JPH0459726A - ピリドンカルボン酸の可溶化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｅ産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌剤として有用なピリドンカルボン酸また
はその塩の可溶化方法に関する。

［従来の技術］ 従来、ピリドンカルボン酸およびその塩は、グラム陽牲
圃およびグラム陰・注葡に対して８れた抗菌力を有し、
β−ラクタマーゼ産生菌に対しても有効で必り、現在、
感染症治療剤として広く用いられている。

しかし、ピリドンカルボン酸またはその塩に酸または塩
基を加えると、溶液ｐＨが生理ｐｈ付近から極端に外れ
るため、注射剤の場合には、強い局所刺激性ヤ溶血を起
こし、障害を引き起こＶ誘因となることが知られている
。

また、従来のギノロンカルポン酸の可溶化法として、水
中で少なくとも等モル比の水溶性カルシウム化合物と反
応させ、そして、次に溶液のｐＨを６．５〜７．５の間
の値に調部して水溶液を得る方法が知られている（特開
平２１２１９７１号）。

しかし、依然、ピリドンカルボン酸またはその塩の溶解
度は、未だ十分とは言えない。

一方、ピリドンカルボン酸またはその塩に塩基性物質お
よびカルシウム塩を添加して可溶化する方法については
全く知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 上記の寅溝に鑑み、ピリドンカルボン酸またはその塩を
ｐＨ，！、　５〜１０，５、好ましくは、ｐＨ５，５〜
９．５で溶解性を高める技術の開発が望まれていた。

５課題を解決するための手段コ そこで、本発明者らは、上記課題を解決することを目的
として鋭意研究を行った結果、下記の一［式中、Ｒは、
Ｃアルキル基または １〜５ Ｃシクロアルキル基またはハロゲン原 ３〜６ 子で置換されていてもよいフェニル基を：Ｒ−は、水素
原子、アミノ基またはへ〇ゲン原子を：Ｒは、アミノ基
、Ｃアル １〜５ キルアミノ基、アミノＣアルキル基、 １〜５ ＣアルキルアミノＣアルキル基、 １〜５　　　　　　　　１〜５ Ｃアルキル基およびハロゲン原子から １〜５ 選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよハコ−ピロ
リジニル塁またｔ＝：ｓ　０１〜５アルキ（式中、Ｒ４
は、水素原子もしくはハロゲン原子を怠味する。）で表
わされる基を、また、ＲおよびＲ４は、それらの間に位
置する炭素原子および堅木原子と一緒になって、任意に
他のへテロ原子を含有していてもよく、そして、Ｃアル
キル基で置換されていて １〜５ もよい飽和５もしくは６員環を形成することもできるこ
とを；およびＸは、水素原子またはハロゲン原子を、そ
れぞれ示す。」 で表わされるピリドンカルボン酸またはその塩をｐＨ４
，５〜１０．５で可溶化する技術について研究した結果
、−殺伐［Ｉ］のピリドンカルボン酸またはその塩に塩
基性物質およびカルシウム塩を添加することにより、生
成する溶液のｐＨを４．５〜１０．５に調整するか、ま
たは−殺伐［工］のピリドンカルボン酸またはその塩に
塩基性物質およびカルシウム塩を添加した後、生成する
溶液の吐を４．５〜１０．５に調整することを特徴とす
るピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化方法を見出
し、本発明を充成するに至った。

以下、本発明の詳細な説明する。

一般式［工］の代表的なピリドンカルボン酸としては、
たとえば、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
、７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−１−ごロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４〜オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、
７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（シス−３−アミ
ノメチル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（
３−アミノ−１−ごロリジニル）−６−フルオ０−１−
　（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ごペラジニル）キノリン−３−カル
リボン醗、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピベラジニルンキノリンー３−カルボ
ン酸、５−アミノ−］−シクロプロピル−７−（３−エ
チルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−５，６゜８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸、１−エチル−６゜８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸および９−フルオ
ロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリドｒ
１，２，３−ｄｅコ　［１，４コベンゾオキサシン−６
−カルボン酸などが挙げられる。

−殺伐［１］のピリドンカルボン酸の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル基などの酸性基における塩を挙げることかできる。塩
基性基にあける塩としては、たとえば、温償、硫酸もし
くはリン酸などの無機薯との理：酢酸、乳酸、コハク酸
、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、マレイ
ン酸、マロン酸もしくはグルコン酸などの有ａ酸との塩
；またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのア
ミノ酸との塩などを：また、酸性基における塩としては
、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩などを挙げることができる。

また、本発明方法で使用される塩基性物質としては、た
とえば、トリスヒドロキシメチルアミノメタンのような
アルカノールアミン類；エチレンジアミンのようなジア
ミン類：アルギニンのような塩基性アミノ酸類ニア３よ
びＮ−メチルグルカミンのようなｙ／！ｌ！誘導体など
の有ｍ塩基が挙げられ、とりわけ、Ｎ−メチルグルカミ
ン た、これら塩基性物質の添加量は、−殺伐［Ｉ］のピリ
ドンカルボン酸またはその塩に対して、０、２〜１５倍
モル、好まし・くは、０。５〜１０倍モルである。

さらに、本発明方法で使用されるカルシウム塩としては
、たとえば、グルカル酸カルシウムのようなり一糖酸カ
ルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、エデト酸
二ナトリウムカルシウムおよびグルコン酸カルシウムな
どの医薬品の添加物として許容されるカルシウム塩が挙
げられ、とりわけ、塩化カルシウムが好ましい。また、
これらカルシウム塩の添加量は、−殺伐［１］のピリド
ンカルボン酸またはその塩に対して、０．１〜５０倍モ
ル、好ましくは、０．３〜２５倍モルでめる。

なあ、−殺伐［工］のピリドンカルボン酸またはその塩
に塩基性物質およびカルシウム塩を添加することにより
、生成する溶液は、必要に応じて、医薬的に許容される
酸または塩基を加えることによって、ｐＨ４，５〜１０
．５の範囲内で適宜調整してもよい。

また、−殺伐［Ｉ］のごリドンカルボン酸またはその塩
に塩基性物質およびカルシウム塩を添加した後、生成す
る溶液のｐＨが、４．５以下あるいは１０．５以上でお
る場合は、ざらに、医薬的に許容される酸または２蟇を
ｈａえることによって、ｐ）１４．５〜１０．５に調整
してもよい。

本発明方法は、たとえば、つぎのように実施することが
できる。

一般式［Ｉ］のピリドンカルボン酸またはその塩を水に
懸濁させ、カルシウム塩を添加した後、塩基性物質で、
生成する水溶波のｐＨを４３５〜１０．５、好ましくは
、５．５〜９．５に調整して溶解させ、ついで、濾過し
た後、液剤を得ることができる。また、本発明方法によ
って得られる溶液を凍結乾燥し、用時溶解型の製剤とす
ることもできる。

−殺伐［Ｉ］のピリドンカルボン酸またはその塩に本発
明方法を適用して医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、冨法にしたがって注射剤（
溶液または用時溶解型）、点眼剤、点鼻剤、点耳剤また
は経口剤などに調製すればよい。

また、これらの製剤を調製するには、薬学的に許容し得
る補助剤を更に添加してもよい。使用できる補助剤とし
ては、通常、注射剤、点眼用、点鼻剤、点耳用または経
口用の製剤に使用されている賦形剤、安定化剤、緩衝剤
、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、矯味剤、無痛化剤、防腐剤ま
たは等張化剤などが挙げられる。

また、投与方法、投与量δよび投与回数は、患者の年齢
、体重および症状に応じて適宜選択することができる。

つぎに、本発明方法を適用することによる代表的な一般
式［Ｉ］のピリドンカルボン酸の溶解度試験について述
べる。

旦算直基囲 試験化合物 Ａ：１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カ
ルボン酸 Ｂ：１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸大過剰の試験化合物ＡおよびＢ
を、それぞれ、Ｎ−メチルグルカミン水溶液（０，３０
モル／ｆりに懸濁させ、この懸濁液にＮ−メチルグルカ
ミン水溶液と同容量の塩化カルシウム水溶液（０，１６
モル／１）を加え、激しく攪拌した後、２５°Ｃで一昼
夜静置する。ついで、メンブランフィルタ−＜０．２２
廟）で濾過した後、ン戸液中の試験化合物の含量を高速
液体クロマトグラフィーで測定し、溶解度を求めた。な
お、対照として、Ｎ−メチルグルカミン水溶液（０，３
０モル／１）十塩化カルシウム水溶！（０，１６モル／
１）の代わりに、Ｎ−メチルグルカミン水）容赦（０，
１５モル／）または０．０４５モル／１）または塩化カ
ルシウム水溶液（０，０８モル／１）に、それぞれ、大
過剰の試験化合物を懸濁させ、同様にしてか液中の試験
化合物の含」を測定し、溶解度を求めた。

