PT96164B

PT96164B - Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica a base de derivados de fluoroquinolona

Info

Publication number: PT96164B
Application number: PT96164A
Authority: PT
Inventors: Michel Rosenheim; Marc Gentilini; Anne Guyot
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-11
Publication date: 1998-04-30
Also published as: FR2655545B1; ATE101518T1; AU626743B2; ZA909886B; EP0437128B1; HU207947B; KR910011259A; AU6786290A; DE69006707T2; EP0437128A2; FR2655545A1; IL96618A0; DK0437128T3; IE64720B1; CA2031886A1; HUT55991A; EP0437128A3; ES2062464T3; US5179096A; JPH03251532A

Description

MEMÓRIA DESCRTTTVA presente invento diz respeito a urna composição terapêutica dos derivados das fluoroquinolonas de fórmula geral:

na qual

COOH (I)

Rj é um radical alquilo contendo la 4 átomos de carbono, fluoroetilo, ciclopropilo ou difluorofenilo, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e representam átomos de hidogénio ou radicais metilo, X representa um átomo de azoto ou um grupo =CR^no qual R^ é um átomo de hidrogénio ou de flúor, ou, então, R^ forma com o radical Rj e com os átomos aos quais estão ligados, um heterociclo com seis membros substituído por um radical metilo e contendo, eventualmente, um átomo de oxigénio, e R5 é um átomo de hidrogénio, ou pode representar um radical amino se R^ é um átomo de flúor, assim como aos seus sais.

Os derivados das fluoroquinolonas que são o objecto do presente invento são largamente conhecidos pela sua actividade antimicrobiana:

BE 870 576; US 4 448 962; DE 3 142 854; EP 47 005; EP 206 283;

BE 887 574; EP 221 463; EP 140 116; EP 131 839; EP 154 780;

EP 78 362; EP 310 849.

θ Pneumocystis carinii é um microrganismo ubiquitário capaz de infectar numerosos mamíferos.

Especialmente no homem imunodeprimido, ele está na origem de pneumonias graves hipoxemiantes e mortais na ausência de tratamento.

A pneumonia com Pneumocytis carinii sobrevem em sujeitos tais como os lactentes prematuros ou atingidos por uma doença crónica grave, as crianças crescidas ou adultos atingidos por

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-3cancro, por hemopatias malignas (leucose, doença de Hodgkin) submetidos a urna corticoterapia prolongada, a um tratamento imunossupressor ou apresentando um síndroma de imunodeficiência adquirida (SIDA). A pneumonia com Pneumocytiss carinii é, com efeito, a infecção oportunista, mais corrente, da SIDA ela é responsável por uma elevada taxa de mortalidade nos doentes atingidos por esta doença.

Verificou-se, que as fluroquinolonas de fórmula geral (I), assim como os seus sais, possuem uma actividade anti-pneumocisto particularmente interessante e são, por conseguinte, inteiramente adequadas para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento preventivo e/ou curativo da pneumocistose do homem e/ou do animal.

De entre os produtos de fórmula geral (I), os produtos citados abaixo são os produtos preferidos: pefloxacina, enoxacina, norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, sparfloxacina, fleroxacina, lomefloxacina ou temafloxacina.

A actividade foi posta em evidência pelo seguinte teste:

ACTIVIDADE SOBRE ft PNEUMOCISTOSE DA RATAZANA

PRIMEIRA SÉRIE DE ENSAIOS

Utilizam-se ratazanas de 200 a 250 g, imunodeprimidas por duas injecções sub-cutâneas, por semana, de 25 mg de acetato de hidrocortisona e por um regime pobre em proteínas.

Certas ratazanas recebem, além disso, 10 mg de doxiciclina por via sub-cutânea, duas vezes por semana, de modo a prevenir o aparecimento de infecções para além da pneumocistose.

Após duas semanas de imunodepressão é verificada a existência de uma pneumocistose evolutiva sacrificando as ratazanas e contando os pneumocistos presentes por grama de pulmão.

Os produtos testados em relação à sua actividade anti-pneumocisto são postos em solução em tampão fosfato isotónico na concentração desejada. Eles são administrados por via intra-peritoneal durante duas semanas.

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4~

São constituídos dois grupos de animais testemunhas :

1/ - ratazanas imunodeprimidas que recebem doxiciclina durante toda a duração do estudo (quatro semanas),

2/ - ratazanas imunodeprimidas que recebem doxiciclina apenas nas duas primeiras semanas do estudo.

Um outro grupo de ratazanas imunodeprimidas, que recebe doxiciclina durante as duas primeiras semanas de estudo, recebe a associação trimetoprim (40 mg/kg) - sulfametoxazole (200 mg/kg) por via sub-cutânea duas vezes por semana durante as duas últimas semanas do estudo.

