JPH03251532A - フルオロキノロン誘導体の新規治療的施用 - Google Patents
フルオロキノロン誘導体の新規治療的施用Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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-
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１］
本発明はフルオロキノロン誘導体の新規な治療的用途に
関する。 ［０００２］ ニューモジステイス・カリ＝（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉ
ｓ ｃａｒｉｎｉｉ）は多くの哺乳類に感染すること
ができる偏在する微生物である。 ［０００３］ 特に免疫抑制されたヒトにおいては、治療が施されない
場合には、致命的となり得る重大な低酸素症を誘発する
肺炎の原因である。 ［０００４］ ニューモジステイス・カリニに起因する肺炎は早産児又
は重篤な慢性病に罹っている幼児のような被、験者に起
こる。それは又やや年長の児童又は長期のコルチコイド
治療又は免疫抑制治療を受けているか、又は後天性免疫
欠乏症候群（Ａ ＩＤ５）を呈する、癌又は血液学的悪
性疾患（例えば白血症又はホジキン氏病）に罹っている
成人にも起こる。ニューモジステイス・カリニに起因す
る肺炎は実際上ＡＩＤＳの最も普通の感染源の一つであ
り、この病気に罹患している患者の高い死亡率に関連が
ある。 ［０００５］ 抗菌的活性を有することで知られているフルオロキノロ
ン誘導体は特に優れた抗−二ューモシスティス活性を有
することが新規に見出された。従ってこれらの誘導体は
人及び／又は動物のニューモジステイス症の予防及び／
又は治療処置を目的とした医薬製品の製造に使用するの
に適当である。 ［０００６］ 従って本発明は間質性形質細胞性肺炎（ｐｎｅｕｍｏｃ
ｙｓ ｔ ｏｓ ｉ ｓ）症の予防及び治療処置に使用
するための下記一般式（■）：［０００７］ ［０００８］ 式中、 Ｘは窒素原子又は基＝ＣＲ６−を表し、Ｒ１は１ないし
４個の炭素原子を含むアルキル基、例えばエチル、フル
オロエチル、例えば２−フルオロエチル、シクロプロピ
ル又はジフルオロフェニル、例えば２，４−ジフルオロ
フェニル基であるか、或いはＲ１及びＲ６はそれらと結
合する原子と共に、メチル基で置換されそして随時酸素
原子を含んでいてもよい６員の複素環式環を形成し、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ４は同−又は相異なり、水素原子又はメ
チル基を表し、Ｒ６は水素又は弗素原子であるか、或い
は上記に定義されたような複素環の一部を形成し、そし
てＲ５は素原子であるか、又はＲ６が弗素原子であれば
、水素原子又はアミノ残基である、のフルオロキノロン
誘導体及びそれらの塩を提供する。 ［０００９］ 一般式（Ｉ）のフルオロキノロン誘導体はそれらの抗菌
的活性び故に周知である：例えばベルギー特許ＢＥ第８
７０，５７６号：米国特許第４，４４８，９６２号、ド
イツ特許ＤＥ第３，１４２，８５４号；欧州特許ＥＰ第
４７．００５号；欧州特許ＥＰ第２０６．７８０号；ベ
ルギー特許ＢＥ第８８７，５７４号；欧州特許ＥＰ第２
２１，４６３号；欧州特許ＥＰ第１４０，１１６号；欧
州特許ＥＰ第１３１、８３９号；欧州特許ＥＰ第１５４
，７８０号；欧州特許ＥＰ第７８，３６２号；欧州特許
ＥＰ第３１０，８４９号を参照されたい。 ［００１０］ 一般式（Ｉ）の生成物の間で下記の生成物は好適な生成
物である：ヘフロキサシン （Ｒ＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）エノキサシン
（Ｒ＝Ｅｔ、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ
）ノルフロキサシン （Ｒ＝Ｅｔ、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）オフロキサシン （Ｒ１、Ｒ
６は下記式の環［００１１］
関する。 ［０００２］ ニューモジステイス・カリ＝（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉ
ｓ ｃａｒｉｎｉｉ）は多くの哺乳類に感染すること
ができる偏在する微生物である。 ［０００３］ 特に免疫抑制されたヒトにおいては、治療が施されない
場合には、致命的となり得る重大な低酸素症を誘発する
肺炎の原因である。 ［０００４］ ニューモジステイス・カリニに起因する肺炎は早産児又