その結果を、表−１に示す。

表−１ （以下余白） 以上の試験結果から、本発明方法を適用することによっ
て、−殺伐［工］のピリドンカルボン酸またはその塩の
溶解度を著しく向上させ、かつ、溶液を生理的ｐＨの範
囲内またはその近くに保つことができることが容易に理
解できる。

［発明の効果］ したがって、本発明方法により、−殺伐［、Ｉ］のピリ
ドンカルボン酸またはその塩を医薬として投薬する上に
おいて経口投与のみならず非経口投与、とりわけ、注射
投与に適用することが一層容易となることが明らかであ
る。

［実施例］ つぎに、本発明を具体的に実施例を挙げて説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボ
ンＷ！１１０ｇ、無水塩化カルシウム２．２２ｇ、Ｎ−
メチルグルカミン７．３９および注射用蒸留水適量を用
いて、全量で２５０　ｉｆｆとなるように調製した溶液
（ｐＨ９，０２）をメンブランフィルタ−（０，２２１
ＪＩｒＭ）で濾過滅菌した後、５ｄずつバイアル瓶に分
注し、注射用液剤を得る。

実施例２ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−１゜８−ナフチリジ
ン−３−カルボンｒ１ｉ１０ｇ、無水塩化カルシウム２
．２２　ｇ、Ｎ−メチルグルカミン７．３９および注射
用蒸留水通」を用いて、全量で２５０ｄとなるように調
製した溶液（ｐＨ９，２２）をメンブランフィルタ−（
０，２２７ｍ）で濾過滅菌した後、５ｄずつバイアル瓶
に分注し、注射用液剤を得る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基またはＣ
   ＿３＿〜＿６シクロアルキル基またはハロゲン原子で置
   換されていてもよいフェニル基を；Ｒ＾２は、水素原子
   、アミノ基またはハロゲン原子を；Ｒ＾３は、アミノ基
   、Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ基、アミノＣ＿１＿〜
   ＿５アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノＣ＿１
   ＿〜＿５アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基および
   ハロゲン原子から選ばれる一つ以上の基で置換 されていてもよい１−ピロリジニル基また はＣ＿１＿〜＿５アルキル基で置換されていてもよい１
   −ピペラジニル基を；▲数式、化学式、表等があります
   ▼は、▲数式、化学式、表等があります▼または式▲数
   式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾４は、水素
   原子もしくはハロゲン原子を意味する。） で表わされる基を、また、Ｒ＾１およびＲ＾４は、それ
   らの間に位置する炭素原子および窒素原子と一緒になつ
   て、任意に他のヘテロ原子を含有していてもよく、そし
   て、 Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基で置換されていてもよい飽和
   ５もしくは６員環を形成することもできることを；およ
   びＸは、水素原子またはハロゲン原子を、それぞれ示す
   。」 で表わされるピリドンカルボン酸またはその塩に塩基性
   物質およびカルシウム塩を添加し、生成する溶液のｐＨ
   を４．５〜１０．５に調整することを特徴とするピリド
   ンカルボン酸またはその塩の可溶化方法。
2. （２）塩基性物質が、Ｎ−メチルグルカミンである請求
   項１記載のピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化方
   法。
3. （３）カルシウム塩が、塩化カルシウムである請求項１
   または２記載のピリドンカルボン酸またはその塩の可溶
   化方法。
4. （４）ピリドンカルボン酸またはその塩に対して塩基性
   物質を、０．２〜１５倍モル使用する請求項１〜３いず
   れかの項記載のピリドンカルボン酸またはその塩の可溶
   化方法。
5. （５）ピリドンカルボン酸またはその塩に対してカルシ
   ウム塩を、０．１〜５０倍モル使用する請求項１〜４い
   ずれかの項記載のピリドンカルボン酸またはその塩の可
   溶化方法。（６）生成する溶液のｐＨを５．５〜９．５
   に調整する請求項１〜５いずれかの項記載のピリドンカ
   ルボン酸またはその塩の可溶化方法。