JPH06211658A - バイオフィルム破壊剤およびバイオフィルム破壊剤を含 有する抗菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】β−ラクタマーゼ阻害物質、たとえば、（ａ）
クラブラン酸もしくはその塩またはそれらの誘導体、
（ｂ）スルバクタムもしくはその塩またはそれらの誘導
体、（ｃ）タゾバクタムもしくはその塩またはそれらの
誘導体あるいは（ｄ）６−［（１−メチル−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチレン］−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸もしくはその塩またはそ
れらの誘導体などを有効成分とするバイオフィルム破壊
剤、およびβ−ラクタマーゼ阻害物質を有効成分とする
バイオフィルム破壊剤と薬剤を含有する抗菌組成物。 【効果】β−ラクタマーゼ阻害物質は、バイオフィルム
の破壊作用を発揮し、さらに該β−ラクタマーゼ阻害物
質を有効成分とするバイオフィルム破壊剤と薬剤を含有
する組成物は、優れた抗菌作用を発揮し、細菌性感染症
の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、β−ラクタマーゼ阻害
物質を有効成分とするバイオフィルム破壊剤、およびβ
−ラクタマーゼ阻害物質を有効成分とするバイオフィル
ム破壊剤と薬剤を含有する抗菌組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、化学療法の領域、第8巻、第2号、
第227-234頁(1992年)およびアンチミクロバイアル・エ
ージェンツ・アンド・ケモテラピー（Antimicrob.Agent
s Chemother.）第34巻、第9号、第1666-1671頁(1990年)
などには、「細菌はその生育条件の悪い環境において
は、菌体自身が多糖体を主成分としたポリマー［グリコ
カリックス(glycocalyx)］を産生し、一種の保護壁を形
成する。この形成されたものをバイオフィルムといい、
生体内における感染状態においても認められ、感染症の
慢性化および難治化の要因の一因子とされている。一旦
このバイオフィルムが形成されると薬剤の殺菌作用や白
血球の貪食作用への抵抗性をもたらす。」と記載されて
いる。また、第40回日本化学療法学会西日本支部総会発
表抄録、第46頁(1992年)には、「現在までのところエリ
スロマイシンのようなマクロライド系抗生剤は、バイオ
フィルムの破壊あるいは薬剤透過性の変化をもたらす作
用を発揮する。」と報告されている。一方、β−ラクタ
マーゼ阻害物質がバイオフィルムの破壊作用を発揮する
ことは知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】バイオフィルムに起因
すると考えられる感染症が問題となっている。そこで、
薬剤の抗菌作用を十分に発揮させるためにバイオフィル
ムを破壊する物質およびこれを含有する組成物の開発が
望まれていた。本発明の目的は、薬剤の抗菌作用を十分
に発揮させる、有用な、後述するバイオフィルム破壊
剤、およびバイオフィルム破壊剤と薬剤を含有する抗菌
組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】上記課題に対して、本発
明者らは鋭意研究を行った結果、β−ラクタマーゼ阻害
物質が、バイオフィルムの破壊作用を発揮することを見
出した。本発明者らは、さらにβ−ラクタマーゼ阻害物
質を有効成分とするバイオフィルム破壊剤と薬剤を含有
する組成物が、感染症の治療に有用なことを見出し、本
発明を完成するに至った。

【０００４】つぎに、本発明を詳細に説明する。本発明
で使用されるβ−ラクタマーゼ阻害物質としては、たと
えば、特開昭52-48686号、同52-68195号、同52-83993
号、同52-95689号、同52-125191号、同53-149995号、同
53-15408号および同53-21193号などに記載のクラブラン
酸もしくはその塩またはそれらの誘導体；特開昭54-309
4号、同56-57788号および同58-59990号などに記載のス
ルバクタムもしくはその塩またはそれらの誘導体；特開
昭56-104886号、同58-185589号、同58-225091号、同59-
118790号、同60-84291号および同60-215688号などに記
載のタゾバクタムもしくはそれらの塩またはそれらの誘
導体；特開昭60-185786号、特開平2-287号および同2-28
8号などに記載の６−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチレン］−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸もしくはその塩またはそれらの
誘導体などが挙げられる。

【０００５】また、本発明で使用される薬剤は、特に限
定されないが、キノロン剤、具体的には、一般式［１］

【化２】 「式中、Ｒ¹は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ³は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を；

