JP3346586B2 - ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法 - Google Patents
ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】 本発明は、抗菌作用を発揮する
ピリドンカルボン酸またはその塩、アルミニウムを構成
成分とする金属化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化
物からなる医薬用組成物並びに抗菌作用を発揮するピリ
ドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法を提供す
ることにある。
ピリドンカルボン酸またはその塩、アルミニウムを構成
成分とする金属化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化
物からなる医薬用組成物並びに抗菌作用を発揮するピリ
ドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法を提供す
ることにある。
【０００２】
【従来の技術】 ピリドンカルボン酸またはその塩は、
グラム陽性菌のみならずグラム陰性菌に対する極めて優
れた抗菌剤として広く知られている。ピリドンカルボン
酸の可溶化については、たとえば、Ａｌ、ＭｇまたはＺ
ｎを構成成分とする金属化合物を添加する方法［特開昭
６３−１８８６２６号］が知られている。しかし、得ら
れた溶液の溶解状態を安定に維持する方法並びに抗菌作
用を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩、アルミ
ニウムを構成成分とする金属化合物、ホウ砂およびアル
カリ金属塩化物からなる医薬用組成物については知られ
ていない。
グラム陽性菌のみならずグラム陰性菌に対する極めて優
れた抗菌剤として広く知られている。ピリドンカルボン
酸の可溶化については、たとえば、Ａｌ、ＭｇまたはＺ
ｎを構成成分とする金属化合物を添加する方法［特開昭
６３−１８８６２６号］が知られている。しかし、得ら
れた溶液の溶解状態を安定に維持する方法並びに抗菌作
用を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩、アルミ
ニウムを構成成分とする金属化合物、ホウ砂およびアル
カリ金属塩化物からなる医薬用組成物については知られ
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】 抗菌剤として有用な
ピリドンカルボン酸またはその塩を可溶化し、ｐＨおよ
び浸透圧を生理的条件に調整した後の溶解状態の安定性
はまだ十分とはいえず、さらに溶解状態を安定に維持す
る技術の開発が望まれていた。
ピリドンカルボン酸またはその塩を可溶化し、ｐＨおよ
び浸透圧を生理的条件に調整した後の溶解状態の安定性
はまだ十分とはいえず、さらに溶解状態を安定に維持す
る技術の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】 本発明者らは、上記課
題を解決するため、抗菌作用を発揮するピリドンカルボ
ン酸またはその塩にアルミニウムを構成成分とする金属
化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物を加えること
によって、抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸また
はその塩の溶液が安定化されることを見出し、本発明を
完成するに至った。
題を解決するため、抗菌作用を発揮するピリドンカルボ
ン酸またはその塩にアルミニウムを構成成分とする金属
化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物を加えること
によって、抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸また
はその塩の溶液が安定化されることを見出し、本発明を
完成するに至った。
【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おける抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸またはそ
の塩は、特に限定されないが、具体的には、一般式
［１］
おける抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸またはそ
の塩は、特に限定されないが、具体的には、一般式
［１］
【化３】 「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ３は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を；
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ３は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を；
【外１３】 は、
【外１４】 または
【外１５】 （Ｘ １ は、水素原子またはハロゲン原子を示す。） を意
味するか、またはＲ １ と一緒になって式
味するか、またはＲ １ と一緒になって式
【式３】 （Ｒ ４ は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄは、酸
素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基を示
し；
素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基を示
し；
【外１６】 は、
【外１７】 または
【外１８】 （Ｘ ２ は、水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表
わされる基を示す。」で表わされるピリドンカルボン酸
またはその塩が挙げられる。
わされる基を示す。」で表わされるピリドンカルボン酸
またはその塩が挙げられる。
【０００６】なお、本明細書において特に断わらない限
り、ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどの
ようなＣ１−１０アルキル基を；低級アルキル基とは、
たとえば、上記したアルキル基のうち、Ｃ１−５アルキ
ル基を；アルコキシ基とは、たとえば、−Ｏ−アルキル
基（アルキル基は、上記したＣ１−１０アルキル基を示
す。）を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチ
ルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノなどのよ
うなＣ１−５アルキルアミノ基を；ジ−低級アルキルア
ミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノのようなジ−Ｃ
１−５アルキルアミノ基を；低級アルケニル基とは、た
とえば、ビニル、アリル、１−プロペニルまたは１−ブ
テニルなどのようなＣ２−５アルケニル基を；シクロア
ルキル基とは、シクロプロピル、シタロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルなどのようなＣ３−６シ
クロアルキル基を；アリール基とは、たとえば、フェニ
ルまたはナフチルなどを；アルコキシカルボニル基と
は、たとえば、−ＣＯＯ−アルキル基（アルキル基は、
上記したＣ１−１０アルキル基を示す。）を；ヒドロキ
シ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなどのよう
なヒドロキシ−Ｃ１−５アルキル基を；アミノ低級アル
キル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルま
たはアミノプロピルなどのようなアミノ−Ｃ１−５アル
キル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、た
とえば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチルまた
はエチルアミノエチルなどのようなＣ１−５アルキルア
ミノ−Ｃ１−５アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ
