JP3016158B2 - 抗ｈｉｖ薬 - Google Patents
抗ｈｉｖ薬Info
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- JP3016158B2 JP3016158B2 JP2506368A JP50636890A JP3016158B2 JP 3016158 B2 JP3016158 B2 JP 3016158B2 JP 2506368 A JP2506368 A JP 2506368A JP 50636890 A JP50636890 A JP 50636890A JP 3016158 B2 JP3016158 B2 JP 3016158B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗HIV薬に関する。
背景技術 ヒト免疫不全症ウイルス（human immunodeficiency v
irus:HIV）は、ヒトに感染して後天性ヒト免疫不全症候
群、いわゆるエイズ（AIDS）を起こすことが知られてい
る。これに対する薬剤の研究が行なわれ幾つかの有効薬
剤が開発されてはいるが、未だ満足できるものが見出さ
れていない。化学療法剤として有効性が高いと言われる
アジドチミジン（AZT）も長期投与によって貧血や好中
球減少などの骨髄抑制の副作用や、HIVの耐性化が問題
であると言われている。本発明者は、種々の含フッ素ピ
リドンカルボン酸誘導体が細胞に感染したHIVの発育を
抑制し、細胞の増殖を促進すること、更に、アジドチミ
ジン、ダイデオキシイノシンまたはダイデオキシシチジ
ンと併用しても優れた効果を発揮することを見出し、本
発明を完成した。
irus:HIV）は、ヒトに感染して後天性ヒト免疫不全症候
群、いわゆるエイズ（AIDS）を起こすことが知られてい
る。これに対する薬剤の研究が行なわれ幾つかの有効薬
剤が開発されてはいるが、未だ満足できるものが見出さ
れていない。化学療法剤として有効性が高いと言われる
アジドチミジン（AZT）も長期投与によって貧血や好中
球減少などの骨髄抑制の副作用や、HIVの耐性化が問題
であると言われている。本発明者は、種々の含フッ素ピ
リドンカルボン酸誘導体が細胞に感染したHIVの発育を
抑制し、細胞の増殖を促進すること、更に、アジドチミ
ジン、ダイデオキシイノシンまたはダイデオキシシチジ
ンと併用しても優れた効果を発揮することを見出し、本
発明を完成した。
発明の開示 本発明は、含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体を有効
成分とする抗ヒト免疫不全症ウイルス薬に関し、更に含
フッ素ピリドンカルボン酸誘導体を有効成分とし、アジ
ドチミジン、ダイデオキシシチジン（２′,3′−ダイデ
オキシシチジン）（J.E.Dahlberg等,1987 Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA 84:2469−2473）またはダイデオキシイノシ
ン（２′,3′−ダイデオキシイノシン）（R.Yarchoan
等、1989 Science 245:412−415）と併用して、抗HIV効
果を増強する薬剤に関する。含フッ素ピリドンカルボン
酸誘導体は、次の一般式で表わすことができる。（式中
Ｑは、＝Ｎ−または＝Ｃ（R8）−を意味し、R8は、Ｈ、
Ｆ、Cl、低級アルキルもしくは低級アルコキシルを意味
するか、またはR1と共に−OCH2CH（R81）−、−SCH2CH
（R81）−または−OCH2N（R81）−を意味して環を形成
する。
成分とする抗ヒト免疫不全症ウイルス薬に関し、更に含
フッ素ピリドンカルボン酸誘導体を有効成分とし、アジ
ドチミジン、ダイデオキシシチジン（２′,3′−ダイデ
オキシシチジン）（J.E.Dahlberg等,1987 Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA 84:2469−2473）またはダイデオキシイノシ
ン（２′,3′−ダイデオキシイノシン）（R.Yarchoan
等、1989 Science 245:412−415）と併用して、抗HIV効
果を増強する薬剤に関する。含フッ素ピリドンカルボン
酸誘導体は、次の一般式で表わすことができる。（式中
Ｑは、＝Ｎ−または＝Ｃ（R8）−を意味し、R8は、Ｈ、
Ｆ、Cl、低級アルキルもしくは低級アルコキシルを意味
するか、またはR1と共に−OCH2CH（R81）−、−SCH2CH
（R81）−または−OCH2N（R81）−を意味して環を形成
する。
ここでR81はＨまたは低級アルキルを意味する。R1は
低級アルキル、シクロプロピル、ハロゲノシクロプロピ
ル、特にシスフルオロシクロプロピル、ハロゲノエチ
ル、ビニル、フェニル、ハロゲノフェニル、特に２−フ
ルオロフェニル、４−フルオロフェニル及び2,4−ジフ
ルオロフェニル、を意味する。）R7は次の式で代表さ
れ、種種々の置換基を有することもあるピペラジニル
基、ピロリジニル基、ピペリジニル基等の含窒素異項環
を意味する。
低級アルキル、シクロプロピル、ハロゲノシクロプロピ
ル、特にシスフルオロシクロプロピル、ハロゲノエチ
ル、ビニル、フェニル、ハロゲノフェニル、特に２−フ
ルオロフェニル、４−フルオロフェニル及び2,4−ジフ
ルオロフェニル、を意味する。）R7は次の式で代表さ
れ、種種々の置換基を有することもあるピペラジニル
基、ピロリジニル基、ピペリジニル基等の含窒素異項環
を意味する。
式中R21、R22およびR23はそれぞれ水素原子、ハロゲ
ン原子、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシル、ア
ミノ低級アルキルを意味するか、または二者でスピロ環
を形成してもよい。これらの含窒素異項環の具体例とし
て次のものを挙げることができる。すなわち、３−アミ
ノピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル基、
３−ジメチルアミノピロリジニル基、３−エチルアミノ
ピロリジニル基、３−プロピルアミノピロリジニル基、
３−イソプロピルアミノピロリジニル基、３−アミノ−
４−メチルピロリジニル基、３−アミノ−５−メチルピ
ロリジニル基、３−アミノ−4,5−ジメチルピロリジニ
ル基、３−メチルアミノ−４−メチルピロリジニル基、
３−メチルアミノ−５−メチルピロリジニル基、３−メ
チルアミノ−4,5−ジメチルピロリジニル基、３−ジメ
チルアミノ−４−メチルピロリジニル基、３−ジメチル
アミノ−５−メチルピロリジニル基、３−ジメチルアミ
ノ−4,5−ジメチルピロリジニル基、３−メチルピペラ
ジニル基、４−メチルピペラジニル基、3,4−ジメチル
ピペラジニル基、3,5−ジメチルピペラジニル基、3,4,5
−トリメチルピペラジニル基、４−エチル−3,5−ジメ
チルピペラジニル基、４−イソプロピル−3,5−ジメチ
ルピペラジニル基、３−アミノメチルピロリジニル基、
３−メチルアミノメチルピロリジニル基、３−（１−ア
ミノ）エチルピロリジニル基、３−（１−メチルアミ
ノ）エチルピロリジニル基、３−（１−エチルアミノ）
エチルピロリジニル基、３−（１−アミノ）プロピルピ
ロリジニル基、３−（１−メチルアミノ）プロピルピロ
リジニル基、３−アミノピロリジニル基、３−アミノ−
4,4−ジメチルピロリジニル基、７−アミノ−５−アザ
スピロ［2,4］ヘプタン−５−イル基、８−アミノ−６