は重篤な慢性病に罹っている幼児のような被、験者に起
こる。それは又やや年長の児童又は長期のコルチコイド
治療又は免疫抑制治療を受けているか、又は後天性免疫
欠乏症候群（Ａ ＩＤ５）を呈する、癌又は血液学的悪
性疾患（例えば白血症又はホジキン氏病）に罹っている
成人にも起こる。ニューモジステイス・カリニに起因す
る肺炎は実際上ＡＩＤＳの最も普通の感染源の一つであ
り、この病気に罹患している患者の高い死亡率に関連が
ある。 ［０００５］ 抗菌的活性を有することで知られているフルオロキノロ
ン誘導体は特に優れた抗−二ューモシスティス活性を有
することが新規に見出された。従ってこれらの誘導体は
人及び／又は動物のニューモジステイス症の予防及び／
又は治療処置を目的とした医薬製品の製造に使用するの
に適当である。 ［０００６］ 従って本発明は間質性形質細胞性肺炎（ｐｎｅｕｍｏｃ
ｙｓ ｔ ｏｓ ｉ ｓ）症の予防及び治療処置に使用
するための下記一般式（■）：［０００７］ ［０００８］ 式中、 Ｘは窒素原子又は基＝ＣＲ６−を表し、Ｒ１は１ないし
４個の炭素原子を含むアルキル基、例えばエチル、フル
オロエチル、例えば２−フルオロエチル、シクロプロピ
ル又はジフルオロフェニル、例えば２，４−ジフルオロ
フェニル基であるか、或いはＲ１及びＲ６はそれらと結
合する原子と共に、メチル基で置換されそして随時酸素
原子を含んでいてもよい６員の複素環式環を形成し、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ４は同−又は相異なり、水素原子又はメ
チル基を表し、Ｒ６は水素又は弗素原子であるか、或い
は上記に定義されたような複素環の一部を形成し、そし
てＲ５は素原子であるか、又はＲ６が弗素原子であれば
、水素原子又はアミノ残基である、のフルオロキノロン
誘導体及びそれらの塩を提供する。 ［０００９］ 一般式（Ｉ）のフルオロキノロン誘導体はそれらの抗菌
的活性び故に周知である：例えばベルギー特許ＢＥ第８
７０，５７６号：米国特許第４，４４８，９６２号、ド
イツ特許ＤＥ第３，１４２，８５４号；欧州特許ＥＰ第
４７．００５号；欧州特許ＥＰ第２０６．７８０号；ベ
ルギー特許ＢＥ第８８７，５７４号；欧州特許ＥＰ第２
２１，４６３号；欧州特許ＥＰ第１４０，１１６号；欧
州特許ＥＰ第１３１、８３９号；欧州特許ＥＰ第１５４
，７８０号；欧州特許ＥＰ第７８，３６２号；欧州特許
ＥＰ第３１０，８４９号を参照されたい。 ［００１０］ 一般式（Ｉ）の生成物の間で下記の生成物は好適な生成
物である：ヘフロキサシン （Ｒ＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）エノキサシン
（Ｒ＝Ｅｔ、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ
）ノルフロキサシン （Ｒ＝Ｅｔ、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）オフロキサシン （Ｒ１、Ｒ
６は下記式の環［００１１］
【化３】
［００１２］
の一部を形成し、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ）
シプロフロキサシン（Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ） スバルフロキサシン（Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２”’
Ｈ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ５＝ＮＨ，Ｘ＝ＣＨ
） ７１／Ｄキサジン （Ｒ＝２−フルオロエチル、Ｒ＝
Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝２ Ｈ，Ｘ＝ＣＨ） ロメフロキサシン （Ｒ＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）及び テマフロキサシン （Ｒ＝２．４−ジフルオロフェニル
、ＲＲ＝Ｈ，Ｒ４＝１２゛３ Ｍｅ Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）。 ［００１３］ 式（Ｉ）の化合物が塩の形状であれば、塩は製薬学的に
許容し得る塩であることが好ましい。 ［００１４］ 一般式（Ｉ）の化合物の抗−間質性形質細胞性肺炎（ａ
ｎｔｉ−ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）活性は下記の
試験によって明示された： ラットの抗−ニューモジステイス の −の連続０１
