
Also published as: JPH0376306B2; DD253569A5; ZA8614B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は適当ならば濃□厚物の形態におけるキノロンカ
ルざン酸の水性塩基性調製物、及び注射、注入（ｉｎｆ
ｕａｉｏｎ）ｔたは経口投与に適する薬剤を製造する際
のその用途に関する。

キノロンカルざン酸及びその同族体は公知である。これ
らのものは良好な殺バクテリア作用（ｂａｃｔｅｒｉａ
ｌｄａｌ　　ａｃｔｌｏｎ）を有している（ＥＰ−Ｏ３
（ヨーロッパ特許出願公開゛明細書）第６ス６６６号：
ＤＥ−Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明細書）第２，９１
４，２５８号；同第２．９４へ８１０号二同第４１４２
．８５４号；同第４０５へ１５７号５ＥＰ−Ｏ８第４ス
００５号及びＤＥ−ｏｓ第４０３″１１０５号参照〕。

しかしながら、該活性化合物は水に不溶性であるか、ま
たはわずかのみ可溶性であり、従って注射もしくは注入
溶液または経口投与溶液に使用できないか、または困＊
を伴ってのみ使用することができる。該活性化合物は酸
性及び塩基性基の双方を含むために、塩の生成が上記の
文献にすでに記載されている。酸による塩は実際に水溶
性である。しかしながら、例えば塩酸塩は保存中に沈殿
する傾向がある。加えて、酸塩の溶液は例えば生理学的
塩溶液の如き電解質溶液で希釈することができず、その
理由は、これによってまた活性化合物の沈殿が起こるた
めである。

また、酸によるキノロンカルボン酸の塩の水溶液は保存
した際に変色し、これはこの塩が光安定性に乏しいこと
を示している。

本発明は、一般式！または■ 式中、ＸはＮ、Ｃ−ｆＩまたはＣ−Ｆを表わし、ｚＦｉｏｔた
はＣＨｔ　’ｆｃ表ｂｌ、、、Ｒ１は水素、メチル、エ
チルまたはβ−ヒドロキシエチルを表わし、Ｒ雪はシクロプロピル％２−フルオロエチルまたはエチ
ルを表わし、Ｒ３は水素またはメチルを表わし、そしてＲ４はＨまた
はメチルを表わす、のキノロンカルボン酸を適当ならば過剰量の塩基の存在
下において且つ適当ならば更に補助剤の存在下において
、塩基との塩の形態で含有することを特徴とする数式！
または■のキノロンカルボン酸の水性塩基性調製物□に
関する。

本発明による水性塩基性調製物は注射及び注入溶液とし
て適当であるが、しかしまた注射または注入前に使用濃
度に希釈し得る濃厚物としても適当である。また該調製
物は経口投与のために直接、または希釈して使用するた
めにも適当である。

経口投与には飲料水を介しての投与が含まれる。

本調製物はツククチリア感染を防除するために医薬及び
獣医薬の双方において用いることができる。

酸調製物と対比して、本発明における塩基性調製物にお
−ては該調製物の保存中に変色または沈殿を起ζさぬこ
とは驚くべきことである。

また本発明による塩基性１１４ｊＩｌ！物は酸による式
ｌの化合物の塩から調製した調製物として注射及び注入
に対してまさに適することがわかった。ＥＰ−ｏｓ第６
ス６６６号、１４頁、１６〜１７行における情報によれ
ば、このことは予期されていなかった。この文献には、
そのｐＨ値のために、キノロンカルボン酸のナトリウム
及びコリン塩は非経口投与に対して不適尚であることが
述べられている。ガラクトウロン酸、アスパラギン酸、
グルコン識またはグルタミン酸によるキノロンカルボン
酸の塩が問題の溶液として示されている。非経口用調製
物の製造に対する塩基性塩の特定の適合性は認められて
いない。

好ましくは使用される式Ｉまたは■の化合物は、ＸがＮ
、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを表わし、２が酸素を表わし、Ｒ１が水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｒ１がエチ
ル、クロロプロピルまたは２−フルオロエチルを表わし
、Ｒ３，が水素またはメチルを表わし、そしてＲ４が水素
またはメチルを表わす化合物である。

殊に好ましい式Ｉまたは■の化合物は、ＸがＮ、Ｃ−Ｈ
またはＣ−Ｆを表わし、２が酸素を表わし、Ｒ１が水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｒ３がシク
ログロビルを表ワシ、Ｒ３がメチルを表わし、そしてＲ４が水素及び／またはメチルを表わす化合物である。