低級アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル
またはジエチルアミノメチルなどのジ−Ｃ１−５アルキ
ルアミノ−Ｃ１−５アルキル基を；環状アミノ基とは、
たとえば、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル
または１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オタチル
などのような４−１０員環状アミノ基を；環状アミノ低
級アルキル基とは、たとえば、１−ピペラジニルメチ
ル、１−ピロリジニルメチル、１−アゼチジニルメチル
または１−モルホリニルメチルなどのような４−６員環
状アミノ−Ｃ１−５アルキル基を；アシルアミノ基と
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノまたはブチリルアミノなどのようなＣ
１−４アシルアミノ基を；アシルオキシ基とは、たとえ
ば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシまたはブチリルオキシなどのようなＣ１−４アシル
オキシ基を；トリハロゲノ−低級アルキル基とは、たと
えば、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルなど
のトリハロゲノ−Ｃ１−５アルキル基を；複素環式基と
は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１
つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれら
の縮合環、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、オ
キサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリジ
ニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キ
ノリル、ピリミジニルまたはモルホリニルなどのような
基を、それぞれ意味する。
り、ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどの
ようなＣ１−１０アルキル基を；低級アルキル基とは、
たとえば、上記したアルキル基のうち、Ｃ１−５アルキ
ル基を；アルコキシ基とは、たとえば、−Ｏ−アルキル
基（アルキル基は、上記したＣ１−１０アルキル基を示
す。）を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチ
ルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノなどのよ
うなＣ１−５アルキルアミノ基を；ジ−低級アルキルア
ミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノのようなジ−Ｃ
１−５アルキルアミノ基を；低級アルケニル基とは、た
とえば、ビニル、アリル、１−プロペニルまたは１−ブ
テニルなどのようなＣ２−５アルケニル基を；シクロア
ルキル基とは、シクロプロピル、シタロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルなどのようなＣ３−６シ
クロアルキル基を；アリール基とは、たとえば、フェニ
ルまたはナフチルなどを；アルコキシカルボニル基と
は、たとえば、−ＣＯＯ−アルキル基（アルキル基は、
上記したＣ１−１０アルキル基を示す。）を；ヒドロキ
シ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなどのよう
なヒドロキシ−Ｃ１−５アルキル基を；アミノ低級アル
キル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルま
たはアミノプロピルなどのようなアミノ−Ｃ１−５アル
キル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、た
とえば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチルまた
はエチルアミノエチルなどのようなＣ１−５アルキルア
ミノ−Ｃ１−５アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ
低級アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル
またはジエチルアミノメチルなどのジ−Ｃ１−５アルキ
ルアミノ−Ｃ１−５アルキル基を；環状アミノ基とは、
たとえば、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル
または１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オタチル
などのような４−１０員環状アミノ基を；環状アミノ低
級アルキル基とは、たとえば、１−ピペラジニルメチ
ル、１−ピロリジニルメチル、１−アゼチジニルメチル
または１−モルホリニルメチルなどのような４−６員環
状アミノ−Ｃ１−５アルキル基を；アシルアミノ基と
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノまたはブチリルアミノなどのようなＣ
１−４アシルアミノ基を；アシルオキシ基とは、たとえ
ば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシまたはブチリルオキシなどのようなＣ１−４アシル
オキシ基を；トリハロゲノ−低級アルキル基とは、たと
えば、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルなど
のトリハロゲノ−Ｃ１−５アルキル基を；複素環式基と
は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１
つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれら
の縮合環、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、オ
キサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリジ
ニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キ
ノリル、ピリミジニルまたはモルホリニルなどのような
基を、それぞれ意味する。
【０００７】一般式［１］の化合物またはその塩におい
て、Ｒ１の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護され
ていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、アシルオキ
シ基、低級アルケニル基、トリハロゲノ−低級アルキル
基、低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミ
ノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてい
てもよく、また、Ｒ３の各基は、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
いアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、ジ−
低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基または環状アミノ低級アルキル基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
て、Ｒ１の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護され
ていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、アシルオキ
シ基、低級アルケニル基、トリハロゲノ−低級アルキル
基、低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミ
ノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてい
てもよく、また、Ｒ３の各基は、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
いアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、ジ−
低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基または環状アミノ低級アルキル基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００８】カルボキシル保護基としては、たとえば、
生体内において容易に脱離するエステル形成基のような
薬学的に許容されるカルボキシル保護基が挙げられる。
生体内において容易に脱離するエステル形成基のような
薬学的に許容されるカルボキシル保護基が挙げられる。
【０００９】また、アミノ基、アミノ低級アルキル基、
低級アルキルアミノ基および低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基の保護基としては、たとえば、生体内において
容易に脱離する薬学的に許容されるアミノ保護基が挙げ
られる。
低級アルキルアミノ基および低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基の保護基としては、たとえば、生体内において
容易に脱離する薬学的に許容されるアミノ保護基が挙げ
られる。
【００１０】さらに、ヒドロキシル基およびヒドロキシ
低級アルキル基の保護基としては、たとえば、生体内に
おいて容易に脱離する薬学的に許容されるヒドロキシル
基の保護基などが挙げられる。
低級アルキル基の保護基としては、たとえば、生体内に
おいて容易に脱離する薬学的に許容されるヒドロキシル
基の保護基などが挙げられる。
【００１１】抗菌活性を有するピリドンカルボン酸の好
ましい化合物としては、具体的に、ナフチリジンもしく
はキノリンの７位またはベンゾオキサジンもしくはベン
ゾチオキサジンの１０位に塩基性基が結合する化合物、
たとえば、以下の化合物を挙げることができる。 ・ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
ましい化合物としては、具体的に、ナフチリジンもしく
はキノリンの７位またはベンゾオキサジンもしくはベン
ゾチオキサジンの１０位に塩基性基が結合する化合物、
たとえば、以下の化合物を挙げることができる。 ・ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【００１２】・ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸 ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸 ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸
【００１３】・ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノメチル−１−モルホリノ）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノメチル−１−モルホリノ）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１４】 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチ
ルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６， ８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−５，６，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸
７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチ
ルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６， ８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−５，６，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸
【００１５】・ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・ ９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 ・ １０−（１−アミノシタロプロピル）−９−フルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・ ９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 ・ １０−（１−アミノシタロプロピル）−９−フルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸
【００１６】抗菌活性を発揮するピリドンカルボン酸の
塩としては、塩酸、硫酸もしくはリン酸などのような無
機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸もしくは
グルコン酸などのような有機酸；並びにアスパラギン酸
もしくはグルタミン酸などのアミノ酸などのような酸か
ら形成される酸付加塩；またはナトリウム塩もしくはカ
リウム塩などのカルボキシル基における金属塩が挙げら
れる。
塩としては、塩酸、硫酸もしくはリン酸などのような無
機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸もしくは
グルコン酸などのような有機酸；並びにアスパラギン酸
もしくはグルタミン酸などのアミノ酸などのような酸か
ら形成される酸付加塩；またはナトリウム塩もしくはカ
リウム塩などのカルボキシル基における金属塩が挙げら
れる。
【００１７】つぎに、本発明方法を詳細に説明する。本
発明方法は、たとえば、抗菌作用を発揮するピリドンカ
ルボン酸またはその塩に、アルミニウムを構成成分とす
る金属化合物を添加して溶解させた後、ホウ砂を加えて
ｐＨを調整し、この溶液にアルカリ金属塩化物を加えて
等張化することによって長期間に亘ってピリドンカルボ
ン酸またはその塩の溶解状態を安定に維持できる。
発明方法は、たとえば、抗菌作用を発揮するピリドンカ
ルボン酸またはその塩に、アルミニウムを構成成分とす
る金属化合物を添加して溶解させた後、ホウ砂を加えて
ｐＨを調整し、この溶液にアルカリ金属塩化物を加えて
等張化することによって長期間に亘ってピリドンカルボ
ン酸またはその塩の溶解状態を安定に維持できる。
【００１８】本発明において使用されるアルカリ金属塩
化物としては、たとえば、塩化ナトリウムまたは塩化カ
リウムなどを挙げることができるが、特に、塩化ナトリ
ウムが好ましい。
化物としては、たとえば、塩化ナトリウムまたは塩化カ
リウムなどを挙げることができるが、特に、塩化ナトリ
ウムが好ましい。
【００１９】本発明方法の好ましい一例としては、抗菌
作用を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩を水に
懸濁させ、硫酸アルミニウムカリウムを添加して溶解さ
せた後、ホウ砂を加えてｐＨを調整し、さらに、塩化ナ
トリウムを加えて等張化液剤を得る方法が挙げられる。
また、上記溶液を凍結乾燥すれば、本発明の医薬用組成
物である用時溶解型の製剤を調製することができる。本
発明による製剤は、溶解時にｐＨ３．５〜７．０、好ま
しくは、ｐＨ４．０〜６．５の範囲が維持されるように
調整される。
作用を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩を水に
懸濁させ、硫酸アルミニウムカリウムを添加して溶解さ
せた後、ホウ砂を加えてｐＨを調整し、さらに、塩化ナ
トリウムを加えて等張化液剤を得る方法が挙げられる。
また、上記溶液を凍結乾燥すれば、本発明の医薬用組成
物である用時溶解型の製剤を調製することができる。本
発明による製剤は、溶解時にｐＨ３．５〜７．０、好ま
しくは、ｐＨ４．０〜６．５の範囲が維持されるように
調整される。
【００２０】また、本発明において使用されるアルミニ
ウムを構成成分とする金属化合物としては、たとえば、
硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）、塩化アルミ
ニウムまたは硫酸アルミニウムおよびこれらの水和物な
どが挙げられるが、特に、硫酸アルミニウムカリウム