週間当たり二回のヒドロコルチゾン酢酸塩（２５ｍｇ）
の皮下注射及び蛋白質欠乏食により免疫抑制された、体
重２００ないし２５０ｇのラットを使用する。何匹かの
ラットは間質性形質細胞性肺炎以外の感染の発生を予防
するために、週に二度ドキシサイクリンの皮下注射を受
ける。 ［００１５］ 二連間の免疫抑制後、進行性間質性形質細胞性肺炎の存
在を確かめるために何匹かのラットを殺し、肺１ｇ当た
りに存在するニューモジステイスを計数する。 ［００１６］ 抗−ニューモジステイス活性のために試、験された生成
物は、所望の濃度で等張燐酸塩緩衝液中に溶解する。そ
れらを二週間腹腔内に投与する。 ［００１７］ 対照動物の二群： １／−試、験期間（４週間）を通じてドキシサイクリン
が投与される免疫抑制されたラット、 ２／−試験期間の最初の二週間の間だけドキシサイクリ
ンが投与される免疫抑制されたラット、 が形成される。 ［００１８］ 試験期間の最初の二週間の間だけドキシサイクリンが投
与される免疫抑制されたラットの他の群は、試験期間の
最後に二週間の間だけ、トリメトプリム（４０ｍｇ／ｋ
ｇ） ／スルファメトキサゾール（２００ｍｇ／ｋｇ）
の複合薬を週に二度皮下的に投与される。 ［００１９］ 二群の動物を試験中の生成物で処置する；それらは試験
期間の最初の二週間だけドキシサイクリンが投与される
免疫抑制されたラットを含んでおり、及び：１／−１４
日間に亙り試験中の生成物（５０ｍｇ／ｋｇ）が−日二
度腹腔内に投与され；及び ２／−１４日間に亙り試、狭巾の生成物（１００ｍｇ／
ｋｇ）が−日二度腹腔内に投与される。 ［００２０１ 回連間の終わりに総てのラットを殺し、肺を取り出し、
ニューモジステイス・カリニを計数する。 ［００２１］ 朋 得られる結果は下記の第１表に示されている。 ［００２２］ 一剖検時に第−及び第二群の対照動物の肺は広い浮腫を
伴って灰褐色であった。 対照的に試、験生成物及びトリメトプリム／スルファメ
トキサゾール複合薬で処置された動物の群（第三群）は
ピンク色であり、病的な兆候を示さなかった。肺の平均
重量は異ならず、対照動物のものより小さい。 ［００２３］ ニューモジステイス・カリニの ： 第−及び第二群の対照ラットは一つの肺当たり平均３．
７Ｘ１０７及び２．６×１０７のニューモジステイスを
有していた。 ［００２４］ 試験生成物で処置された動物は夫々−つの肺当たり平均
１．３×１０５のニュー− モジステイス（５０ｍｇ／ｋｇ）及び８．９ｘｌＯ、：
Ｌ−モジステイス（１００ｍｇ／ｋｇ）を有していた。 ［００２５］ これらの値はトリメトプリム／スルファメトキサゾール
複合薬で処置された動物で得られた値（２，４ｘ１０４
）に極めて近い。 ［００２６］ ５０ｍｇ／ｋｇを用いる処置が特に効果的であることが
明らかである。 ［００２７］ 第二９理続試験 別の連続試験において、対照群は試験期間全体（４週間
）を通じて週に二回ドキシサイクリン（１０ｍｇ）が皮
下的に投与されて免疫抑制されたラットから成る［００
２８］ 他の免疫抑制されたラットの群は、免疫抑制の開始時か
ら週に二回トリメトプリム（４０ｍｇ／ｋｇ） ／スフ
ァメトキサゾール（２００ｍｇ／ｋｇ）複合薬が皮下的
に投与される。 ［００２９］ 試験中の生成物は週に三回１００ｍｇ／ｋｇの割合で免
疫抑制されたラットに経口的に投与される。 ［００３０］ ４週間免疫抑制後、総ての動物を犠牲にし、肺腔内のニ
ューモジステイス・カリニを計数する。 ［００３１］ 結果 得られた結果は下記の第１Ｉ表に示されている。 ［００３２］ ペフロキサシン、 テマフロキサシン及びオフロキサシンの経口投与により
二二−モシステイス カリ二の数の減少が生じる。 ［００３３］
シプロフロキサシン（Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ） スバルフロキサシン（Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２”’
Ｈ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ５＝ＮＨ，Ｘ＝ＣＨ
） ７１／Ｄキサジン （Ｒ＝２−フルオロエチル、Ｒ＝
Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝２ Ｈ，Ｘ＝ＣＨ） ロメフロキサシン （Ｒ＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）及び テマフロキサシン （Ｒ＝２．４−ジフルオロフェニル
