JPH0812576A - 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 - Google Patents
抗ヘリコバクター・ピロリ剤Info
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- JPH0812576A JPH0812576A JP16578994A JP16578994A JPH0812576A JP H0812576 A JPH0812576 A JP H0812576A JP 16578994 A JP16578994 A JP 16578994A JP 16578994 A JP16578994 A JP 16578994A JP H0812576 A JPH0812576 A JP H0812576A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 消化性潰瘍治療、またその再発防止剤として
の抗ヘリコバクター・ピロリ剤を提供する。 【構成】 次式（Ｉ） 【化１】 で示される、２−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−
［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル］オ
キシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを有効成分として
含有する抗ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａ
ｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）剤の提供。該抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ剤は経口投与製剤としての形態にある。
の抗ヘリコバクター・ピロリ剤を提供する。 【構成】 次式（Ｉ） 【化１】 で示される、２−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−
［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル］オ
キシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを有効成分として
含有する抗ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａ
ｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）剤の提供。該抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ剤は経口投与製剤としての形態にある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍
等の発症の防御剤ならびにこれら消化性潰瘍治療後の再
発防止剤として有効な、抗ヘリコバクター・ピロリ剤に
関する。
等の発症の防御剤ならびにこれら消化性潰瘍治療後の再
発防止剤として有効な、抗ヘリコバクター・ピロリ剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｃｏｂ
ａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）はヒトに慢性胃炎や消化性
潰瘍を起こさせる病原菌として、ここ数年、その存在が
注目を浴びてきている病原菌である。特に、胃粘膜病変
の一種である潰瘍発生とヘリコバクター・ピロリの関連
性については、ヘリコバクター・ピロリが胃幽門前庭部
に特異的に見いだされるグラム陰性菌であること、また
この菌が、胃炎・消化性潰瘍患者などの胃粘膜から高率
に検出されることなどから、慢性胃炎や消化性潰瘍の発
症に係っていることが考えられてきている。たとえば、
ある統計学的な調査によれば、ヘリコバクター・ピロリ
は健常人であってもその４３％にこの菌が検出されるも
のの、胃炎患者からは６５％、胃潰瘍患者からは８６
％、十二指腸潰瘍患者からは９１％にもおよぶ高率でこ
のヘリコバクター・ピロリが各患者の胃粘膜より検出さ
れたとされている。一方、ヘリコバクター・ピロリは慢
性胃炎、消化性潰瘍の発症ばかりでなく、いったん治癒
した潰瘍の再発についても関連性があるものと考えられ
ており、胃潰瘍については、この菌を持つ患者は７０％
の高率で１年以内に潰瘍が再発したのに対し、菌を持た
ない患者の再発率は、１０％程度のものでしかなかった
とされている。
ａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）はヒトに慢性胃炎や消化性
潰瘍を起こさせる病原菌として、ここ数年、その存在が
注目を浴びてきている病原菌である。特に、胃粘膜病変
の一種である潰瘍発生とヘリコバクター・ピロリの関連
性については、ヘリコバクター・ピロリが胃幽門前庭部
に特異的に見いだされるグラム陰性菌であること、また
この菌が、胃炎・消化性潰瘍患者などの胃粘膜から高率