（ミョウバン）が好ましい。アルミニウムを構成成分と
する金属化合物の使用量は、通常、抗菌作用を発揮する
ピリドンカルボン酸またはその塩に対して、０．１〜５
０倍モル、好ましくは、０．１〜３０倍モルである。
ウムを構成成分とする金属化合物としては、たとえば、
硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）、塩化アルミ
ニウムまたは硫酸アルミニウムおよびこれらの水和物な
どが挙げられるが、特に、硫酸アルミニウムカリウム
（ミョウバン）が好ましい。アルミニウムを構成成分と
する金属化合物の使用量は、通常、抗菌作用を発揮する
ピリドンカルボン酸またはその塩に対して、０．１〜５
０倍モル、好ましくは、０．１〜３０倍モルである。
【００２１】本発明は、主として注射用（溶液または用
時溶解型）、点眼用、点鼻用、点耳用、口腔用または経
口用の製剤に適用することができる。製剤調製の際に
は、薬学的に許容される補助剤を更に添加してもよい。
補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化
剤、矯味剤または無痛化剤などが挙げられる。また、投
与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重お
よび症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に
対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点眼、
点耳、点鼻、直腸部位への投与など）的投与により、抗
菌活性を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩に換
算して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日を１〜数回に分割
して投与すればよい。
時溶解型）、点眼用、点鼻用、点耳用、口腔用または経
口用の製剤に適用することができる。製剤調製の際に
は、薬学的に許容される補助剤を更に添加してもよい。
補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化
剤、矯味剤または無痛化剤などが挙げられる。また、投
与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重お
よび症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に
対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点眼、
点耳、点鼻、直腸部位への投与など）的投与により、抗
菌活性を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩に換
算して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日を１〜数回に分割
して投与すればよい。
【００２２】
【実施例】つぎに、本発明を実施例、比較例および試験
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、化合物Ａとして、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のｐ−トルエ
ンスルホン酸塩を、また、化合物Ｂとして、（Ｓ）−１
０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３
−メチル−２，３−）ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸を、さらにまた、硫酸アルミニウムカリウムとして、
１２水和物を、それぞれ用いた。
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、化合物Ａとして、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のｐ−トルエ
ンスルホン酸塩を、また、化合物Ｂとして、（Ｓ）−１
０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３
−メチル−２，３−）ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸を、さらにまた、硫酸アルミニウムカリウムとして、
１２水和物を、それぞれ用いた。
【００２３】実施例１ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０．９ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２
２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０．９ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２
２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
【００２４】実施例２ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．４に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０．５４ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１０
０ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．
２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比０．７の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．４に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０．５４ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１０
０ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．
２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比０．７の点眼液を得る。
【００２５】実施例３ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム１．１ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２
２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．３の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム１．１ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２
２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．３の点眼液を得る。
【００２６】実施例４ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム１．６ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２
２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．９の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム１．６ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２
２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．９の点眼液を得る。
【００２７】実施例５ 化合物Ｂ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１６３ｍｇを加え、化
合物Ｂを溶解させる。ついで、ホウ砂を加えて溶解液の
ｐＨを６．１に調整する。さらに、塩化ナトリウム０．
８５ｇを加え、ついで、蒸留水で全量１００ｍｌとす
る。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）