−アザスピロ［3,4］オクタン−６−イル基、3,4−ジア
ザビシクロ［3,2,1］オクタン−２−イル基、3,9−ジア
ザビシクロ［3,2,1］オクタン−３−イル基、９−メチ
ル−3,9−ジアザビシクロ［3,2,1］オクタン−３−イル
基、９−エチル−3,9−ジアザビシクロ［3,2,1］オクタ
ン−３−イル基等を挙げることができる。これらのキノ
リンカルボン酸化合物、ナフチリジンカルボン酸化合物
およびピリドベンゾオキサジンカルボン酸化合物は、例
えば、特開昭53−141286号公報、特開昭58−74667号公
報、特開昭59−67279号公報、特開昭60−64979号公報、
特開昭60−64979号公報、特開昭60−174786号公報、特
開昭60−228479号公報、特願平１−106762号、特願平１
−123366号、特願平１−156316号および特願平１−2239
10号等に開示されており、その製造もこれらの出願中に
開示された方法に準じて行うことができる。これらの中
で、現在までに開発・市販された含フッ素ピリドンカル
ボン酸誘導体はニューキノロン系化合物として知られた
優れた抗菌活性を有する化合物（内科62巻１号28〜33頁
（1988）、ファルマシア25巻５号434〜440頁参照）であ
るが、今後開発されるこの系統の抗菌性化合物、すなわ
ち、前記一般式の６−フルオロキノリン−３−カルボン
酸、６−フルオロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸および９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−７−オキソ−7
H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸の骨格を有し種々の置換基を有するものが
単独で、また、アジドチミジン、デオキシイノシンまた
はデオキシシチジンとの併用で優れた抗HIV活性を示す
であろう。特に、オフロキサシン及びＳ（−）−９−フ
ルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−10−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピリド［1,
2,3−de］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ヘミハイ
ドレート（レボフロキサシン、DR−3355）は優れた抗HI
V効果を示す。更にオフロキサシン（またはレボフロキ
サシン）はアジドチミジン（またはデオキシシチジンま
たはデオキシイノシン）との併用においても優れた抗HI
V効果を示す。市販された薬剤として、オフロキサシン
（OFLX:（±）−９−フルオロ−３−メチル−10−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸）の他、ノルフロキサシン（NFL
X:1−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸、シプロフロキサシン塩酸塩（CPFX:1−シクロプロル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、エノ
キサシン（ENX:1−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸）、トスフロキサシン（TF
LX:（±）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩−水和物）、ロメフ
ロキサシ（LFLX:（±）−１−エチル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）が
あり、これらを用いることができる。これらの化合物
は、塩、水和物等の形で用いてもよい。本剤は経口およ
び点滴静注等の一般的方法で投与することができる。経
口投与の場合は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロ
ップ等に製剤し投与することができる。点滴静注の場合
は必要に応じ、酸またはアルカリ等の可溶化剤を加え、
液剤として使用することができる。投与量としては、含
フッ素ピリドンカルボン酸が、成人一日当り経口で100
乃至1,000mg、特に200乃至600mgが適当であり、レボフ
ロキサシンであれば通常は150乃至300mg（経口投与）が
適当である。アジドチミジンは、経口投与で600乃至180
0mg、特に1200mgが適当である。患者の年令及び症状に
応じて投与量は、増減することができる。特にオフロキ
サシン等の含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体とアジド
チミジン、デオキシシチジンまたはデオキシイノシンの
併用投与は、同時投与でもまた投与時期をずらしてもよ
い。投与回数は、必ずしも同一でなくともよくアジドチ
ミジンが４乃至６回投与が適当であり含フッ素ピリドン
カルボン酸誘導体は、２回乃至４回投与が適当である。
次に実施例を挙げて詳細に説明する。HIVの宿主細胞と
しては、パスツール研究所（フランス）より分与された
ヒトＴ細胞由来でT4抗原陽性細胞株であるCEM細胞を使
用した。また細胞培養は、一般的方法（国立予防衛生研
究所学友会編「ウイルス実験学総論」131〜151頁参照）
に準拠し、37℃のCO2インキュベーター中で行った。細
胞培養用培地はウシ胎児血清（FCS）を10％含むRPMI 16
40培地（Gibco社製RPMI 1640）を使用した。また、HIV
としては、HIV−1 LAV1株を用い、CEM細胞に感染させて
得られた培養上清（5x106TCID50/ml）を−70℃に保存し
たものを使用した。TCID50は、50％tissueculture infe
ctious dose（植竹久雄編「ウイルス学」、理工学社、4
72頁参照）を意味し、MOIはmultiplicity of infection
（同書36頁参照）を意味する。
ン原子、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシル、ア
ミノ低級アルキルを意味するか、または二者でスピロ環
を形成してもよい。これらの含窒素異項環の具体例とし
て次のものを挙げることができる。すなわち、３−アミ
ノピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル基、
３−ジメチルアミノピロリジニル基、３−エチルアミノ
ピロリジニル基、３−プロピルアミノピロリジニル基、
３−イソプロピルアミノピロリジニル基、３−アミノ−
４−メチルピロリジニル基、３−アミノ−５−メチルピ
ロリジニル基、３−アミノ−4,5−ジメチルピロリジニ
ル基、３−メチルアミノ−４−メチルピロリジニル基、
３−メチルアミノ−５−メチルピロリジニル基、３−メ
チルアミノ−4,5−ジメチルピロリジニル基、３−ジメ
チルアミノ−４−メチルピロリジニル基、３−ジメチル
アミノ−５−メチルピロリジニル基、３−ジメチルアミ
ノ−4,5−ジメチルピロリジニル基、３−メチルピペラ
ジニル基、４−メチルピペラジニル基、3,4−ジメチル
ピペラジニル基、3,5−ジメチルピペラジニル基、3,4,5
−トリメチルピペラジニル基、４−エチル−3,5−ジメ
チルピペラジニル基、４−イソプロピル−3,5−ジメチ