殊に挙げ得る化合物は次のものである＝１−シクロプロ
ビル−６−フルオロ−ｉ、ａ−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニルまたは４−エチル−１−ピペラ
ジニル）−キノリン−５−カルボン酸、１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラシニｋ）−ｄＰ／Ｉ）ノー５−カルボン酸、１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−１，１３−す７チリデ
ンー３−カルボン酸及び９−フルオロ−５−１’ｊ−ル
ー１Ｏ−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７，４−ぎりド［１＊　２　＠
　３−　ｄ　ｅ　〕−１ｓ　４−　ヘア　ｘ’　オキサ
ジン−６−カルボン酸。

すでに述べた如く、式ＩまたはＨの化合物が塩基による
、その塩の形態で本発明による調製物中に存在する。塩
基には使用濃度において生理学的に許容し得る塩を生成
する無機及び有機塩基が含まれる。挙げ得る塩基は無機
塩基ＮａＯＨ，ＫＯＨ。

Ｃａ（ＯＩ（）を及びア、ンモニアである。挙げ得る有
機塩基はアミン類、例えば七ノー、ジー及びトリアルキ
ルアミン、置換されたアミン類、例えばエタノールアミ
ン、環式アミン類、例えばモルホリン及びピイラジン、
並びに塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、コ
リン及びＮ−メチル−グルカミンである。

、　次の塩基が好ましい：ＮａＯＨ，ＫＯＨ，エタノー
ルアミン、リジン、Ｎ−メチルダルカ、ミン及びアルギ
ニン。

次の塩基が殊に好ましい：　ＮａＯＨ，ＫＯＨ及びアル
ギニン。

本発明による調製物に対する溶媒として水を用いること
ができる。また逼轟ならば水と他の溶媒との混合物を用
い予ことができる。溶媒には次のものが含まれる：アル
コール類、例えば１価または多価の第一、第二または第
三アルカノール、例エバエタノール、ブタノール、ベン
ジルアルコール、グリコール、グリセリン及びグロビレ
ングリコール、並ヒにＮ−メチルピロリドン。

次のアルコールが好ましい：エタノール、ブタノール及
びグリセリン。

次のアルコールが殊に好ましい：ブタノール及びベンジ
ルアルコール。

本発明による調製物における溶媒の濃度は１〜５ａｔ４
．好ましくは１乃至１０％間、そして特に好ましくは１
乃至５％間である。

本発明による調製物に普通の補助剤を加えることができ
る。使用可醜な補助剤は無毒性の製薬学的物質、例えば
希釈剤、吸収促進剤、吸収抑制剤、結晶化遅延剤、錯化
剤、酸化防止剤、保存剤及びプロトン化剤である。゛殊に好ましいものとして挙げ得る補助剤は次のものであ
る：保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルま
たはフェノール類、酸化防止剤、例えばメタ重亜硫酸ナ
トリウムまたは亜硫酸ナトリウム、錯化剤、例えばエチ
レンジアミンテトラ酢酸のナトリウム塩、及び結晶化遅
延剤、例えばポリビニルピロリドン。

本発明による調製物における補助剤の濃度は１１〜１０
％１、好ましくは１〜２チである。

式Ｉの化合物の塩基性塩は本発明による調製物中にα１
〜３０％、好ましくは適用の特質に応じて、α５乃至１
０チ間、α２乃至２％間、または１０乃至５０％間の濃
度で存在する。１５〜１０チを含有する溶液が殊に好ま
しい。

塩に加えて、本発明による調製物には等モル量以上の塩
基を含ませることができる。この場合、塩を生成させる
丸めに用いる塩基が好ましい、過剰量の塩基はα０１乃
至１００ｍ・／を間、好ましくはα１乃至５０　ｍ　ｓ
　／　を間、そして殊に好ましくはα５乃至Ｓ　Ｏｍ　
ｅ　／　１間（Ｈｘ　＠　＝　ｆ　／　ｔにおけるミリ
当量）である。

本発明による調製物のＰＨ値は８乃至ｆ２．５間、好ま
しくは９乃至１１間である。

本発明による調製物を製造するために、式■または■の
化合物の塩或いはその水和物を出発物質として用いるこ
とができる。塩の所望蓋を水に溶解し、そして適当なら
ば更に塩基を加える。