で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧
比１．０の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１６３ｍｇを加え、化
合物Ｂを溶解させる。ついで、ホウ砂を加えて溶解液の
ｐＨを６．１に調整する。さらに、塩化ナトリウム０．
８５ｇを加え、ついで、蒸留水で全量１００ｍｌとす
る。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）
で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧
比１．０の点眼液を得る。
【００２８】実施例６ 化合物Ｂ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１６７ｍｇを加え、化
合物Ｂを溶解させる。ついで、ホウ砂を加えて溶解液の
ｐＨを６．１に調整する。さらに、塩化ナトリウム０．
８５ｇを加え、ついで、蒸留水で全量１００ｍｌとす
る。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）
で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧
比１．０の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１６７ｍｇを加え、化
合物Ｂを溶解させる。ついで、ホウ砂を加えて溶解液の
ｐＨを６．１に調整する。さらに、塩化ナトリウム０．
８５ｇを加え、ついで、蒸留水で全量１００ｍｌとす
る。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）
で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧
比１．０の点眼液を得る。
【００２９】実施例７ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０．９ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２
２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０．９ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２
２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
【００３０】実施例８ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。ついで、塩化カ
リウム１．０ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００ｍ
ｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２２
μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、
浸透圧比１．０の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。ついで、塩化カ
リウム１．０ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００ｍ
ｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０．２２
μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、
浸透圧比１．０の点眼液を得る。
【００３１】比較例１ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、水酸化ナト
リウム水溶液を加えて溶解液のｐＨを５．３に調整す
る。ついで、塩化ナトリウム０．９ｇを加え、さらに、
蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブラン
フィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌ
ずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、水酸化ナト
リウム水溶液を加えて溶解液のｐＨを５．３に調整す
る。ついで、塩化ナトリウム０．９ｇを加え、さらに、
蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブラン
フィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌ
ずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
【００３２】比較例２ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．４に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール３．０ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比０．７の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．４に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール３．０ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比０．７の点眼液を得る。
【００３３】比較例３ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール６．１ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．３の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール６．１ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．３の点眼液を得る。
【００３４】比較例４ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール９．１ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．９の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５．３に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール９．１ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．９の点眼液を得る。
【００３５】比較例５ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、水酸化ナト
リウムを加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。つい
で、等張化剤として塩化ナトリウム０．９ｇを加え、さ
らに、蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメン
ブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、
５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を
得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、水酸化ナト
リウムを加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。つい
で、等張化剤として塩化ナトリウム０．９ｇを加え、さ
らに、蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメン
ブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、
５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を
得る。
【００３６】比較例６ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、炭酸水素ナ