ルピペラジニル基、３−アミノメチルピロリジニル基、
３−メチルアミノメチルピロリジニル基、３−（１−ア
ミノ）エチルピロリジニル基、３−（１−メチルアミ
ノ）エチルピロリジニル基、３−（１−エチルアミノ）
エチルピロリジニル基、３−（１−アミノ）プロピルピ
ロリジニル基、３−（１−メチルアミノ）プロピルピロ
リジニル基、３−アミノピロリジニル基、３−アミノ−
4,4−ジメチルピロリジニル基、７−アミノ−５−アザ
スピロ［2,4］ヘプタン−５−イル基、８−アミノ−６
−アザスピロ［3,4］オクタン−６−イル基、3,4−ジア
ザビシクロ［3,2,1］オクタン−２−イル基、3,9−ジア
ザビシクロ［3,2,1］オクタン−３−イル基、９−メチ
ル−3,9−ジアザビシクロ［3,2,1］オクタン−３−イル
基、９−エチル−3,9−ジアザビシクロ［3,2,1］オクタ
ン−３−イル基等を挙げることができる。これらのキノ
リンカルボン酸化合物、ナフチリジンカルボン酸化合物
およびピリドベンゾオキサジンカルボン酸化合物は、例
えば、特開昭53−141286号公報、特開昭58−74667号公
報、特開昭59−67279号公報、特開昭60−64979号公報、
特開昭60−64979号公報、特開昭60−174786号公報、特
開昭60−228479号公報、特願平１−106762号、特願平１
−123366号、特願平１−156316号および特願平１−2239
10号等に開示されており、その製造もこれらの出願中に
開示された方法に準じて行うことができる。これらの中
で、現在までに開発・市販された含フッ素ピリドンカル
ボン酸誘導体はニューキノロン系化合物として知られた
優れた抗菌活性を有する化合物（内科62巻１号28〜33頁
（1988）、ファルマシア25巻５号434〜440頁参照）であ
るが、今後開発されるこの系統の抗菌性化合物、すなわ
ち、前記一般式の６−フルオロキノリン−３−カルボン
酸、６−フルオロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸および９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−７−オキソ−7
H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸の骨格を有し種々の置換基を有するものが
単独で、また、アジドチミジン、デオキシイノシンまた
はデオキシシチジンとの併用で優れた抗HIV活性を示す
であろう。特に、オフロキサシン及びＳ（−）−９−フ
ルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−10−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピリド［1,
2,3−de］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ヘミハイ
ドレート（レボフロキサシン、DR−3355）は優れた抗HI
V効果を示す。更にオフロキサシン（またはレボフロキ
サシン）はアジドチミジン（またはデオキシシチジンま
たはデオキシイノシン）との併用においても優れた抗HI
V効果を示す。市販された薬剤として、オフロキサシン
（OFLX:（±）−９−フルオロ−３−メチル−10−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸）の他、ノルフロキサシン（NFL
X:1−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸、シプロフロキサシン塩酸塩（CPFX:1−シクロプロル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、エノ
キサシン（ENX:1−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸）、トスフロキサシン（TF
LX:（±）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩−水和物）、ロメフ
ロキサシ（LFLX:（±）−１−エチル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）が
あり、これらを用いることができる。これらの化合物
は、塩、水和物等の形で用いてもよい。本剤は経口およ
び点滴静注等の一般的方法で投与することができる。経
口投与の場合は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロ
ップ等に製剤し投与することができる。点滴静注の場合
は必要に応じ、酸またはアルカリ等の可溶化剤を加え、
液剤として使用することができる。投与量としては、含
フッ素ピリドンカルボン酸が、成人一日当り経口で100
乃至1,000mg、特に200乃至600mgが適当であり、レボフ
ロキサシンであれば通常は150乃至300mg（経口投与）が
適当である。アジドチミジンは、経口投与で600乃至180
0mg、特に1200mgが適当である。患者の年令及び症状に
応じて投与量は、増減することができる。特にオフロキ
サシン等の含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体とアジド
チミジン、デオキシシチジンまたはデオキシイノシンの
併用投与は、同時投与でもまた投与時期をずらしてもよ
い。投与回数は、必ずしも同一でなくともよくアジドチ
ミジンが４乃至６回投与が適当であり含フッ素ピリドン
カルボン酸誘導体は、２回乃至４回投与が適当である。
次に実施例を挙げて詳細に説明する。HIVの宿主細胞と
しては、パスツール研究所（フランス）より分与された
ヒトＴ細胞由来でT4抗原陽性細胞株であるCEM細胞を使
用した。また細胞培養は、一般的方法（国立予防衛生研
究所学友会編「ウイルス実験学総論」131〜151頁参照）
に準拠し、37℃のCO2インキュベーター中で行った。細
胞培養用培地はウシ胎児血清（FCS）を10％含むRPMI 16
40培地（Gibco社製RPMI 1640）を使用した。また、HIV
としては、HIV−1 LAV1株を用い、CEM細胞に感染させて
得られた培養上清（5x106TCID50/ml）を−70℃に保存し
たものを使用した。TCID50は、50％tissueculture infe
ctious dose（植竹久雄編「ウイルス学」、理工学社、4
72頁参照）を意味し、MOIはmultiplicity of infection
（同書36頁参照）を意味する。
発明を実施するための最良の形態 実施例1:細胞毒性 CEM細胞を、細胞培養用培地10mlに細胞密度2.5×105
個/mlでプラスチック製のカルチャーフラスコ（25cm2）
に接種して３日間培養した。その後プラスチック製の15
ml用遠心チューブに細胞を移し、毎分1000回転で５分間
遠心して培地を除いた。分離した細胞に新しい培地を加
え、細胞密度が5.0×105個/mlになるように調整し、細
胞懸濁液とした。この細胞懸濁液（5.0×105個/ml）0.5
ml、培地（RPMI 1640、10％FCS）0.4ml、被検物質の終
濃度の10倍濃度に溶解した生理食塩水溶液0.1mlからな
る合計1.0mlの組成液をプラスチック製24穴カルチャー
プレートで４日間培養した。その後カルチャープレート