しかしながら、また塩を溶液中で直接、殊に式Ｉまたは
■の化合物に塩を生成させるために必要な塩基の量を加
えることによって製造することもできる。

姓ましくは、式Ｉまたは■のカルボン酸の水性塩基性調
製物は次の方法によって製造される：亀）活性化合物を
適当ならば詞−物補助剤と共に水中に導入し、無機また
は有機塩基をｐＨ値が８〜１２−５に達するまで徐々に
攪拌しながら加え、そして活性化合物が溶解した後、適
当ならば所望の濃度に到達するまで、更に水を加えるか
、ｂ）活性化合物及び適当ならば調製物補助剤を水に懸
濁させ、攪拌しながら無機または有機塩基を活性化合物
が溶解するまで加え、塊のない透明なグルを生ずるまで
攪拌を続け、そして適当ならば、次に該グルを水で希釈
して所望の濃度にするか、或いはＣ）式■または■の化合物を塩基によるその塩の形態で
水に溶解し、そして適当ならば過剰量の塩基によってｐ
Ｈ値を８〜１２．５にする。

適当な容器、例えばアンプルまたは注射もしくは注入び
んに詰められた活性物質の調製済溶液及びまたかかる溶
液を調製するために適する前駆−質、例えば濃厚物また
は乾燥アンプルの双方を上記方法で製造することができ
る。

本発明による溶液並びにこれに基づく式ＩまたはＨの化
合物は、医学及び獣医学の分野においてバクテリア感染
を防除するための薬剤としての用途を意図するものであ
る。可能な用途は注射及び注入並びに経口用溶液または
乳腺炎点滴注入（ｍａ「１口ａ　　ｔｎｓｔｉｌｌａｔ
ｅａ）である、投薬量は式Ｉの公知の化合物に対して公
知の量である。

実施例一般的手法　■：以下の実施例において活性物質として、１−シクロゾロ
ビル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー
７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−キノリン−５
−カルボン酸（１）及ヒ１−　シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒＶロー４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−キノリンカルがンｌ！！ｋ（［）を用い
た。

活性化合物を水の上記量の一部及び補助剤に加え、そし
て上記ｐＨ値に達するまで（ガラス電極でチェック）、
塩基を攪拌しながら徐々に加えた。

塩基の添加中に活性化合物が溶解した。活性化合物が溶
解した後、水の残りを加え、この溶液を滅菌ｐ過に付し
た。

実施例　１活性化合物（１）　　　　　　　　　　　　α５ｔベン
ジルアルコール　　　　　　　　１．５ｆ水酸化力リウ
ム％　　ｐｉＩ値１１にするため　αＧ＄２ｆ注射用の
水、１００−にするよめ　　　十分な量実施例　２活性化合物（Ｉｎ　　　　　　　　　　　５αＯＯｆ水
酸化カリウム、ＰＨ値約１１にするため　　４．５０Ｆ
ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　　１．５ｆ
注射用の水、１００ゴにするため　　　　　十分な量実
施例　５活性化合物（■）１αｏａｒｎ−１タノール　　　　　　　　　　　　　　　　　五
００を注射用の水、１００−にするため　　　　　十分
な量実施例　４活性化合物（Ｉｎ　　　　　　　　　　　　　　　　５
．０ＯＰｎ−ブタノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　五〇Ｏｆポリビニルピロリドン２５　　　　　　
　　１αＯＯ２水酸化カリウム、ｐＨ値約１１にするた
め　　α７．９Ｆ注射用の水、１００−にするため　　
　　　十分な量実施例　５活性化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　　　ａ
ｏｏｒＮ−メチルグルカミン　　　　　　　　　　　＆
５０ｆ注射用の水、１００−にするため　　　　十分な
量溶液のｐＨ値：　１１５゜実施例　６活性化合物（Ｉ）２αｏｏｒベンジルアルコール　　　　　　　　　　　１．０Ｏｆ
１０％水酸化カリウム溶液　　　　　　　５α５６ｙヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート　　　　　　　　　　″２．ＯＯ
ｆ脱無機質した水　　　　　　　　　　　　５五９４ｔ
１００ゴへ　　１０７．５Ｏｒ一般的手法　■：活性化合物及び補助剤を最大量の水に懸濁させた。攪拌
しながら、活性化合物が溶解するまで、アルカリを注意
して加えた。塊のない透明な流動性のあるｒルを生ずる
まで、攪拌を続は丸。

実施例　７活性化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　２．５ｏ
ｏｔベンジルアルコール　　　　　　　　　　１．４０
０ｆｐＨ［”＋１１ｒｃＴ４７’ｅめ　　　　　　　Ａ
３９７ｆ脱無機質した水　　　　　　　　　　　　９五
７０５ｆｉ００＋ｄ　＝　　１０１．５００Ｆ実施例　８活性化合物（ＩＩ）Ｌｏｏｆポリアクリル酸のＮ＆塩　　　　　　　　１６２ｆ１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　ａａｏｒベンジ
ルアルコール　　　　　　　　　　　１．０Ｏｆ脱無機
質した水　　　　　　　　　　　　９．１２８Ｆ１０−
へ　１０（１７０を本発明によシ提供される調製物の特性を以下の試験例に
よって明らかにする。