【外７】 は、

【外８】 または

【外９】 (式中、Ｘ¹は、水素原子またはハロゲン原子を示す。)
を意味するか、またはＲ¹と一緒になって式

【式２】 (式中、Ｒ⁴は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄ
は、酸素原子または硫黄原子を示す。)で表わされる基
を示し；

【外１０】 は、

【外１１】 または

【外１２】 (式中、Ｘ²は、水素原子またはハロゲン原子を示す。)
で表わされる基を示す。」で表わされる化合物またはそ
の塩；

【０００６】テトラサイクリンまたはオキシテトラサイ
クリンなどのようなテトラサイクリン系化合物；ゲンタ
マイシンまたはフラジオマイシンなどのようなアミノグ
リコシド系化合物；エリスロマイシンのようなマクロラ
イド系化合物およびクロラムフェニコールなどのような
抗菌剤；および塩酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリ
ジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウムまた
は塩化ベンザルコニウムなどのような殺菌消毒剤などが
挙げられる。

【０００７】なお、本明細書において特にことわらない
限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルまたはオクチルなどのようなＣ_1-10 アル
キル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記したア
ルキル基のうち、Ｃ_1-5アルキル基を；アルコキシ基と
は、たとえば、−Ｏ−アルキル基(アルキル基は、上記
したＣ_1-10アルキル基を示す。)を；低級アルキルアミ
ノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまた
はプロピルアミノなどのようなＣ_1-5 アルキルアミノ基
を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチ
ルアミノのようなジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ基を；低級
アルケニル基とは、たとえば、 ビニル、アリル、１−
プロペニルまたは１−ブテニルなどのようなＣ_2-5アル
ケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルな
どのようなＣ_3-6シクロアルキル基を；アリール基 と
は、フェニルまたはナフチルなどを；アルコキシカルボ
ニル基とは、たとえば、−ＣＯＯ−アルキル基（アルキ
ル基は、上記したＣ_1-10アルキル基を示す。）を；ヒド
ロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなどの
ようなヒドロキシ−Ｃ_1-5アルキル基を；アミノ低級ア
ルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチル
またはアミノプロピルなどのようなアミノ−Ｃ_1-5アル
キル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、た
とえば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチルまた
はエチルアミノエチルなどのようなＣ_1-5アルキルアミ
ノ−Ｃ_1-5アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ低級
アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチルまた
はジエチルアミノメチルなどのようなジ−Ｃ_1-5アルキ
ルアミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；環状アミノ基とは、た
とえば、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルま
たは１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチルな
どのような４−１０員環状アミノ基を；環状アミノ低級
アルキル基とは、たとえば、１−ピペラジニルメチル、
１−ピロリジニルメチル、１−アゼチジニルメチルまた
は１−モルホリニルメチルなどのような４−６員環状ア
ミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；アシルアミノ基とは、たと
えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノまたはブチリルアミノなどのようなＣ_1-4アシル
アミノ基を；アシルオキシ基とは、たとえば、ホルミル
オキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシまたはブ
チリルオキシなどのようなＣ_1-4アシルオキシ基を；ト
リハロゲノ−低級アルキル基とは、たとえば、トリクロ
ロメチルまたはトリフルオロメチルなどのようなトリハ
ロゲノ−Ｃ_1-5アルキル基を；および複素環式基とは、
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以
上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれらの縮
合環、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサ
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリジニ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノ
リル、ピリミジニルまたはモルホリニルなどのような基
を、それぞれ意味する。

【０００８】一般式［１］の化合物またはその塩におい
て、Ｒ¹の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護され
ていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、アシルオキ
シ基、低級アルケニル基、トリハロゲノ−低級アルキル
基、低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミ
ノ基などから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基で置
換されていてもよく、また、Ｒ³の各基は、ハロゲン原
子、低級アルキル基、保護されていてもよいカルボキシ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護され
ていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ基、保護されていてもよいアミノ低級アルキ
ル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキ
ル基、ジ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルア
ミノ低級アルキル基または環状アミノ低級アルキル基な
どから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基で置換され
ていてもよい。