中の細胞が均一になるようにピペッティングにより懸濁
させて0.5mlを分取した。残りの細胞懸濁液0.5mlに被検
化合物無添加の新しい培地2mlを添加し、さらに３日間
培養し、同様にして細胞懸濁液を分取した。分取した細
胞懸濁液を用いてトリパンブルー染色により生細胞数、
生細胞率を測定した。この試験の結果、オフロキサシ
ン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ノルフロキサ
シン、レボフロキサシン及びアジドチミジンは10μg/ml
以下の濃度で細胞毒性を示さなかった。同様の試験を２
回繰返して行ない同じ結果を得た。
個/mlでプラスチック製のカルチャーフラスコ（25cm2）
に接種して３日間培養した。その後プラスチック製の15
ml用遠心チューブに細胞を移し、毎分1000回転で５分間
遠心して培地を除いた。分離した細胞に新しい培地を加
え、細胞密度が5.0×105個/mlになるように調整し、細
胞懸濁液とした。この細胞懸濁液（5.0×105個/ml）0.5
ml、培地（RPMI 1640、10％FCS）0.4ml、被検物質の終
濃度の10倍濃度に溶解した生理食塩水溶液0.1mlからな
る合計1.0mlの組成液をプラスチック製24穴カルチャー
プレートで４日間培養した。その後カルチャープレート
中の細胞が均一になるようにピペッティングにより懸濁
させて0.5mlを分取した。残りの細胞懸濁液0.5mlに被検
化合物無添加の新しい培地2mlを添加し、さらに３日間
培養し、同様にして細胞懸濁液を分取した。分取した細
胞懸濁液を用いてトリパンブルー染色により生細胞数、
生細胞率を測定した。この試験の結果、オフロキサシ
ン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ノルフロキサ
シン、レボフロキサシン及びアジドチミジンは10μg/ml
以下の濃度で細胞毒性を示さなかった。同様の試験を２
回繰返して行ない同じ結果を得た。
実施例2:抗HIV活性 CEM細胞を細胞培養用培地10mlを使用して細胞密度2.5
×105個/mlでプラスチック製のカルチャーフラスコ（25
cm2）に接種し、３日間培養した。その後プラスチック
製の15ml用遠心チューブに細胞を移し、毎分1000回転で
５分間遠心して細胞を沈降させて培地を除いた。この宿
主細胞に保存ウイルス液をMOI値が0.05になるように加
え、30分毎に攪拌しながら37℃で90分間ウイルスを吸着
させた。このHIVを感染させた細胞に培地を加え、細胞
密度が5.0×105個/mlになるように調整し、HIVを感染さ
せた細胞懸濁液とした（この細胞懸濁液を接種用細胞懸
濁液とする）。HIV感染させた細胞懸濁液0.5ml、培地
（RPMI1640中に10％FCS）0.4ml、被検化合物の10倍濃度
に溶解した生理食塩水溶液0.1mlの計1.0mlからなる組成
の培養液をプラスチック製24穴カルチャープレートに入
れて、被検化合物の終濃度が各々10μg/ml、５μg/ml、
2.5μg/ml及び１μg/mlとなるように調整し、対象は無
添加（０μ7g/ml）とした。ウイルス感染後４日間培養
し、24穴カルチャープレート中の細胞が均一になるよう
にピペッティングにより懸濁させ、その0.5mlを分取し
た。残りの細胞懸濁液0.5mlに被検化合物無添加の新し
い培地（オフロキサシン及びレボフロキサシンについて
は添加継続の実験も行なった）2.0mlを添加して培養し
た。ウイルス感染７日後にピペッティングにより細胞を
均一にした細胞懸濁液0.5mlを分取した。培養を続け、
ウイルス感染10日後に同様に細胞を均一にした細胞懸濁
液1.5ml（または2.0ml）を分取し、残りの0.5mlに被検
物質無添加（または添加）の新しい培地2.0mlを添加し
て培養を継続した。ウイルス感染15日後に同様に細胞を
均一にした細胞懸濁液2.0mlを分取し、残りの細胞懸濁
液0.5mlに被検化合物無添加（または添加）の新しい培
地2.0mlを添加し、培養を継続した（すなわち、培地交
換の度に新しい培地で細胞懸濁液を５倍希釈したことに
なる）。ウイルス感染25日後も同様の方法で培地交換を
行った。４日後、７日後、15日後、10日後、20日後およ
び30日後に分取した細胞懸濁液を用いてトリパンブルー
染色により生細胞数、生細胞率を測定した。同時にHIV
感染健康人キャリアーより分離したHIVに対する抗血清
を用いて蛍光抗体法によりウイルス抗原陽性細胞率を測
定した。表１乃至表８にその結果を示す。数値はカルチ
ャープレートの二つのウエルの平均値を示し、生細胞数
は全細胞数からトリパンブルー染色で染色された死細胞
数を引いたものを、生細胞率は死細胞を含む全細胞数中
の生細胞数の比率を、ウイルス抗原陽性細胞率は死細胞
を含む全細胞数の中の抗原発現細胞数の比率を意味す
る。表１に示す、化合物無処置の対照では17日後に細胞
数が減少し、30日後では全て死滅し、ウイルス抗原は全
て陽性となった。オフロキサシンまたはレボフロキサシ
ン処理で、細胞増殖を維持し、ウイルス抗原陽性率も抑
制された。表３に示す、アジドチミジン処理では、その
高濃度で一時的に細胞増殖を維持したが、その後細胞数
の減少をもたらし、またウイルス抗原陽性率も高まり、
ウイルスの増殖を許した。以上のような好ましい結果を
得たので、次に、経時時的な測定をより詳細にとり、ま
た、被検化合物の数を増やして検討した（表４から表
８）。表４から表８で用いた含フッ素ピリドンカルボン
酸誘導体は、抗ウイルス効果は化合物により変動した
が、表１及び表２で示したレボフロキサシン及びオフロ
キサシンと同様な傾向を示し、細胞障害に対する効果及
びウイルス増殖抑制作用を示した。
×105個/mlでプラスチック製のカルチャーフラスコ（25
cm2）に接種し、３日間培養した。その後プラスチック
製の15ml用遠心チューブに細胞を移し、毎分1000回転で
５分間遠心して細胞を沈降させて培地を除いた。この宿
主細胞に保存ウイルス液をMOI値が0.05になるように加
え、30分毎に攪拌しながら37℃で90分間ウイルスを吸着
させた。このHIVを感染させた細胞に培地を加え、細胞
密度が5.0×105個/mlになるように調整し、HIVを感染さ
せた細胞懸濁液とした（この細胞懸濁液を接種用細胞懸
濁液とする）。HIV感染させた細胞懸濁液0.5ml、培地
（RPMI1640中に10％FCS）0.4ml、被検化合物の10倍濃度
に溶解した生理食塩水溶液0.1mlの計1.0mlからなる組成
の培養液をプラスチック製24穴カルチャープレートに入
れて、被検化合物の終濃度が各々10μg/ml、５μg/ml、
2.5μg/ml及び１μg/mlとなるように調整し、対象は無
添加（０μ7g/ml）とした。ウイルス感染後４日間培養
し、24穴カルチャープレート中の細胞が均一になるよう
にピペッティングにより懸濁させ、その0.5mlを分取し
た。残りの細胞懸濁液0.5mlに被検化合物無添加の新し
い培地（オフロキサシン及びレボフロキサシンについて
は添加継続の実験も行なった）2.0mlを添加して培養し
た。ウイルス感染７日後にピペッティングにより細胞を
均一にした細胞懸濁液0.5mlを分取した。培養を続け、
ウイルス感染10日後に同様に細胞を均一にした細胞懸濁
液1.5ml（または2.0ml）を分取し、残りの0.5mlに被検
物質無添加（または添加）の新しい培地2.0mlを添加し
て培養を継続した。ウイルス感染15日後に同様に細胞を