■、許容性下記の調製物をつくった：試験はウサギに筋肉注射することによカ行なった。刺激
態率又はスコアは０〜５のスケールで測定する。０は刺
激原性がないことを意味し、５は強力な刺激原性がある
ことを意味する。

■、光に対する感受性下記の調製物をつくった：調製物を透明なガラスびんに入れ窓ぎわに置いて日光に
曝した。調製物Ａ５の色の変化は１日以内に認められる
。５週間後に暗褐色に変色したが、塩基性調製物Ｂ３は
認めうる程の変色は生じ危かった。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、ＸはＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを表わし、ＺはＯまたはＣＨ＿２を表わし、Ｒ＿１は水素、メチル、エチルまたはβ−ヒドロキシエ
チルを表わし、Ｒ＿２はシクロプロピル、２−フルオロエチルまたはエ
チルを表わし、Ｒ＿３は水素またはメチルを表わし、そしてＲ＿４はＨ
またはメチルを表わす、のカルボン酸を適当ならば過剰量の塩基の存在下におい
て且つ適当ならば更に補助剤の存在下において、塩基と
の塩の形態で含有することを特徴とする該式 I または
IIのカルボン酸の水性塩基性調製物。２、該塩及び適当ならば普通の補助剤に加えて、過剰量
の塩基を含有することを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の調製物。３、１−シクロプロピル−６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸または１−シクロプロピ
ル−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−３−キノリ
ンカルボン酸の塩を含有する特許請求の範囲第１項記載
の調製物。４、０．１〜３０％の濃度において式 I またはIIの化
合物の塩基性塩を含有する特許請求の範囲第１項記載の
調製物。５、０．５〜１０％の濃度において式 I またはIIの化
合物の塩基性塩を含有する特許請求の範囲第１項記載の
調製物。６、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の調製
物を含有することを特徴とする抗バクテリア薬剤。７、抗バクテリア薬剤の製造における特許請求の範囲第
１項記載の調製物の使用。８、注射溶液、注入溶液、経口投与型及び濃厚物の形態
の薬剤の製造における特許請求の範囲第１項記載の調製
物の使用。９、一般式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、ＸはＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを表わし、ＺはＯまたはＣＨ＿２を表わし、Ｒ＿１は水素、メチル、エチルまたはβ−ヒドロキシエ
チルを表わし、Ｒ＿２はシクロプロピル、２−フルオロエチルまたはエ
チルを表わし、Ｒ＿３は水素またはメチルを表わし、そしてＲ＿４はＨ
またはメチルを表わす、のカルボン酸を適当ならば調製物補助剤と共に水中に導
入し、無機または有機塩基をｐＨ値が８〜１２．５に達
するまで徐々に攪拌しながら加え、そして活性化合物が
溶解した後、適当ならば所望の濃度に到達するまで、更
に水を加えることを特徴とする該式 I またはIIのカル
ボン酸の水性調製物の製造方法。１０、一般式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、ＺはＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを表わし、ＺはＯまたはＣＨ＿２を表わし、Ｒ＿１は水素、メチル、エチルまたはβ−ヒドロキシエ
チルを表わし、Ｒ＿２はシクロプロピル、２−フルオロエチルまたはエ
チルを表わし、Ｒ＿３は水素またはメチルを表わし、そしてＲ＿４はＨ
またはメチルを表わす、のカルボン酸及び適当ならば調製物補助剤を水に懸濁さ
せ、攪拌しながら無機または有機塩基を活性化合物が溶
解するまで加え、塊のない透明なゲルを生ずるまで攪拌
を続け、そして適当ならば、次に該ゲルを水で希釈して
所望の濃度にすることを特徴とする該式 I またはIIの
カルボン酸の水性塩基性調製物の製造方法。１１、一般式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、ＸはＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを表わし、ＺはＯまたはＣＨ＿２を表わし、Ｒ＿１は水素、メチル、エチルまたはβ−ヒドロキシエ
チルを表わし、Ｒ＿２はシクロプロピル、２−フルオロエチルまたはエ
チルを表わし、Ｒ＿３は水素またはメチルを表わし、そしてＲ＿４はＨ
またはメチルを表わす、のカルボン酸を塩基との塩の形態で水に溶解し、そして
適当ならばｐＨ値を過剰量の塩基によつて８〜１２．５
にすることを特徴とする該式 I またはIIのカルボン酸
の水性塩基性調製物の製造方法。