に検出されることなどから、慢性胃炎や消化性潰瘍の発
症に係っていることが考えられてきている。たとえば、
ある統計学的な調査によれば、ヘリコバクター・ピロリ
は健常人であってもその４３％にこの菌が検出されるも
のの、胃炎患者からは６５％、胃潰瘍患者からは８６
％、十二指腸潰瘍患者からは９１％にもおよぶ高率でこ
のヘリコバクター・ピロリが各患者の胃粘膜より検出さ
れたとされている。一方、ヘリコバクター・ピロリは慢
性胃炎、消化性潰瘍の発症ばかりでなく、いったん治癒
した潰瘍の再発についても関連性があるものと考えられ
ており、胃潰瘍については、この菌を持つ患者は７０％
の高率で１年以内に潰瘍が再発したのに対し、菌を持た
ない患者の再発率は、１０％程度のものでしかなかった
とされている。
【０００３】したがって、胃粘膜に定着増殖しているヘ
リコバクター・ピロリを除菌してやる薬剤を開発すれ
ば、消化性潰瘍の発症を抑える防御剤となるばかりでな
く、潰瘍の再発防止剤として有用なものとなり得る。こ
のような事実から、アメリカにおいては、ＮＩＨがヘリ
コバクター・ピロリの除菌による消化性潰瘍の再発防止
の治療指針案を発表しており、従来から使用されている
抗菌剤−抗潰瘍剤を適宜組み合わせた併用療法を提唱し
ている。このＮＩＨが発表した治療指針によれば、ヘリ
コバクター・ピロリに対し弱い抗菌活性しか示さないビ
スマス塩（例えばサリチル酸ビスマス）とテトラサイク
リンのような抗菌剤を組み合わせ経口投与すると有効で
あり、完全に駆除された状態が続くかぎり潰瘍の再発が
起こりにくいとの報告がなされている。
リコバクター・ピロリを除菌してやる薬剤を開発すれ
ば、消化性潰瘍の発症を抑える防御剤となるばかりでな
く、潰瘍の再発防止剤として有用なものとなり得る。こ
のような事実から、アメリカにおいては、ＮＩＨがヘリ
コバクター・ピロリの除菌による消化性潰瘍の再発防止
の治療指針案を発表しており、従来から使用されている
抗菌剤−抗潰瘍剤を適宜組み合わせた併用療法を提唱し
ている。このＮＩＨが発表した治療指針によれば、ヘリ
コバクター・ピロリに対し弱い抗菌活性しか示さないビ
スマス塩（例えばサリチル酸ビスマス）とテトラサイク
リンのような抗菌剤を組み合わせ経口投与すると有効で
あり、完全に駆除された状態が続くかぎり潰瘍の再発が
起こりにくいとの報告がなされている。
【０００４】
【発明が解決しようとする問題点】ところで、ヘリコバ
クター・ピロリは胃粘膜に定着増殖するグラム陰性菌で
あることより、この駆除自身を目的とするならば、βラ
クタム系抗生物質（セフェム系あるいはペニシリン系抗
生物質）、テトラサイクリン系抗生物質、マクロライド
系抗生物質あるいはキノロン系抗生物質といった、いわ
ゆる強力な殺菌あるいは除菌活性を有する抗生物質がよ
り有効なものではないかと考えられる。しかしながらこ
れら薬剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗菌活性は強いもの
の、実際の使用結果からは、その除菌効果についてはそ
れ程有効でなかったとされている。このような強力な抗
菌活性を有するβラクタム系抗生物質、テトラサイクリ
ン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、キノロン系抗
生物質等が、なぜ胃に定着したヘリコバクター・ピロリ
を駆除できないのかの理由は明らかではない。したがっ
て、より有効な抗ヘリコバクター・ピロリ剤の開発が望
まれているところでもある。
クター・ピロリは胃粘膜に定着増殖するグラム陰性菌で
あることより、この駆除自身を目的とするならば、βラ
クタム系抗生物質（セフェム系あるいはペニシリン系抗
生物質）、テトラサイクリン系抗生物質、マクロライド
系抗生物質あるいはキノロン系抗生物質といった、いわ
ゆる強力な殺菌あるいは除菌活性を有する抗生物質がよ
り有効なものではないかと考えられる。しかしながらこ
れら薬剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗菌活性は強いもの
の、実際の使用結果からは、その除菌効果についてはそ
れ程有効でなかったとされている。このような強力な抗
菌活性を有するβラクタム系抗生物質、テトラサイクリ
ン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、キノロン系抗
生物質等が、なぜ胃に定着したヘリコバクター・ピロリ
を駆除できないのかの理由は明らかではない。したがっ
て、より有効な抗ヘリコバクター・ピロリ剤の開発が望
まれているところでもある。
【０００５】そこで本発明者らは、強力な抗菌作用を有
する抗菌剤ではなくても、いわゆる消化性潰瘍治療剤
が、胃粘膜の保護作用と共に、その作用機序としてヘリ
コバクター・ピロリの増殖を抑制する作用があるのでは
ないかと考え検討を加えた。その結果、胃粘膜防御因子
増強剤である前記式（Ｉ）で示される化合物にヘリコバ
クター・ピロリの増殖抑制作用が認められ、これが優れ
た抗ヘリコバクター・ピロリ剤となるとともに、本来の
胃粘膜保護作用、ヒスタミンＨ2 受容体拮抗作用を発揮
し、相乗的に潰瘍発症の防御ならびに潰瘍再発の防止と