トリウムを加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。つ
いで、塩化ナトリウム０．９ｇを加え、さらに、蒸留水
で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィル
ター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点
眼瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、炭酸水素ナ
トリウムを加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。つ
いで、塩化ナトリウム０．９ｇを加え、さらに、蒸留水
で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィル
ター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点
眼瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
【００３７】比較例７ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、炭酸ナトリ
ウムを加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。つい
で、塩化ナトリウム０．９ｇを加え、さらに、蒸留水で
全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼
瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、炭酸ナトリ
ウムを加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。つい
で、塩化ナトリウム０．９ｇを加え、さらに、蒸留水で
全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼
瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。
【００３８】比較例８ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してキシリトール２．７ｇを加え、ついで、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。さらに、蒸留水
で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィル
ター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点
眼瓶に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してキシリトール２．７ｇを加え、ついで、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。さらに、蒸留水
で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィル
ター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点
眼瓶に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得る。
【００３９】比較例９ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してブドウ糖３．１ｇを加え、ついで、ホウ砂を加えて
溶解液のｐＨを６．５に調整する。さらに、蒸留水で全
量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター
（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶
に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してブドウ糖３．１ｇを加え、ついで、ホウ砂を加えて
溶解液のｐＨを６．５に調整する。さらに、蒸留水で全
量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター
（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶
に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得る。
【００４０】比較例１０ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してＤ−マンニトール３．１ｇを加え、ついで、ホウ砂
を加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してＤ−マンニトール３．１ｇを加え、ついで、ホウ砂
を加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得る。
【００４１】比較例１１ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してグリセリン２．０ｇを加え、ついで、ホウ砂を加え
て溶解液のｐＨを６．５に調整する。さらに、蒸留水で
全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼
瓶に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してグリセリン２．０ｇを加え、ついで、ホウ砂を加え
て溶解液のｐＨを６．５に調整する。さらに、蒸留水で
全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼
瓶に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得る。
【００４２】比較例１２ 化合物Ａ０．３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してプロピレングリコール１．４ｇを加え、ついで、ホ
ウ砂を加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。さら
に、蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブ
ランフィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５
ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得
る。
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してプロピレングリコール１．４ｇを加え、ついで、ホ
ウ砂を加えて溶解液のｐＨを６．５に調整する。さら
に、蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブ
ランフィルター（０．２２μｍ）で無菌濾過した後、５
ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．０の点眼液を得
る。
【００４３】試験例１ 実施例１〜４および比較例１〜４の点眼液を、それぞ
れ、５０℃の恒温層中で５ヵ月間保存し、外観を観察し
た。その外観変化（析出物の有無）の結果を、表１に示
す。
れ、５０℃の恒温層中で５ヵ月間保存し、外観を観察し
た。その外観変化（析出物の有無）の結果を、表１に示
す。
【００４４】
【表１】
【００４５】試験例２ 実施例５および６の点眼液を、それぞれ、５℃、４０℃
または５０℃の恒温層中て６ヵ月間保存し、外観を観察
した。その外観変化（析出物の有無）の結果を、表２に
示す。
または５０℃の恒温層中て６ヵ月間保存し、外観を観察
した。その外観変化（析出物の有無）の結果を、表２に
示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】試験例３ 実施例７および８並びに比較例５〜１２の点眼液を、そ
れぞれ、２５℃または４０℃の恒温層中で１ヵ月間保存
し、外観を観察した。その外観変化（析出物の有無）の
結果を、表３、表４および表５に示す。
れぞれ、２５℃または４０℃の恒温層中で１ヵ月間保存
し、外観を観察した。その外観変化（析出物の有無）の