均一にした細胞懸濁液2.0mlを分取し、残りの細胞懸濁
液0.5mlに被検化合物無添加（または添加）の新しい培
地2.0mlを添加し、培養を継続した（すなわち、培地交
換の度に新しい培地で細胞懸濁液を５倍希釈したことに
なる）。ウイルス感染25日後も同様の方法で培地交換を
行った。４日後、７日後、15日後、10日後、20日後およ
び30日後に分取した細胞懸濁液を用いてトリパンブルー
染色により生細胞数、生細胞率を測定した。同時にHIV
感染健康人キャリアーより分離したHIVに対する抗血清
を用いて蛍光抗体法によりウイルス抗原陽性細胞率を測
定した。表１乃至表８にその結果を示す。数値はカルチ
ャープレートの二つのウエルの平均値を示し、生細胞数
は全細胞数からトリパンブルー染色で染色された死細胞
数を引いたものを、生細胞率は死細胞を含む全細胞数中
の生細胞数の比率を、ウイルス抗原陽性細胞率は死細胞
を含む全細胞数の中の抗原発現細胞数の比率を意味す
る。表１に示す、化合物無処置の対照では17日後に細胞
数が減少し、30日後では全て死滅し、ウイルス抗原は全
て陽性となった。オフロキサシンまたはレボフロキサシ
ン処理で、細胞増殖を維持し、ウイルス抗原陽性率も抑
制された。表３に示す、アジドチミジン処理では、その
高濃度で一時的に細胞増殖を維持したが、その後細胞数
の減少をもたらし、またウイルス抗原陽性率も高まり、
ウイルスの増殖を許した。以上のような好ましい結果を
得たので、次に、経時時的な測定をより詳細にとり、ま
た、被検化合物の数を増やして検討した（表４から表
８）。表４から表８で用いた含フッ素ピリドンカルボン
酸誘導体は、抗ウイルス効果は化合物により変動した
が、表１及び表２で示したレボフロキサシン及びオフロ
キサシンと同様な傾向を示し、細胞障害に対する効果及
びウイルス増殖抑制作用を示した。
実施例 ３ （ｉ）HIVに対する含フッ素ピリドンカル
ボン酸誘導体（レボフロキサシン）とアジドチミジンの
併用試験方法 実施例１で調整した接種用細胞懸濁液に新しい細胞培
養用培地を加えて、細胞密度が2.5×105cells/mlになる
ように調整し、24穴カルチャープレートにその細胞懸濁
液を1mlづつ接種した。その後、終濃度の100倍濃度で生
理食塩水に溶解したアジドチミジンまたは（及び）レボ
フロキサシンの被検化合物を24穴カルチャープレートに
10μｌづつ添加した。ウイルス感染後CO2インキュベー
ター中で37℃で４日間培養した。その後24穴カルチャー
プレート中の細胞が均一になるようにピペッティングに
より懸濁し、0.5mlを生細胞数及びHIV抗原の検出のため
ディスポーサブルチューブに分取した。残りの細胞懸濁
液0.5mlに、被検化合物無添加の培地（あるいは被検化
合物を含む培地）2mlを添加し、培養を継続した。ウイ
ルス感染７日後にカルチャーレート中に細胞が均一にな
るようにピペッティングにより懸濁し、細胞懸濁液0.5m
lを分取した。ウイルス感染10日後にカルチャープレー
ト中の細胞が均一になるようにピペッティングにより懸
濁し、細胞懸濁液1.5mlを分取し、残りの細胞懸濁液0.5
mlに被検化合物無添加の培地（あるいは被検化合物を含
む培地）2mlを添加し、培養を継続した。ウイルス感染1
5日後にカルチャープレート中の細胞が均一になるよう
にピペッティングにより懸濁し、細胞懸濁液2mlを分取
し、残りの細胞懸濁液0.5mlに被検化合物無添加の培地
（あるいは被検化合物を含む培地）2mlを添加し、培養
を継続した。ウイルス感染20日後、25日後に同様の方法
で培地交換を行った。ウイルス感染４日後、７日後、10
日後、15日後、20日後、30日後にカルチャープレートか
ら分取した細胞懸濁液を用いてトリパンブルー染色によ
り生細胞数及び生細胞率を測定した。同時にHIV感染健
康人キャリアーより分離したHIVに対する抗血清を用い
て蛍光抗体法によりウイルス抗原陽性細胞率を測定し
た。数値はカルチャープレートの二つのウエルの平均値
を示す。
ボン酸誘導体（レボフロキサシン）とアジドチミジンの
併用試験方法 実施例１で調整した接種用細胞懸濁液に新しい細胞培
養用培地を加えて、細胞密度が2.5×105cells/mlになる
ように調整し、24穴カルチャープレートにその細胞懸濁
液を1mlづつ接種した。その後、終濃度の100倍濃度で生
理食塩水に溶解したアジドチミジンまたは（及び）レボ
フロキサシンの被検化合物を24穴カルチャープレートに
10μｌづつ添加した。ウイルス感染後CO2インキュベー
ター中で37℃で４日間培養した。その後24穴カルチャー
プレート中の細胞が均一になるようにピペッティングに
より懸濁し、0.5mlを生細胞数及びHIV抗原の検出のため
ディスポーサブルチューブに分取した。残りの細胞懸濁
液0.5mlに、被検化合物無添加の培地（あるいは被検化
合物を含む培地）2mlを添加し、培養を継続した。ウイ
ルス感染７日後にカルチャーレート中に細胞が均一にな
るようにピペッティングにより懸濁し、細胞懸濁液0.5m
lを分取した。ウイルス感染10日後にカルチャープレー
ト中の細胞が均一になるようにピペッティングにより懸
濁し、細胞懸濁液1.5mlを分取し、残りの細胞懸濁液0.5
mlに被検化合物無添加の培地（あるいは被検化合物を含
む培地）2mlを添加し、培養を継続した。ウイルス感染1
5日後にカルチャープレート中の細胞が均一になるよう
にピペッティングにより懸濁し、細胞懸濁液2mlを分取
し、残りの細胞懸濁液0.5mlに被検化合物無添加の培地
（あるいは被検化合物を含む培地）2mlを添加し、培養
を継続した。ウイルス感染20日後、25日後に同様の方法
で培地交換を行った。ウイルス感染４日後、７日後、10
日後、15日後、20日後、30日後にカルチャープレートか
ら分取した細胞懸濁液を用いてトリパンブルー染色によ
り生細胞数及び生細胞率を測定した。同時にHIV感染健
康人キャリアーより分離したHIVに対する抗血清を用い
て蛍光抗体法によりウイルス抗原陽性細胞率を測定し
た。数値はカルチャープレートの二つのウエルの平均値
を示す。
（ii） レボフロキサシンとアジドチミジンの併用効果 HIV希釈液（TCID50値が5x106/ml,MOI値が0.05）をCEM
細胞に感染させると、４日間で50％から91％の細胞がウ
イルス抗原陽性となり、７日後から急激な細胞数の減少
がみられ、20日後には、全ての細胞が死滅した（表
９）。HIVの感染したCEM細胞に、終濃度が0.1若しくは
1.0μg/mlであるアジドチミジン溶液で４日間処理し、
前述したような定期的な培地交換を行いつつ30日間培養
した。このときHIV感染による細胞数の急激な減少は培
養15日後に起こり、無処置対照で認められた時期（７日
後）に比べ、約８日間の遅延が認められた。しかし、ア
ジドチミジンで処理した細胞においても、20日後には全
ての細胞が死滅した。同薬剤の継続処理でも、同様な傾
向であった。また別のカルチャープレートに、HIVの感
染したCEM細胞を接種し、レボフロキサシン溶液を終濃
度が１μg/ml若しくは10μg/mlになるように添加して、
４日間処理若しくは30日間継続処理をした。この培養系
の場合、７日後から15日後にかけて一過性の細胞数の減
少の後、再増殖し、高密度の細胞数を維持して、HIVの
細胞傷害から生き延びた（表９）。一方、別のカルチャ
ープレートに、HIVの感染したCEM細胞を接種し、レボフ
ロキサシン（終濃度で1.0若しくは10μg/ml）とアジド