São tratados dois grupos de animais trata-se de ratazanas imunodeprimidas, apenas durante as duas primeiras semanas pelo produto que recebem do estudo e, a estudar, doxicicli na depois:

1/ - o produto a estudar, 50 mg/kg duas vezes po dia, por via intra-peritoneal, durante 14 dias;

2/ - o produto a estudar, 100 mg/kg duas vezes por dia, por via intra-peritoneal, durante 14 dias.

No fim das quatro semanas, todas as ratazanas são sacrificadas, os pulmões são colhidos e os Pneumocystis carinii são contados,

RESULTADOS

0s resultados obtidos figuram na tabela I abaixo.

- Na autópsia os pulmões dos animais testemunhas dos 12 e 22 grupos eram cinzento acastanhado com grandes zonas edematosas. Pelo contrário, os dos animais tratados pelo produto estudado e pela associação trimetoprim-sulfametoxazole (32 grupo testemunha) eram rosados e não mostravam qualquer indício patológico. Os pesos pulmonares médios não diferem e são inferiores aos dos animais testemunhas.

- Número de Pneumocystis carinii:

As ratazanas testemunhas dos grupos 1 e 2 tinham uma média de 3,7 χ 10⁷ e 2,6 χ 10⁷ pneumocistos por pulmão.

Os animais tratados pelo produto estudado tinham, respecti71 770

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-5varoente, uma média de 1,3 x 10^ pneumocistos (50 mg/kg) e 8,9 x x 10⁴ pneumocistos (100 mg/kg) por pulmão.

Estes valores são muito próximos dos obtidos no seguimento do tratamento pela associação trimetoprim-sulfametoxazole (2,4 x χ 10⁴ pneumocist.os).

CONCLUSSO tratamento com 50 mg/kg ê particularmente eficaz.

SE6UNDA SÉRIE DE ENSAIOS

Noutra série de ensaios, o grupo testemunha é constituído por ratazanas imunodeprimidas que recebem 10 mg de doxociclina por via sub-cutânea 2 vezes por semana durante toda a duração do estudo (4 semanas).

Um outro grupo de ratazanas imunodeprimidas recebe a associação trimetoprim (40 mg/kg) - sulfametoxazole (200 mg/kg), por via sub-cutânea 2 vezes por semana desde o início da imunodepressão.

Os produtos a estudar são administrados por via oral a ratazanas imunodeprimidas, na razão de 100 mg/kg, 3 vezes por semana. Estuda-se a acção da pefloxacina, da temafloxacina e da ofloxacina.

Após 4 semanas de imunodepressão, todos os animais são sacrificados e os Pneumocystis carinii intrapulmonares são quantificados.

RESULTADOS

Os resultados obtidos figuram na tabela II, abaixo.

A pefloxacina, a temafloxacina e a ofloxacina administradas por via oral provocam uma diminuição do número de Pneumocystis carinii.

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ACTIVIDADE SOBRE fl PNEUMOCISTOSE MURINfl - TABELA I

Após as duas primeiras semanas de imunodepressão foram sacrificadas ratazanas: número de pneumocistos = 2xl0^/g de pulmão

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ST 89050 o_ <X

LU oc aa <=» co

LU.

CD

CD «X

Grupo recebendo tr imetoprifn-sulfametoxazole 40-200 mg/kg s.c. (10 ratazanas)	237 í 14 178 í 11	»-i cr*	to «o X m wn CD t-H IO X CD 1 cm ro CD 1 ( X CD
Ofloxacina 100 mg/kg o.p. (5 ratazanas)	cr* un 04 +1 MM M3 IX) ro o CM CM	cd un	MD CD X LTJ CD ”*t- X 1 c - LD Γ— o» X -<Τ T—<
Temafloxacina 100 mg/kg i.p. (5 ratazanas)	210 t 6 160 t 12	CD LD	MD CD X tX) OD CD T—1 w—í X , MD IX) O X t-4 CM
Pefloxacina 100 mg/kg p.o. (5 ratazanas)	237 ± 13 183 í 18	CD IX)	IX) O ν 1 X ro CD CM X I o C\l ca cd , 1 X <=> ro
grupo testemunha + doxiciclina (4 semanas) (15 ratazanas)	223 ± 18 164 í 22	cm ro T—(	c- CD X MD CD τ-Η X 1 ca ~ MD •M- CD X CM
	Peso inicial (g) peso + 4 semanas	1 Ratazanas falecidas Ratazanas sacrificadas	Número de pneumocistos/g de pulmão

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-80 presente invento diz respeito à obtenção de um medicamento contendo pelo menos um produto de fórmula geral (I) eventualmente sob forma de sal, no estado puro ou sob forma de uma composição farmacêutica em associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes compatíveis.