結果を、表３、表４および表５に示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
【表５】
【００５１】
【発明の効果】 以上の結果から、本発明を適用するこ
とによって抗菌活性を発揮するピリドンカルボン酸また
はその塩溶液の溶解状態の安定性を著しく向上させるこ
とができる。したがって、抗菌活性を発揮するピリドン
カルボン酸またはその塩を、医薬として経口投与のみな
らず非経口投与、とりわけ点眼液や注射投与に適用する
ことが一層容易となることが理解できる。
とによって抗菌活性を発揮するピリドンカルボン酸また
はその塩溶液の溶解状態の安定性を著しく向上させるこ
とができる。したがって、抗菌活性を発揮するピリドン
カルボン酸またはその塩を、医薬として経口投与のみな
らず非経口投与、とりわけ点眼液や注射投与に適用する
ことが一層容易となることが理解できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4375 A61K 31/5383 A61K 47/02 A61K 47/04 A61P 31/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸
またはその塩、アルミニウムを構成成分とする金属化合
物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物から成る医薬用組
成物。 - 【請求項２】 抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸
が、一般式 【化１】 「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ３は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を； 【外１】 は、 【外２】 または 【外３】 （Ｘ １ は、水素原子またはハロゲン原子を示す。）を意
味するか、またはＲ １ と一緒になって式 【式１】 （Ｒ ４ は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄは、酸
素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基を示
し； 【外４】 は、 【外５】 または 【外６】 （Ｘ ２ は、水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表
わされる基を示す。」で表わされる請求項第１項記載の
医薬用組成物。 - 【請求項３】 アルミニウムを構成成分とする金属化合
物が、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）である
請求項第１項または第２項記載の医薬用組成物。 - 【請求項４】 アルカリ金属塩化物が、塩化ナトリウム
である請求項第１項または第２項記載の医薬用組成物。 - 【請求項５】 抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸
またはその塩にアルミニウムを構成成分とする金属化合
物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物を加えることを特
徴とする、抗菌活性を発揮するピリドンカルボン酸また
はその塩の溶液の安定化法。 - 【請求項６】 抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸
が、一般式 【化２】 「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ３は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を； 【外７】 は、 【外８】 または 【外９】 （Ｘ １ は、水素原子またはハロゲン原子を示す。）を意
味するか、またはＲ １ と一緒になって式 【式２】 （Ｒ ４ は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄは、酸
素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基を示
し； 【外１０】 は、 【外１１】 または 【外１２】 （Ｘ ２ は、水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表
わされる基を示す。」で表わされる請求項第５項記載の
抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩の
溶液の安定化法。 - 【請求項７】 アルミニウムを構成成分とする金属化合
物が、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）である
請求項第５項または第６項記載の抗菌作用を発揮するピ
リドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法。 - 【請求項８】 アルカリ金属塩化物が、塩化ナトリウム
である請求項第５項または第６項記載の抗菌作用を発揮
するピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24473391A JP3346586B2 (ja) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24473391A JP3346586B2 (ja) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558895A JPH0558895A (ja) | 1993-03-09 |
| JP3346586B2 true JP3346586B2 (ja) | 2002-11-18 |
Family
ID=17123087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24473391A Expired - Lifetime JP3346586B2 (ja) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3346586B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69333850T3 (de) * | 1992-05-06 | 2011-03-17 | Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth | Anwendung von boral-polyol-komplexen für ophthalmische arzneizusammensetzungen |
| EP0788801A1 (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-13 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Sustained-release oral ointment |
| SE9904685D0 (sv) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Switchcore Ab | A programmable packet decoder |
| WO2009034919A1 (ja) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Lion Corporation | 口腔用組成物及び口腔用組成物の収斂性向上方法 |
| JP2011068589A (ja) * | 2009-09-25 | 2011-04-07 | Toyama Chem Co Ltd | トスフロキサシンまたはその塩を含有する医薬組成物 |
| CN102198093A (zh) * | 2011-05-26 | 2011-09-28 | 浙江工业大学 | 一种甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液及其制备方法 |
-
1991
- 1991-08-29 JP JP24473391A patent/JP3346586B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0558895A (ja) | 1993-03-09 |
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