【０００９】カルボキシル基の保護基としては、たとえ
ば、生体内において容易に脱離するエステル形成基のよ
うな薬学的に許容されるカルボキシル保護基が挙げられ
る。

【００１０】また、アミノ基、アミノ低級アルキル基、
低級アルキルアミノ基および低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基の保護基としては、たとえば、生体内において
容易に脱離する薬学的に許容されるアミノ保護基が挙げ
られる。さらに、ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級
アルキル基の保護基としては、たとえば、生体内におい
て容易に脱離する薬学的に許容されるヒドロキシル保護
基が挙げられる。

【００１１】本発明のβ−ラクタマーゼ阻害物質および
薬剤において、塩および異性体（たとえば、光学異性
体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本
発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべて
の結晶形、溶媒和物および水和物を包含するものであ
る。

【００１２】本発明で使用される薬剤の好ましい化合物
としては、具体的に、ナフチリジンもしくはキノリンの
７位またはベンゾオキサジンもしくはベンゾチアジンの
１０位に塩基性基が結合する化合物、たとえば、以下の
化合物を挙げることができる。

【００１３】・１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸

【００１４】・７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 ・７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 ・１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カ
ルボン酸

【００１５】・１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・１−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，５−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノメチル−１−モルホリノ）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【００１６】・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７
−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチル
アミノメチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 ・１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル
−１−ピロリジニル）−５，６，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸

【００１７】・１−エチル−６−フルオロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 ・１−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルピリジ
ン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 ・９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸 ・１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸

【００１８】・（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ・（Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸（Ｔ−３７６１）

【００１９】本発明の抗菌組成物におけるβ−ラクタマ
ーゼ阻害物質の使用量は、薬剤1に対し0.02-500（重量
比）で十分であり、好ましくは、0.5-50（重量比）であ
る。

【００２０】本発明のβラクタマーゼ阻害物質を有効成
分とするバイオフィルム破壊剤を医薬品製剤とする場
合、またはβ−ラクタマーゼ阻害物質を有効成分とする
バイオフィルム破壊剤と薬剤を含有する抗菌組成物を医
薬品製剤とする場合、通常知られた剤形、たとえば、経
口投与用には、錠剤、散剤、顆粒、糖衣錠、カプセルお
よび液剤などが、また、非経口投与用には、懸濁液、液
剤、乳剤、アンプルおよび注射剤などが挙げられ、これ
らを組み合わせた形態とすることができる。

【００２１】医薬品製剤とするには、有効成分に、必要
に応じて、乳糖、無水乳糖、マンニトール、コーンスタ
ーチおよび結晶セルロースなどのような賦形剤；ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび
メチルセルロースなどのような結合剤；カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分
α化デンプンなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸な
どのような滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、メタアクリル酸アクリル酸コポリマーおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートなどのような
コーティング剤；マンニトールのような等張化剤；パラ
オキシ安息香酸メチルのような保存剤：並びにベンジル
アルコールのような無痛化剤などを用いて、当業者が通
常行う方法で製剤化すればよい。

【００２２】また、医薬品として投与する場合、投与方
法、投与量および投与回数は、患者の症状、年齢、体重
および抗菌組成物の薬剤の種類によって適宜選択でき
る。通常、投与量は、β−ラクタマーゼ阻害物質を有効
成分とするバイオフィルム破壊剤またはβ−ラクタマー
ゼ阻害物質を有効成分とするバイオフィルム破壊剤と薬
剤を含有する抗菌組成物として0.2-500mg/kgでよい。

【００２３】

【実施例】つぎに、本発明を具体的な実施例を挙げて説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、表中の略号は、それぞれ、次の意味を有する。 ＣＶＡ：クラブラン酸 ＳＢＴ：スルバクタム ＴＡＺ：タゾバクタム BRL42715:6-[(1-メチル-1H-1,2,3-トリアソ゛ール-4-イル)メチレン]-7-オ
キソ-4-チア-1-アサ゛ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜ト-2-エン-2-カルホ゛ン酸 TFLX:トスフロキサシン CPFX:シプロフロキサシン OFLX:オフロキサシン

【００２４】実施例１ ［バイオフィルム破壊作用］ (1)バイオフィルムの試験管内作成法は、藤巻らの方法
［日本化学療法学会誌、第40巻、第7号、第886-893頁(1
992年)］に準じて行った。すなわち、緑膿菌のS-827株
の一夜培養液を集菌し、生理食塩液で2度洗浄した後、
その菌体を0.2%(W/V)のグルコースを含む生理食塩液に
浮遊させ、その菌液中に滅菌した医療用テフロンシート
（中川医療機器，1cm×1cm）を入れ、37℃で7日間培養
した。7日後、テフロンシートに付着したものをバイオ
フィルムとした。