Fstas composições podem ser utilizadas por via oral, parentérica ou em aerosóis.

As composições podem ser utilizadas a título curativo ou a título preventivo nos sujeitos que apresentam uma imunodeficiência e/ou estão infectados por Pneumocystis carinii e/ou apresentam um risco de contaminação por Pneumocystis carinii. Bem entendido, a constituição destas composições será adaptada ao caso particular do tracto digestivo dos imunodeprimidos.

Podem ser utilizadas como composições sólidas para administração oral, comprimidos, pílulas, gélulas, pós ou granulados. Nestas composições, o poduto activo segundo o invento é misturado com um ou vários diluentes ou adjuvantes inertes, tais como sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo um lubrificante tal como o estearato de magnésio,

Como composições liquidas para administração oral, podem-se utilizar soluções farmaceuticamente aceitáveis, suspensões, emulsões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes tais como a água ou parafina líquida. Estas composições podem, igualmente, compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes e aromatizantes,

As composições para administração parenteral, podem ser soluções estéreis aquosas e não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se utilizar o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo. Estas composições podem, igualmente, conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotonisantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A estabilização pode ser feita de várias maneiras, por exemplo com a ajuda de um filtro bacteriológico, por

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-9irradiação ou por aquecimento. Elas podem igualmente ser preparadas sob forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento da utilização em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável.

As composições destinadas ao uso sob forma de aerosóis líquidos podem ser soluções estéreis estáveis ou composições sólidas dissolvidas no momento da utilização em água estéril apirogénica, soro ou qualquer outro veículo farmaceuticamente acei tável.

Os aerosóis podem ser igualmente aerosóis secos destinados a serem inalados, nos quais o princípio activo finamente dividido está associado a um diluente ou veículo sólido hidrossolúvel com uma granulometria de 30 a 80 micra, como por exemplo o dextrano, o manitol ou a lactose.

Em terapêutica humana, o médico determinará a posologia que considera a mais adequada em função de um tratamento preventivo ou curativo, em função da idade, do peso, do grau da infecção e de outros factores próprios do sujeito a tratar. Geralmente as doses estão compreendidas entre 1 e 5 g por dia por via oral para um adulto.

Os exemplos seguintes ilustram composições segundo o invento destinadas ao tratamento da pneumocistose:

EXEMPLO A

Preparam-se comprimidos doseados a 400 mg tendo a seguinte composição:

Pefloxacina sob a forma de mesilato di~hidratado: 400 mg

Excipiente:

núcleo: amido de trigo, gelatina, talco, estearato de magnésio, carboximetilamido sódico q.b.p. um núcleo;

revestimento: hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, sebacato de dibutilo, óxido de titânio, talco, polioxietileno glicol 6000.

EXEMPLO B

Preparam-se comprimidos doseados a 800 mg tendo a seguinte composição:

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-10Pefloxacina sob forma de mesilato di-hidratado: 800 mg

Excipiente:

Um outro objecto do presente invento diz respeito também às composições para utilização veterinária, preventiva ou curativa, contra a pneumocistose. As composições para uso veterinário poderão ser utilizadas sob as diferentes formas galénicas injectáveis anteriormente descritas para a administração no homem. Elas podem, também, ser alimentos para animais ou misturas concentradas destinadas à alimentação animal, contendo uma quantidade suficiente do derivado de fórmula geral (I). Mais precisamente, elas podem ser apresentadas sob forma de pós hidrossolúveis para misturar na alimentação.

De uma maneira geral. empregar-se-á a posologia mais adequada em função do peso do animal, do grau de infecção e podendo intervir outros factores próprios, sabendo que a dose conveniente para produzir um efeito pode variar em limites bastante grandes.

Claims

REIVINDICAÇÃO

Processo de preparação de uma composição farmacêutica contendo como ingrediente activo um derivado de fluoroquinolona de fórmula geral (I) na qual

COOH

Rl ê um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, fluoroetilo, ciclopropilo ou difluorofenilo, R2₅ R3 e R4 são idênticos ou diferentes uns dos outros, e representam átomos de hidogénio ou radicais metilo, X .representa um átomo de azoto ou um grupo =CR^- no qual R^ é um átomo de hidrogénio ou de flúor, ou então R^ forma com o radical Rj e com os átomos aos quais está ligado, um heterociclo com seis membros substituído por um radical metilo e contendo, eventualmente, um átomo de oxigénio, e R5 é um átomo de hidrogénio ou pode representar um radical amino se R^ é um átomo de flúor, ou um seu sal, caracterizado por o referido produto ser associado com os adjuvantes adequados para formar uma composição destinada ao tratamento preventivo e/ou curativo da pneumocistose.