なり得ることを確認し本発明を完成させた。
する抗菌剤ではなくても、いわゆる消化性潰瘍治療剤
が、胃粘膜の保護作用と共に、その作用機序としてヘリ
コバクター・ピロリの増殖を抑制する作用があるのでは
ないかと考え検討を加えた。その結果、胃粘膜防御因子
増強剤である前記式（Ｉ）で示される化合物にヘリコバ
クター・ピロリの増殖抑制作用が認められ、これが優れ
た抗ヘリコバクター・ピロリ剤となるとともに、本来の
胃粘膜保護作用、ヒスタミンＨ2 受容体拮抗作用を発揮
し、相乗的に潰瘍発症の防御ならびに潰瘍再発の防止と
なり得ることを確認し本発明を完成させた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は胃
潰瘍、十二指腸潰瘍等の発症の防御剤ならびにこれら消
化性潰瘍治療後の再発防止剤として有効な、抗ヘリコバ
クター・ピロリ剤の提供にあり、具体的には、次式
（Ｉ）：
潰瘍、十二指腸潰瘍等の発症の防御剤ならびにこれら消
化性潰瘍治療後の再発防止剤として有効な、抗ヘリコバ
クター・ピロリ剤の提供にあり、具体的には、次式
（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
【０００８】で示される、２−（フルフリルスルフィニ
ル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピ
リジル］オキシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを有効
成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤を提供する。
ル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピ
リジル］オキシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを有効
成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤を提供する。
【０００９】
【作用】前記式（Ｉ）で示される化合物は、持続的な胃
酸分泌抑制作用に加えて、各種壊死物質に対する胃粘膜
保護作用を有し、更に胃粘膜血流や、胃粘液動態に対し
ても改善作用を有する化合物であり、抗潰瘍剤としてそ
の開発が検討されている化合物である。しかしながら、
この化合物自体がヘリコバクター・ピロリに対し抗菌作
用があることはなんら知られていなかったものである。
酸分泌抑制作用に加えて、各種壊死物質に対する胃粘膜
保護作用を有し、更に胃粘膜血流や、胃粘液動態に対し
ても改善作用を有する化合物であり、抗潰瘍剤としてそ
の開発が検討されている化合物である。しかしながら、
この化合物自体がヘリコバクター・ピロリに対し抗菌作
用があることはなんら知られていなかったものである。
【００１０】本発明者らの検討によれば、上記式（Ｉ）
で示される化合物は、ヘリコバクター・ピロリに対して
βラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、
マクロライド系抗生物質、キノロン系抗生物質等のよう
な強力な抗菌活性はないものの、胃内においては、胃粘
液中のヘリコバクター・ピロリを除菌するのに十分な局
所的抗菌活性濃度示した。したがって本発明は、式
（Ｉ）の化合物が本来的に保有する胃粘膜保護作用、ヒ
スタミンＨ2 受容体拮抗作用等により、潰瘍治療効果を
発揮すると共に、潰瘍治療後の再発防止にし対しても有
効なものであり、特に潰瘍発症の防御ならびに潰瘍再発
の防止としての抗ヘリコバクター・ピロリ剤となるもの
である。
で示される化合物は、ヘリコバクター・ピロリに対して
βラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、
マクロライド系抗生物質、キノロン系抗生物質等のよう
な強力な抗菌活性はないものの、胃内においては、胃粘
液中のヘリコバクター・ピロリを除菌するのに十分な局
所的抗菌活性濃度示した。したがって本発明は、式
（Ｉ）の化合物が本来的に保有する胃粘膜保護作用、ヒ
スタミンＨ2 受容体拮抗作用等により、潰瘍治療効果を
発揮すると共に、潰瘍治療後の再発防止にし対しても有
効なものであり、特に潰瘍発症の防御ならびに潰瘍再発
の防止としての抗ヘリコバクター・ピロリ剤となるもの
である。
【００１１】以下に、本発明の式（Ｉ）で示される化合
物のヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性を示せ
ば、以下のとおりである。 Ｉ：抗ヘリコバクター・ピロリ作用：
物のヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性を示せ
ば、以下のとおりである。 Ｉ：抗ヘリコバクター・ピロリ作用：
【００１２】１．検体からのヘリコバクター・ピロリの
分離および同定：被検菌は、聖マリアンナ医科大学病院
において胃炎ならびに消化性潰瘍患者から内視鏡的生検
法により胃粘膜を採取し、Ｓｋｉｒｒｏｗ培地を用いた