、ＲＲ＝Ｈ，Ｒ４＝１２゛３ Ｍｅ Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）。 ［００１３］ 式（Ｉ）の化合物が塩の形状であれば、塩は製薬学的に
許容し得る塩であることが好ましい。 ［００１４］ 一般式（Ｉ）の化合物の抗−間質性形質細胞性肺炎（ａ
ｎｔｉ−ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）活性は下記の
試験によって明示された： ラットの抗−ニューモジステイス の −の連続０１
週間当たり二回のヒドロコルチゾン酢酸塩（２５ｍｇ）
の皮下注射及び蛋白質欠乏食により免疫抑制された、体
重２００ないし２５０ｇのラットを使用する。何匹かの
ラットは間質性形質細胞性肺炎以外の感染の発生を予防
するために、週に二度ドキシサイクリンの皮下注射を受
ける。 ［００１５］ 二連間の免疫抑制後、進行性間質性形質細胞性肺炎の存
在を確かめるために何匹かのラットを殺し、肺１ｇ当た
りに存在するニューモジステイスを計数する。 ［００１６］ 抗−ニューモジステイス活性のために試、験された生成
物は、所望の濃度で等張燐酸塩緩衝液中に溶解する。そ
れらを二週間腹腔内に投与する。 ［００１７］ 対照動物の二群： １／−試、験期間（４週間）を通じてドキシサイクリン
が投与される免疫抑制されたラット、 ２／−試験期間の最初の二週間の間だけドキシサイクリ
ンが投与される免疫抑制されたラット、 が形成される。 ［００１８］ 試験期間の最初の二週間の間だけドキシサイクリンが投
与される免疫抑制されたラットの他の群は、試験期間の
最後に二週間の間だけ、トリメトプリム（４０ｍｇ／ｋ
ｇ） ／スルファメトキサゾール（２００ｍｇ／ｋｇ）
の複合薬を週に二度皮下的に投与される。 ［００１９］ 二群の動物を試験中の生成物で処置する；それらは試験
期間の最初の二週間だけドキシサイクリンが投与される
免疫抑制されたラットを含んでおり、及び：１／−１４
日間に亙り試験中の生成物（５０ｍｇ／ｋｇ）が−日二
度腹腔内に投与され；及び ２／−１４日間に亙り試、狭巾の生成物（１００ｍｇ／
ｋｇ）が−日二度腹腔内に投与される。 ［００２０１ 回連間の終わりに総てのラットを殺し、肺を取り出し、
ニューモジステイス・カリニを計数する。 ［００２１］ 朋 得られる結果は下記の第１表に示されている。 ［００２２］ 一剖検時に第−及び第二群の対照動物の肺は広い浮腫を
伴って灰褐色であった。 対照的に試、験生成物及びトリメトプリム／スルファメ
トキサゾール複合薬で処置された動物の群（第三群）は
ピンク色であり、病的な兆候を示さなかった。肺の平均
重量は異ならず、対照動物のものより小さい。 ［００２３］ ニューモジステイス・カリニの ： 第−及び第二群の対照ラットは一つの肺当たり平均３．
７Ｘ１０７及び２．６×１０７のニューモジステイスを
有していた。 ［００２４］ 試験生成物で処置された動物は夫々−つの肺当たり平均
１．３×１０５のニュー− モジステイス（５０ｍｇ／ｋｇ）及び８．９ｘｌＯ、：
Ｌ−モジステイス（１００ｍｇ／ｋｇ）を有していた。 ［００２５］ これらの値はトリメトプリム／スルファメトキサゾール
複合薬で処置された動物で得られた値（２，４ｘ１０４
）に極めて近い。 ［００２６］ ５０ｍｇ／ｋｇを用いる処置が特に効果的であることが
明らかである。 ［００２７］ 第二９理続試験 別の連続試験において、対照群は試験期間全体（４週間
）を通じて週に二回ドキシサイクリン（１０ｍｇ）が皮
下的に投与されて免疫抑制されたラットから成る［００
２８］ 他の免疫抑制されたラットの群は、免疫抑制の開始時か
ら週に二回トリメトプリム（４０ｍｇ／ｋｇ） ／スフ
ァメトキサゾール（２００ｍｇ／ｋｇ）複合薬が皮下的
に投与される。 ［００２９］ 試験中の生成物は週に三回１００ｍｇ／ｋｇの割合で免
疫抑制されたラットに経口的に投与される。 ［００３０］ ４週間免疫抑制後、総ての動物を犠牲にし、肺腔内のニ
ューモジステイス・カリニを計数する。 ［００３１］ 結果 得られた結果は下記の第１Ｉ表に示されている。 ［００３２］ ペフロキサシン、 テマフロキサシン及びオフロキサシンの経口投与により
二二−モシステイス カリ二の数の減少が生じる。 ［００３３］
【表１】
［００３４］
【表２】
［００３５］
本発明は又間質性形質細胞性肺炎の予防又は治療的処置
に使用するための一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩
及び製薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含有して成
る製薬学的な組成物にも関する。 ［００３６］ これらの組成物は経口的、非経口的に又はエーロゾルと