【００２５】(2)バイオフィルムにβ−ラクタマーゼ阻
害物質を最終濃度10μg/mlとなるように添加し、24時間
後にテフロンシート上に付着しているバイオフィルムの
多糖類の相対量を、小野らの方法［第40回西日本化学療
法学会西日本支部総会発表抄録、第44頁(1992年)］に準
じて測定した。すなわち、テフロンシートを0.1%(W/V)
トルイジンブルーで30分間染色し、蒸留水で洗浄した
後、染色物を0.1N塩酸で30分抽出し、得られた抽出液の
590nmにおける吸光度を測定した。その結果を表１に示
す。なお、表１は、β−ラクタマーゼ阻害物質を添加し
なかった無処理のものを100として表わされている。

【００２６】

【００２７】実施例２ ［バイオフィルムに対するβ−ラクタマーゼ阻害物質を
有効成分とするバイオフィルム破壊剤と薬剤を含有する
抗菌組成物の抗菌作用］ 実施例１の方法で作成したバイオフィルムに最終濃度と
してタゾバクタム10μg/mlおよびキノロン剤（トスフロ
キサシン0.2μg/ml、シプロフロキサシン0.2μg/mlまた
はオフロキサシン0.78μg/ml）を添加し、48時間後、こ
の液をハート・インフュージョン・アガー（栄研化学）
に接種し、37℃で20時間培養した後、菌数を計測した。
その結果を表２に示す。

【００２８】

【００２９】

【発明の効果】本発明のβ−ラクタマーゼ阻害物質を有
効成分とするバイオフィルム破壊剤は、顕著なバイオフ
ィルムの破壊作用を発揮し、さらにβ−ラクタマーゼ阻
害物質と薬剤を含有する抗菌組成物は、薬剤の抗菌作用
を十分に発揮させるので、感染症の治療に有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 7431−4Ｃ 31/54 7431−4Ｃ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】β−ラクタマーゼ阻害物質を有効成分とす
   るバイオフィルム破壊剤。
2. 【請求項２】β−ラクタマーゼ阻害物質が、（ａ）クラ
   ブラン酸もしくはその塩またはそれらの誘導体、（ｂ）
   スルバクタムもしくはその塩またはそれらの誘導体、
   （ｃ）タゾバクタムもしくはその塩またはそれらの誘導
   体あるいは（ｄ）６−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
   ３−トリアゾール−４−イル）メチレン］−７−オキソ
   −４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
   ２−エン−２−カルボン酸もしくはその塩またはそれら
   の誘導体から選ばれる一種以上である請求項１記載のバ
   イオフィルム破壊剤。
3. 【請求項３】β−ラクタマーゼ阻害物質を有効成分とす
   るバイオフィルム破壊剤および薬剤を含有する抗菌組成
   物。
4. 【請求項４】β−ラクタマーゼ阻害物質が、（ａ）クラ
   ブラン酸もしくはその塩またはそれらの誘導体、（ｂ）
   スルバクタムもしくはその塩またはそれらの誘導体、
   （ｃ）タゾバクタムもしくはその塩またはそれらの誘導
   体あるいは（ｄ）６−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
   ３−トリアゾール−４−イル）メチレン］−７−オキソ
   −４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
   ２−エン−２−カルボン酸もしくはその塩またはそれら
   の誘導体から選ばれる一種以上である請求項３記載の抗
   菌組成物。
5. 【請求項５】薬剤が、一般式 【化１】 「式中、Ｒ¹は、置換されていてもよい低級アルキル、
   低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
   環式基を；Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
   シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
   低級アルキルアミノ基を；Ｒ³は、置換されていてもよ
   いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を； 【外１】 は、 【外２】 または 【外３】 (式中、Ｘ¹は、水素原子またはハロゲン原子を示す。)
   を意味するか、またはＲ¹と一緒になって式 【式１】 (式中、Ｒ⁴は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄ
   は、酸素原子または硫黄原子を示す。)で表わされる基
   を示し； 【外４】 は、 【外５】 または 【外６】 (式中、Ｘ²は、水素原子またはハロゲン原子を示す。)
   で表わされる基を示す。」で表わされる化合物またはそ
   の塩である請求項３記載の抗菌組成物。