微好気性培養により分離した。性状検査は、Ｉｔｏｈら
の方法（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第３
１巻第６０３−６１４頁、１９８７）で実施し、別個の
患者から分離された総計２０株を被検菌とした。
分離および同定：被検菌は、聖マリアンナ医科大学病院
において胃炎ならびに消化性潰瘍患者から内視鏡的生検
法により胃粘膜を採取し、Ｓｋｉｒｒｏｗ培地を用いた
微好気性培養により分離した。性状検査は、Ｉｔｏｈら
の方法（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第３
１巻第６０３−６１４頁、１９８７）で実施し、別個の
患者から分離された総計２０株を被検菌とした。
【００１３】２．使用培地および培養法：各被検菌は、
７％ウマ血液含有Ｍｕｌｌｅｒ Ｈｉｌｔｏｎ ａｇａ
ｒ（ＢＢＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ）平板
培地に接種し、嫌気ジャー内に、ヘリコバクター・ピロ
リ培養に至適とされる６％酸素、１０％炭酸ガス、８４
％窒素の混合ガスを調製し、高湿度下３７℃にて７２時
間培養した。
７％ウマ血液含有Ｍｕｌｌｅｒ Ｈｉｌｔｏｎ ａｇａ
ｒ（ＢＢＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ）平板
培地に接種し、嫌気ジャー内に、ヘリコバクター・ピロ
リ培養に至適とされる６％酸素、１０％炭酸ガス、８４
％窒素の混合ガスを調製し、高湿度下３７℃にて７２時
間培養した。
【００１４】３．薬剤の溶解方法と薬剤加平板培地：式
（Ｉ）の化合物である、２−（フルフリルスルフィニ
ル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピ
リジル］オキシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２０４．８
ｍｇ／ｍｌの原液とした。原液は２倍段階希釈のＤＭＳ
Ｏ溶液とし、各溶液は、１容量（ｖｏｌ）に対し９容量
の０．１％ポリソルベート８０含有生理食塩水を加えて
１０倍希釈した。この溶液は、０．５容量を９．５容量
の７％ウマ血液含有ＭｕｌｌｅｒＨｉｌｔｏｎ ａｇａ
ｒに希釈し、薬剤含有平板培地とした（２０４８μｇ／
ｍｌの平板のみは、溶液１容量を培地９容量に混合希釈
した）。
（Ｉ）の化合物である、２−（フルフリルスルフィニ
ル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピ
リジル］オキシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２０４．８
ｍｇ／ｍｌの原液とした。原液は２倍段階希釈のＤＭＳ
Ｏ溶液とし、各溶液は、１容量（ｖｏｌ）に対し９容量
の０．１％ポリソルベート８０含有生理食塩水を加えて
１０倍希釈した。この溶液は、０．５容量を９．５容量
の７％ウマ血液含有ＭｕｌｌｅｒＨｉｌｔｏｎ ａｇａ
ｒに希釈し、薬剤含有平板培地とした（２０４８μｇ／
ｍｌの平板のみは、溶液１容量を培地９容量に混合希釈
した）。
【００１５】４．最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｕｍ Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：Ｍ
ＩＣ）の測定 ：化合物（Ｉ）のＭＩＣは、アメリカ微
生物学会（ＡＳＭ）の寒天平板希釈法に従い測定した
（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，
第１７巻、３０９−３１４頁、１９８６）。培養菌は、
ｂｒａｉｎ ｈｅａｒｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ（Ｄｉｆｃ
ｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ）にＭｃＦａｒ
ｌａｎｄ Ｎｏ．１の濁度になるように懸濁させ（１０
7 ｃｏｌｏｎｙ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ／ｍ
ｌ）、この菌液５μｌづつをマルチイノキュータ（佐久
間製作所）を用いて、２倍段階希釈の薬剤含有平板培地
に接種した。前記の培養法を用い、被検菌の発意を阻止
した最小濃度を判定した。
ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：Ｍ
ＩＣ）の測定 ：化合物（Ｉ）のＭＩＣは、アメリカ微
生物学会（ＡＳＭ）の寒天平板希釈法に従い測定した
（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，
第１７巻、３０９−３１４頁、１９８６）。培養菌は、
ｂｒａｉｎ ｈｅａｒｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ（Ｄｉｆｃ
ｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ）にＭｃＦａｒ