して使用できる。 ［００３７］ 組成物は免疫欠乏症を呈する及び／又はニューモジステ
イス・カリニに感染した及び／又はニューモジステイス
・カリニによる汚染の危険を有する被験者において、治
療又は予防の目的で使用できる。勿論これらの組成物の
組成は免疫抑制された被、験者の消化器官の特定の症例
に適合される。 ［００３８］ 経口投与に使用するための固体組成物として、錠剤、火
剤、ゼラチンの／）−ドカプセル粉末剤又は顆粒剤を使
用することができる。これらの組成物においては、本発
明による活性生成物はスクロース、ラクトース又は殿粉
のような、一種又は多種の不活性希釈剤又は補助剤と混
合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤沢剤を含むことも
できる。 ［００３９］ 経口投与用の液状組成物として、製薬学的に許容し得る
溶液剤、懸濁剤、乳剤シロップ及び水又は液体パラフィ
ンのような不活性希釈剤を含むエリキシル剤が使用でき
る。これらの組成物は又希釈剤以外の物質、例えば湿潤
剤、甘味剤又は芳香剤生成物を含むことができる。 ［００４０］ 非経口投与用の組成物は水性又は非水性の滅菌された溶
液、懸濁剤又は乳剤であることができる。溶剤又は賦形
剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、植物油、特にオリーブ油、及び注射可能な有機エ
ステル、例えばエチルオレエートが使用できる。これら
の組成物は又補助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、
分散剤及び安定化剤を含むことができる。滅菌は例えば
細菌学的濾過材料を用いることにより、照射により又は
加熱により行うことができる。それらは使用時に滅菌水
又は任意の他の滅菌された注射用媒体に溶解できる、滅
菌固体組成物の形態で製造できる。 ［００４１］ 液体エーロゾルの形態で使用することを目的とする組成
物は使用時に発熱物質を含まない滅菌水、食塩水又は任
意の他の製薬学的に許容し得る賦形剤に溶解される、安
定な滅菌された溶液又は固体組成物であることができる
。 ［００４２］ エーロゾルは又微粉砕された活性成分が、例えばデキス
トラン、マンニトール又はラクトースのような３０ない
し８０ミクロンの粒径を有する水溶性の固体希釈剤又は
賦形剤と混和されている、直接吸入を目的とした乾式エ
ーロゾルであることができる。 ［００４３］ 人の治療において、医者は予防又は治療用処置に従って
、及び治療される被験者の年令、体重、感染の度合及び
被、験者に特有な他の因子に従って、最も適当と考えら
れる投薬量を決定することができる。一般に投薬量は成
人に対する経口量として一日当たり１ないし５ｇである
。 ［００４４］ 本発明による獣医学的組成物は上記の人に対する投与用
として記載された各種の注射用施薬形態で使用すること
ができる。それらは又一般式（Ｉ）の化合物又はそれら
の塩の有効量を含む、動物の飼料又は動物の飼育を目的
とした濃縮混合物の形態であることができる。より詳細
には、それらは飼料と混合できる水溶性の粉末の形状を
取ることができる。 ［００４５］ 獣医学的組成物に使用できる投薬量は動物の体重、注射
の程度及び考えられる他の特異的な因子に従って決定さ
れ、効果を生じる適当な投薬量はかなり広範囲に変わり
得ることが理解されよう。 ［００４６］ 下記の実施例は間質性形質細胞性肺炎の治療を目的とす
る本発明による組成物を例示するものである。 ［００４７］
に使用するための一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩
及び製薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含有して成
る製薬学的な組成物にも関する。 ［００３６］ これらの組成物は経口的、非経口的に又はエーロゾルと
して使用できる。 ［００３７］ 組成物は免疫欠乏症を呈する及び／又はニューモジステ
イス・カリニに感染した及び／又はニューモジステイス
・カリニによる汚染の危険を有する被験者において、治
療又は予防の目的で使用できる。勿論これらの組成物の
組成は免疫抑制された被、験者の消化器官の特定の症例
に適合される。 ［００３８］ 経口投与に使用するための固体組成物として、錠剤、火
剤、ゼラチンの／）−ドカプセル粉末剤又は顆粒剤を使
用することができる。これらの組成物においては、本発
明による活性生成物はスクロース、ラクトース又は殿粉
のような、一種又は多種の不活性希釈剤又は補助剤と混