チミジン（終濃度で0.1若しくは1.0μg/ml）の２種類の
被検物質を含む溶液で処理した。この併用処理した培養
液では、培養４日後から培養10日後において、無処置対
照に比較して、細胞数の減少程度が著しく少く、殆どの
細胞が生き延びた。また、アジドチミジン単独処理の場
合にみられたような感染遅延後の急激な細胞数の減少は
認められず、レボフロキサシン単独処理でみられた培養
７日後から15日後にかけての一過性の細胞数の減少は、
併用により減少の程度が少くなった。このような点にお
いて両化合物を併用した場合に、優れた効果が認められ
た。更に、ウイルス抗原の検出について検討したとこ
ろ、アジドチミジン単独処理細胞は、最終的に全て陽性
化して死滅したが、併用処理した細胞は、レボフロキサ
シン単独処理の場合と同様に、培養の後期では陽性化率
は１％以下に低下し、抗原は検出されず、殆どの細胞が
ウイルスを保持しない細胞として生存した。継続処理の
場合に於ても、ほぼ同様な結果を得た。
細胞に感染させると、４日間で50％から91％の細胞がウ
イルス抗原陽性となり、７日後から急激な細胞数の減少
がみられ、20日後には、全ての細胞が死滅した（表
９）。HIVの感染したCEM細胞に、終濃度が0.1若しくは
1.0μg/mlであるアジドチミジン溶液で４日間処理し、
前述したような定期的な培地交換を行いつつ30日間培養
した。このときHIV感染による細胞数の急激な減少は培
養15日後に起こり、無処置対照で認められた時期（７日
後）に比べ、約８日間の遅延が認められた。しかし、ア
ジドチミジンで処理した細胞においても、20日後には全
ての細胞が死滅した。同薬剤の継続処理でも、同様な傾
向であった。また別のカルチャープレートに、HIVの感
染したCEM細胞を接種し、レボフロキサシン溶液を終濃
度が１μg/ml若しくは10μg/mlになるように添加して、
４日間処理若しくは30日間継続処理をした。この培養系
の場合、７日後から15日後にかけて一過性の細胞数の減
少の後、再増殖し、高密度の細胞数を維持して、HIVの
細胞傷害から生き延びた（表９）。一方、別のカルチャ
ープレートに、HIVの感染したCEM細胞を接種し、レボフ
ロキサシン（終濃度で1.0若しくは10μg/ml）とアジド
チミジン（終濃度で0.1若しくは1.0μg/ml）の２種類の
被検物質を含む溶液で処理した。この併用処理した培養
液では、培養４日後から培養10日後において、無処置対
照に比較して、細胞数の減少程度が著しく少く、殆どの
細胞が生き延びた。また、アジドチミジン単独処理の場
合にみられたような感染遅延後の急激な細胞数の減少は
認められず、レボフロキサシン単独処理でみられた培養
７日後から15日後にかけての一過性の細胞数の減少は、
併用により減少の程度が少くなった。このような点にお
いて両化合物を併用した場合に、優れた効果が認められ
た。更に、ウイルス抗原の検出について検討したとこ
ろ、アジドチミジン単独処理細胞は、最終的に全て陽性
化して死滅したが、併用処理した細胞は、レボフロキサ
シン単独処理の場合と同様に、培養の後期では陽性化率
は１％以下に低下し、抗原は検出されず、殆どの細胞が
ウイルスを保持しない細胞として生存した。継続処理の
場合に於ても、ほぼ同様な結果を得た。
実施例4:製剤例（カプセル剤） 含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体 100.0mg （例えば、オフロキサシン又はレボフロキサシン） コーンスターチ 23.0mg CMCカルシウム 22.5mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 計 150.0mg 実施例5:製剤例（注射剤） レボフロキサシン 20g 塩化ナトリウム 6g 注射用蒸留水 全量 1000g 産業上の利用可能性 （ｉ） 含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体は、緩徐で
はあるが、抗ウイルス作用を示し、ウイルス抗原陽性細
胞率を経時的に減少させウイルスの再増殖を抑制する。
アジドチミジンン、デオキシイノシンおよびデオキシシ
チジン等の物質は、初期にHIVの増殖を抑制するが、後
には経時的にウイルスの再増殖による細胞障害をもたら
す。含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体は、アジドチミ
ジン、デオキシイノシンまたはデオキシシチジンとは異
なる作用機作で抗HIV活性を示し、抗HIV剤として有望な
性質を有する。
はあるが、抗ウイルス作用を示し、ウイルス抗原陽性細
胞率を経時的に減少させウイルスの再増殖を抑制する。
アジドチミジンン、デオキシイノシンおよびデオキシシ
チジン等の物質は、初期にHIVの増殖を抑制するが、後
には経時的にウイルスの再増殖による細胞障害をもたら
す。含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体は、アジドチミ
ジン、デオキシイノシンまたはデオキシシチジンとは異
なる作用機作で抗HIV活性を示し、抗HIV剤として有望な
性質を有する。
（ii） 含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体とアジドチ
ミジン、デオキシシチジンまたはデオキシイノシンを併
用すると、アジドチミジン（デオキシイノシンまたはデ
オキシシチジン）による感染遅延効果に加えて、含フッ
素ピリドンカルボン酸誘導体の細胞延命効果が加算さ
れ、また、両化合物の併用においては、ウイルス抗原陽
性細胞率が経時的に減少し、その後もウイルス抗原の増
加は認められない。アジドチミジン（デオキシイノシン
またはデオキシシチジン）単独処理では初期にHIVの増
殖を抑制するが、後期では、ウイルス抗原陽性となり、
HIVは再増殖する。従って、含フッ素ピリドンカルボン
酸誘導体とアジドチミジン（またはデオキシシチジンま
たはデオキシイノシン）とを併用することにより、抗HI
V効果において、各々の化合物単独処理よりも優れた効
果が期待できる。含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体
は、アジドチミジン（デオキシシチジンまたはデオキシ
イノシン）と異なる作用機作で抗HIV効果を発揮するも
のと推定され、両剤の併用は、HIV感染の治療にとって
好ましい方法であると言える。本発明で用いる化合物の
毒性は、マウスLD50値として、例えば、レボフロキサシ
で244mg/kg（静脈内投与）、オフロキサシンで5,450mg/
kg（経口投与）、シプロフロキサシン、エノキサシン、
及びノルフロキサシンで4,000mg/kg以上（経口投与）で
ある。
ミジン、デオキシシチジンまたはデオキシイノシンを併
用すると、アジドチミジン（デオキシイノシンまたはデ
オキシシチジン）による感染遅延効果に加えて、含フッ
素ピリドンカルボン酸誘導体の細胞延命効果が加算さ
れ、また、両化合物の併用においては、ウイルス抗原陽
性細胞率が経時的に減少し、その後もウイルス抗原の増
加は認められない。アジドチミジン（デオキシイノシン
またはデオキシシチジン）単独処理では初期にHIVの増
殖を抑制するが、後期では、ウイルス抗原陽性となり、
HIVは再増殖する。従って、含フッ素ピリドンカルボン
酸誘導体とアジドチミジン（またはデオキシシチジンま