ｌａｎｄ Ｎｏ．１の濁度になるように懸濁させ（１０
7 ｃｏｌｏｎｙ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ／ｍ
ｌ）、この菌液５μｌづつをマルチイノキュータ（佐久
間製作所）を用いて、２倍段階希釈の薬剤含有平板培地
に接種した。前記の培養法を用い、被検菌の発意を阻止
した最小濃度を判定した。
【００１６】５．結果：その結果を表に示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】表中の結果から、被検菌（ヘリコバクター
・ピロリ）に対する式（Ｉ）の化合物のＭＩＣは、計６
株が５１２μｇ／ｍｌ、計１４株が１０２４μｇ／ｍｌ
を示している。各平板培地は、溶解剤として０．５％の
ＤＭＳＯを含むが、ヘリコバクター・ピロリは２％ＤＭ
ＳＯ添加培地でも容易に発育することが確認されてい
る。また、０．０１％のポリソルベート８０も、無影響
とされている。したがって、上記の結果から判断する
と、式（Ｉ）の化合物は、ヘリコバクター・ピロリの臨
床分離株に対して、局所濃度１ｍｇ／ｍｌ以上のレベル
では、抗菌活性を示すものと考えられる。
・ピロリ）に対する式（Ｉ）の化合物のＭＩＣは、計６
株が５１２μｇ／ｍｌ、計１４株が１０２４μｇ／ｍｌ
を示している。各平板培地は、溶解剤として０．５％の
ＤＭＳＯを含むが、ヘリコバクター・ピロリは２％ＤＭ
ＳＯ添加培地でも容易に発育することが確認されてい
る。また、０．０１％のポリソルベート８０も、無影響
とされている。したがって、上記の結果から判断する
と、式（Ｉ）の化合物は、ヘリコバクター・ピロリの臨
床分離株に対して、局所濃度１ｍｇ／ｍｌ以上のレベル
では、抗菌活性を示すものと考えられる。
【００１９】ところで、胃粘膜上皮は疎水性な分厚い粘
液層で被覆されているため、親水性の化合物が大量に粘
液を浸透して粘膜上皮に到達することは困難である考え
られている。また、消化性潰瘍の再発の原因菌ともいわ
れているヘリコバクター・ピロリが定着増殖している部
分は胃粘膜上皮であり、かつその胃粘膜上皮に無数に存
在する胃小窩である。したがって抗菌活性が強力な抗菌
剤であっても、かかる抗菌剤が親水性のものであれば、
粘液層を浸透することができず、ヘリコバクター・ピロ
リの除菌効果が得られないものと判断される。前記した
βラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、
マクロライド系抗生物質、キノロン系抗生物質等のよう
な強力な抗菌剤が、実際のヘリコバクター・ピロリ除菌
効果を十分発揮し得ないのはこのためだろうと考えられ
る。これに対し、本発明の式（Ｉ）で示される２−（フ
ルフリルスルフィニル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジ
ノメチル）−２−ピリジル］オキシ−（Ｚ）−ブテニ
ル］アセタミドは、経口投与されることにより、投与さ
れた化合物は、その全量が胃内に流入し、しかも親油性
な性質を有するゆえに、胃内で微細な粒子となった式
（Ｉ）の化合物は、分散と共にその相当量が胃粘液層を
浸透し、ヘリコバクター・ピロリ感染局所と直接接触
し、ヘリコバクター・ピロリに対するＭＩＣ以上の局所
濃度を確保することにより、有効にヘリコバクター・ピ
ロリの除菌を行なうものと考えられる。
液層で被覆されているため、親水性の化合物が大量に粘
液を浸透して粘膜上皮に到達することは困難である考え
られている。また、消化性潰瘍の再発の原因菌ともいわ
れているヘリコバクター・ピロリが定着増殖している部
分は胃粘膜上皮であり、かつその胃粘膜上皮に無数に存
在する胃小窩である。したがって抗菌活性が強力な抗菌
剤であっても、かかる抗菌剤が親水性のものであれば、
粘液層を浸透することができず、ヘリコバクター・ピロ
リの除菌効果が得られないものと判断される。前記した
βラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、
マクロライド系抗生物質、キノロン系抗生物質等のよう
な強力な抗菌剤が、実際のヘリコバクター・ピロリ除菌
効果を十分発揮し得ないのはこのためだろうと考えられ
る。これに対し、本発明の式（Ｉ）で示される２−（フ
ルフリルスルフィニル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジ
ノメチル）−２−ピリジル］オキシ−（Ｚ）−ブテニ
ル］アセタミドは、経口投与されることにより、投与さ
れた化合物は、その全量が胃内に流入し、しかも親油性
な性質を有するゆえに、胃内で微細な粒子となった式
（Ｉ）の化合物は、分散と共にその相当量が胃粘液層を
浸透し、ヘリコバクター・ピロリ感染局所と直接接触
し、ヘリコバクター・ピロリに対するＭＩＣ以上の局所
濃度を確保することにより、有効にヘリコバクター・ピ
ロリの除菌を行なうものと考えられる。
【００２０】しかして、本発明の式（Ｉ）で示される２
−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−［４−［４−（ピ
ペリジノメチル）−２−ピリジル］オキシ−（Ｚ）−ブ