合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤沢剤を含むことも
できる。 ［００３９］ 経口投与用の液状組成物として、製薬学的に許容し得る
溶液剤、懸濁剤、乳剤シロップ及び水又は液体パラフィ
ンのような不活性希釈剤を含むエリキシル剤が使用でき
る。これらの組成物は又希釈剤以外の物質、例えば湿潤
剤、甘味剤又は芳香剤生成物を含むことができる。 ［００４０］ 非経口投与用の組成物は水性又は非水性の滅菌された溶
液、懸濁剤又は乳剤であることができる。溶剤又は賦形
剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、植物油、特にオリーブ油、及び注射可能な有機エ
ステル、例えばエチルオレエートが使用できる。これら
の組成物は又補助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、
分散剤及び安定化剤を含むことができる。滅菌は例えば
細菌学的濾過材料を用いることにより、照射により又は
加熱により行うことができる。それらは使用時に滅菌水
又は任意の他の滅菌された注射用媒体に溶解できる、滅
菌固体組成物の形態で製造できる。 ［００４１］ 液体エーロゾルの形態で使用することを目的とする組成
物は使用時に発熱物質を含まない滅菌水、食塩水又は任
意の他の製薬学的に許容し得る賦形剤に溶解される、安
定な滅菌された溶液又は固体組成物であることができる
。 ［００４２］ エーロゾルは又微粉砕された活性成分が、例えばデキス
トラン、マンニトール又はラクトースのような３０ない
し８０ミクロンの粒径を有する水溶性の固体希釈剤又は
賦形剤と混和されている、直接吸入を目的とした乾式エ
ーロゾルであることができる。 ［００４３］ 人の治療において、医者は予防又は治療用処置に従って
、及び治療される被験者の年令、体重、感染の度合及び
被、験者に特有な他の因子に従って、最も適当と考えら
れる投薬量を決定することができる。一般に投薬量は成
人に対する経口量として一日当たり１ないし５ｇである
。 ［００４４］ 本発明による獣医学的組成物は上記の人に対する投与用
として記載された各種の注射用施薬形態で使用すること
ができる。それらは又一般式（Ｉ）の化合物又はそれら
の塩の有効量を含む、動物の飼料又は動物の飼育を目的
とした濃縮混合物の形態であることができる。より詳細
には、それらは飼料と混合できる水溶性の粉末の形状を
取ることができる。 ［００４５］ 獣医学的組成物に使用できる投薬量は動物の体重、注射
の程度及び考えられる他の特異的な因子に従って決定さ
れ、効果を生じる適当な投薬量はかなり広範囲に変わり
得ることが理解されよう。 ［００４６］ 下記の実施例は間質性形質細胞性肺炎の治療を目的とす
る本発明による組成物を例示するものである。 ［００４７］
［００４８］
４００ｍｇの投薬量を含み、及び下記の組成を有する錠
剤が製造される：メシレートニ水和塩の形態のベフロキ
サシン：４００ｍｇ賦形剤： 芯部ニーつの芯に十分な量の小麦殿粉、ゼラチン、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチル殿粉
ナトリウム塩；被覆部：ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、エチルセルロース、ジブチルセバケート、酸化
チタン、タルク、ポリエチレングリコール６．０００゜
［００４９］
剤が製造される：メシレートニ水和塩の形態のベフロキ
サシン：４００ｍｇ賦形剤： 芯部ニーつの芯に十分な量の小麦殿粉、ゼラチン、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチル殿粉
ナトリウム塩；被覆部：ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、エチルセルロース、ジブチルセバケート、酸化
チタン、タルク、ポリエチレングリコール６．０００゜
［００４９］
８００ｍｇの投薬量を含み、及び下記の組成を有する錠
剤が製造される：メシレートニ水和塩の形態のベフロキ
サシン：８００ｍｇ賦形剤： 芯部ニーつの芯に十分な量の／ＪＸ麦殿粉、ゼラチン、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチル
殿粉ナトリウム塩；被覆部：ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、エチルセルロース、ジブチルセバケート、
酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール６．００