たはデオキシイノシン）とを併用することにより、抗HI
V効果において、各々の化合物単独処理よりも優れた効
果が期待できる。含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体
は、アジドチミジン（デオキシシチジンまたはデオキシ
イノシン）と異なる作用機作で抗HIV効果を発揮するも
のと推定され、両剤の併用は、HIV感染の治療にとって
好ましい方法であると言える。本発明で用いる化合物の
毒性は、マウスLD50値として、例えば、レボフロキサシ
で244mg/kg（静脈内投与）、オフロキサシンで5,450mg/
kg（経口投与）、シプロフロキサシン、エノキサシン、
及びノルフロキサシンで4,000mg/kg以上（経口投与）で
ある。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 498/06 Ｃ０７Ｄ 498/06 (72)発明者 佐藤 嘉生 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 (72)発明者 伊井野 貴史 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭63−145268（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−258163（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (26)
- 【請求項１】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体を有効
成分とする抗ヒト免疫不全症ウイルス（HIV）薬 - 【請求項２】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が１−
シクロプロピル（ハロゲンが置換することもある）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−含窒素
異項環−３−キノリンカルボン酸またはその８−ハロゲ
ン、８−低級アルキル、８−低級アルコキシ置換体であ
る請求の範囲第１項の抗HIV薬 - 【請求項３】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が１−
低級アルキル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（低級アルキルを有することもある１−ピペ
ラジニル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸であ
る請求の範囲第１項の抗HIV薬 - 【請求項４】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が１−
エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（低級アルキルを有することもある１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸またはその８−ハロゲ
ン、８−低級アルキル、８−低級アルコキシ置換体であ
る請求の範囲第１項の抗HIV薬 - 【請求項５】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が９−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−10−（４−低
級アルキル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピ
リド−［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸、その塩または水和物である請求の範囲第１項
の抗HIV薬 - 【請求項６】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が９−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−10−（４−低
級アルキル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピ
リド−［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸の3S体である請求の範囲第１項の抗HIV薬 - 【請求項７】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体がオフ
ロキサシン、その3S体（レボフロキサシン）、シプロフ
ロキサシン、エノキサシン、ノルフロキサシン、ロメフ
ロキサシン（lomefloxacin）、フレロキサシン（flerox
acin）、ディフロキサシン（difloxacin）、トスフロキ
サシン（fosufloxacin、Ｔ−3262）、Ａ−62254、AT−3
765またはAM−1091である請求の範囲第１項の抗HIV薬 - 【請求項８】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体を有効
成分とし、アジドチミジン、ダイデオキシイノシンまた
はダイデオキシシチジンと併用して抗HIV効果を増強す
るための薬剤 - 【請求項９】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が１−
シクロプロピル（ハロゲンが置換することもある）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−含窒素
異項環−３−キノリンカルボン酸またはその８−ハロゲ
ン、８−低級アルキルもしくは８−低級アルコキシ置換
体である請求の範囲第８項の薬剤 - 【請求項１０】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が１
−低級アルキル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（低級アルキルを有することもある１−ピ
ペラジニル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸で
ある請求の範囲第８項の薬剤 - 【請求項１１】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が１
−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（低級アルキルを有することもある１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸またはその８−ハロゲ
ン、８−低級アルキルもしくは８−低級アルコキシ置換
体である請求の範囲第８項の薬剤 - 【請求項１２】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が９
−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−10−（４−
低級アルキル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−
ピリド−［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸、その塩または水和物である請求の範囲第８
項の薬剤 - 【請求項１３】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体がオ
フロキサシン、その3S体（レボフロキサシン）、シプロ
フロキサシン、エノキサシン、ノルフロキサシン、ロメ
フロキサシン（lomefloxacin）、フレロキサシン（fler
oxacin）、ディフロキサシン（difloxacin）、トスフロ
キサシン（tosufloxacin、Ｔ−3262）、Ａ−62254、AT
−3765またはAM−1091である請求の範囲第８項の薬剤 - 【請求項１４】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体とア
ジドチミジン、デオキシシチヂンまたはデオキシイノシ
ンを有効成分とする抗HIV薬 - 【請求項１５】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体の有
効量からなる、HIVウイルスの感染によってもたらされ
る後天性免疫不全症候群の治療薬。 - 【請求項１６】HIVが、HIV−１である請求の範囲第15項
の治療薬。 - 【請求項１７】HIVが、HIV−1/LAV−１である請求の範
囲第15項の治療薬。 - 【請求項１８】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が、 一般式 である請求の範囲第15項又は第17項の治療薬。 ここで、Ｑは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（R8）−（R8は、H,F,Cl
又は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基を意味するか、あるいはR8とR1は一緒になって、
−OCH2CH（R81）−、−SCH2CH（R81）−又は−OCH2N（R
81）−（R81はＨ又は炭素数１〜４のアルキル基）を意
味し、付加環を形成する； R1は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、シクロプロピル
基、ハロシクロプロピル基、ハロエチル基、ビニル基、
フェニル基又はハロフェニル基を意味し、あるいは上述
したように、R1とR8は一緒になって、−OCH2CH（R81）
−、−SCH2CH（R81）−又はOCH2N（R81）−、（R81は、
Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基）を意味し、環を形成
する； R7は、一個ないしそれ以土の置換基で置換されているこ
ともある含窒素異項環である。 - 【請求項１９】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が、
オフロキサシンである請求の範囲第15項又は第17項の治
療薬。 - 【請求項２０】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が、
レボフロキサシンである請求の範囲第15項又は第17項の
治療薬。 - 【請求項２１】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が、
シプロフロキサシン塩酸塩である請求の範囲第15項又は
第17項治療薬。 - 【請求項２２】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が、
ロメフロキサシンである請求の範囲第15項又は第17項の
治療薬。 - 【請求項２３】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が、
ジフロキサシンである請求の範囲第15項又は第17項の治
療薬。 - 【請求項２４】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が、
フレロキサシンである請求の範囲第15項又は第17項の治
療薬。 - 【請求項２５】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が、
ノルフロキサシンである請求の範囲第15項又は第17項の
治療薬。 - 【請求項２６】含フッ素ピリドンカルボン酸誘導体が、
エノキサシンである請求の範囲第15項又は第17項の有効
量からなる後天性免疫不全症候群の治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2506368A JP3016158B2 (ja) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | 抗ｈｉｖ薬 |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-110800 | 1989-04-28 | ||
| JP11080089 | 1989-04-28 | ||
| JP19106289 | 1989-07-24 | ||
| JP1-191062 | 1989-07-24 | ||
| JP2-42989 | 1990-02-23 | ||
| JP4298990 | 1990-02-23 | ||
| JP2506368A JP3016158B2 (ja) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | 抗ｈｉｖ薬 |
| PCT/JP1990/000571 WO1990013542A1 (fr) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | Medicament anti-hiv |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3016158B2 true JP3016158B2 (ja) | 2000-03-06 |
Family
ID=27461300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2506368A Expired - Fee Related JP3016158B2 (ja) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | 抗ｈｉｖ薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3016158B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011168584A (ja) * | 2010-01-22 | 2011-09-01 | Toyama Chem Co Ltd | 抗ｈｉｖ活性を有する複素環化合物 |
-
1990
- 1990-04-27 JP JP2506368A patent/JP3016158B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011168584A (ja) * | 2010-01-22 | 2011-09-01 | Toyama Chem Co Ltd | 抗ｈｉｖ活性を有する複素環化合物 |
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