０゜［００５０］ 本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。 ［００５１］ １、一般式（■）： ［００５２］ ［００５３］ 式中、 Ｘは窒素原子又は基”’ ＣＲ６−であり、Ｒ１は１な
いし４個の炭素原子を含むアルキル基、フルオロエチル
、シクロプロピル又はジフルオロフェニル基であるか、
或いはＲ及びＲ６はそれらを結合する原子と共に、メチ
ル基で置換されそして邑１時酸素原子を含んでいてもよ
い６員複素環式環を形成し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同−
又は相異なり、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ６は水
素又は弗素原子であるか、或いは上記に定義されたよう
な複素環式環の一部を形成し、そしてＲは水素原子であ
るか、又はＲ６が弗素原子であれば、水素原子又はアミ
ノ基である、のフルオロキノロンを含むことを特徴とす
る間質性形質細胞性肺炎症の予防及び治療処置に使用す
るための薬剤。 ［００５４］ ２゜ ペフロキサシン （Ｒ１＝Ｅｔ、 エノキサシン （Ｒ１＝Ｅｔ、 ノルフロキサシン （Ｒ１＝Ｅｔ。 Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）［００５５］ ［００５６］ の一部を形成し、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ）
シプロフロキサシン（Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ”＝ＣＨ） スバルフロキサシン（Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２”＝
Ｈ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ＝ＮＨ２、Ｘ＝ＣＨ
） フレロキサシン （Ｒ１＝２−フルオロエチル、Ｒ２
＝Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ） ロメ７０キサシ：／ （Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）又は テマフロキサシン （Ｒ１＝２．４−ジフルオロフェニ
ル、Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｍｅ１Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ
） 又は上記の化合物のいずれかの塩である上記１に記載の
薬剤。 ［００５７］ ３、ペフロキサシン（Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ） オフロキサシン（Ｒ１、
Ｒ６は下記式の環［００５８］ 【化６１ ［００５９］ の一部を形成し、Ｒ＝Ｍｅ、ＲＲＲ−Ｈ）又はテマフロ
キサシン（Ｒ１２３’ ４’ ５− ＝２，４−ジフルオＤ ７ 工：−ル、Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ
，Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）又は上記の化合物
のいずれかの塩である上記２に記載の薬剤。 ［００６０１ ４゜ 動物の予防又は治療処置に使用するための上記のいずれ
かの項に記載の薬剤。 【００６月 ５゜ 上記１に記載の化合物及び製薬学的に許容し得る希釈剤
又は担体を含むことを特徴とする、 間質性形質細胞性肺炎の予防又は治療処置に使用するた
めの薬剤。
剤が製造される：メシレートニ水和塩の形態のベフロキ
サシン：８００ｍｇ賦形剤： 芯部ニーつの芯に十分な量の／ＪＸ麦殿粉、ゼラチン、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチル
殿粉ナトリウム塩；被覆部：ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、エチルセルロース、ジブチルセバケート、
酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール６．００
０゜［００５０］ 本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。 ［００５１］ １、一般式（■）： ［００５２］ ［００５３］ 式中、 Ｘは窒素原子又は基”’ ＣＲ６−であり、Ｒ１は１な
いし４個の炭素原子を含むアルキル基、フルオロエチル
、シクロプロピル又はジフルオロフェニル基であるか、
或いはＲ及びＲ６はそれらを結合する原子と共に、メチ
ル基で置換されそして邑１時酸素原子を含んでいてもよ
い６員複素環式環を形成し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同−
又は相異なり、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ６は水
素又は弗素原子であるか、或いは上記に定義されたよう
な複素環式環の一部を形成し、そしてＲは水素原子であ
るか、又はＲ６が弗素原子であれば、水素原子又はアミ
ノ基である、のフルオロキノロンを含むことを特徴とす
る間質性形質細胞性肺炎症の予防及び治療処置に使用す
るための薬剤。 ［００５４］ ２゜ ペフロキサシン （Ｒ１＝Ｅｔ、 エノキサシン （Ｒ１＝Ｅｔ、 ノルフロキサシン （Ｒ１＝Ｅｔ。 Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）［００５５］ ［００５６］ の一部を形成し、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ）
シプロフロキサシン（Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ”＝ＣＨ） スバルフロキサシン（Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２”＝
Ｈ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ＝ＮＨ２、Ｘ＝ＣＨ
） フレロキサシン （Ｒ１＝２−フルオロエチル、Ｒ２
＝Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ） ロメ７０キサシ：／ （Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）又は テマフロキサシン （Ｒ１＝２．４−ジフルオロフェニ
ル、Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｍｅ１Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ
） 又は上記の化合物のいずれかの塩である上記１に記載の
薬剤。 ［００５７］ ３、ペフロキサシン（Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ） オフロキサシン（Ｒ１、
Ｒ６は下記式の環［００５８］ 【化６１ ［００５９］ の一部を形成し、Ｒ＝Ｍｅ、ＲＲＲ−Ｈ）又はテマフロ
キサシン（Ｒ１２３’ ４’ ５− ＝２，４−ジフルオＤ ７ 工：−ル、Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ
，Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ）又は上記の化合物
のいずれかの塩である上記２に記載の薬剤。 ［００６０１ ４゜ 動物の予防又は治療処置に使用するための上記のいずれ
かの項に記載の薬剤。 【００６月 ５゜ 上記１に記載の化合物及び製薬学的に許容し得る希釈剤
又は担体を含むことを特徴とする、 間質性形質細胞性肺炎の予防又は治療処置に使用するた
めの薬剤。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（ I ）： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｘは窒素原子又は基＝ＣＲ＿６−であり、 Ｒ＿１は１ないし４個の炭素原子を含むアルキル基、フ
ルオロエチル、シクロプロピル又はジフルオロフェニル
基であるか、或いはＲ＿１及びＲ＿６はそれらを結合す
る原子と共に、メチル基で置換され、そして随時酸素原
子を含んでいてもよい６員の複素環式環を形成し、Ｒ＿
２、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は相異なり、水素原子又
はメチル基を表し、Ｒ＿６は水素又は弗素原子であるか
、或いは上記に定義されたような複素環式環の一部を形
成し、そしてＲ＿５は水素原子であるか、又はＲ＿６が
弗素原子であれば、水素原子又はアミノ基である、のフ
ルオロキノロンを含有することを特徴とする間質性形質
細胞性肺炎症の予防及び治療処置に使用するための薬剤
。
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