テニル］アセタミドを有効成分として含有する、本発明
の抗ヘリコバクター・ピロリ剤は、その治療目的からみ
て経口的に投与されるのが好ましく、その投与量は、こ
の化合物が抗潰瘍剤として経口的に投与され、胃粘膜保
護作用を発揮すると同時に抗ヘリコバクター・ピロリ活
性を発揮するのに十分な量、あるいは、抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ剤としてヘリコバクター・ピロリを除菌する
のに十分なＭＩＣ以上の局所濃度を確保するに必要な量
であれば良く、具体的には成人１日当たり約５０〜約
１，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であり、通常こ
れをを一日１回または１日２〜３回に分けて経口的に投
与することができる。
−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−［４−［４−（ピ
ペリジノメチル）−２−ピリジル］オキシ−（Ｚ）−ブ
テニル］アセタミドを有効成分として含有する、本発明
の抗ヘリコバクター・ピロリ剤は、その治療目的からみ
て経口的に投与されるのが好ましく、その投与量は、こ
の化合物が抗潰瘍剤として経口的に投与され、胃粘膜保
護作用を発揮すると同時に抗ヘリコバクター・ピロリ活
性を発揮するのに十分な量、あるいは、抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ剤としてヘリコバクター・ピロリを除菌する
のに十分なＭＩＣ以上の局所濃度を確保するに必要な量
であれば良く、具体的には成人１日当たり約５０〜約
１，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であり、通常こ
れをを一日１回または１日２〜３回に分けて経口的に投
与することができる。
【００２１】本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ剤を製
剤化するには、製剤学的に汎用されている製剤技術を用
い、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与に適
した剤形に製剤化することができる。たとえば、上記の
製剤学的組成物は、医薬の製剤において慣用されている
無機または有機の製剤用担体、例えば、でんぷん、乳
糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の
賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、ア
ルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合
剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤；加工でんぷん、
カルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース等の崩壊剤；カルボキシビニルポリマ
ー等とともに、経口的に適した剤形に製剤化することが
できる。以下に本発明の製剤例の具体的実施例を示す。
剤化するには、製剤学的に汎用されている製剤技術を用
い、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与に適
した剤形に製剤化することができる。たとえば、上記の
製剤学的組成物は、医薬の製剤において慣用されている
無機または有機の製剤用担体、例えば、でんぷん、乳
糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の
賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、ア
ルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合
剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤；加工でんぷん、
カルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース等の崩壊剤；カルボキシビニルポリマ
ー等とともに、経口的に適した剤形に製剤化することが
できる。以下に本発明の製剤例の具体的実施例を示す。
【００２２】製剤例１（錠剤）： 組成： 化合物（Ｉ） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロース ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 １００ｍｌ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 製法：化合物（Ｉ）に乳糖、結晶セルロースおよびとう
もろこし澱粉を６０メッシュのふるいで篩化し、均一に
混合した後練合機に入れ、３％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュ
のふるいで篩化し造粒を行ない、５０℃にて送風乾燥し
た。乾燥後、整粒を行ない、ステアリン酸マグネシウム
を混合し、打錠機にて錠剤にした後、必要に応じて糖衣
もしくはフィルムコーティングして，重量２００ｍｇの
糖衣錠またはフィルムコーティング錠とした。
もろこし澱粉を６０メッシュのふるいで篩化し、均一に
混合した後練合機に入れ、３％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュ
のふるいで篩化し造粒を行ない、５０℃にて送風乾燥し
た。乾燥後、整粒を行ない、ステアリン酸マグネシウム
を混合し、打錠機にて錠剤にした後、必要に応じて糖衣
もしくはフィルムコーティングして，重量２００ｍｇの
糖衣錠またはフィルムコーティング錠とした。
【００２３】製剤例２（カプセル剤）： 組成： 化合物（Ｉ） ２５ｇ 乳糖 １２５ｇ コ−ンスターチ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ 製法：上記成分を細かく粉末状にし、均一な混合物とな
るよう十分混合した後、これをゼラチンカプセルに２０
０ｍｇづつ充填した。
るよう十分混合した後、これをゼラチンカプセルに２０
０ｍｇづつ充填した。
【００２４】製剤例３（トローチ剤）： 組成： 化合物（Ｉ） ２００ｍｇ 白糖 ７７０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ 香料 ５ｍｇ １錠 １０００ｍｇ 製法：上記の成分を混合し、常法により打錠してトロー
チ剤とした。
チ剤とした。
【００２５】製剤例４（散剤）： 組成： 化合物（Ｉ） ２００ｍｇ 乳糖 ８００ｍｇ 計 １０００ｍｇ 製法：上記の成分を混合し、常法により散剤とした。
【００２６】
【発明の効果】上記したように本発明の抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ剤は、経口投与されることにより、胃内にお
いて、潰瘍発症の原因菌とされている胃粘液中のヘリコ
バクター・ピロリを除菌するとともに、式（Ｉ）の化合
物が本来的に保有する胃粘膜保護作用、ヒスタミンＨ2
受容体拮抗作用等により、潰瘍治療効果をも合わせて発
揮する。したがって、従来の抗菌剤では有効な治療効果
が認められないヘリコバクター・ピロリの除菌による潰
瘍治療ばかりでなく、潰瘍治療後の再発防止にし対して
も有効なものであり、特に潰瘍発症の防御剤ならびに潰
瘍再発の防止剤として有用である。
ー・ピロリ剤は、経口投与されることにより、胃内にお
いて、潰瘍発症の原因菌とされている胃粘液中のヘリコ
バクター・ピロリを除菌するとともに、式（Ｉ）の化合
物が本来的に保有する胃粘膜保護作用、ヒスタミンＨ2
受容体拮抗作用等により、潰瘍治療効果をも合わせて発
揮する。したがって、従来の抗菌剤では有効な治療効果
が認められないヘリコバクター・ピロリの除菌による潰
瘍治療ばかりでなく、潰瘍治療後の再発防止にし対して
も有効なものであり、特に潰瘍発症の防御剤ならびに潰
瘍再発の防止剤として有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 で示される、２−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−
［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル］オ
キシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを有効成分として
含有する抗ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａ
ｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）剤。 - 【請求項２】 経口投与の剤形である、請求項１記載の
抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16578994A JP3490146B2 (ja) | 1994-06-27 | 1994-06-27 | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16578994A JP3490146B2 (ja) | 1994-06-27 | 1994-06-27 | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0812576A true JPH0812576A (ja) | 1996-01-16 |
| JP3490146B2 JP3490146B2 (ja) | 2004-01-26 |
Family
ID=15819031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16578994A Expired - Fee Related JP3490146B2 (ja) | 1994-06-27 | 1994-06-27 | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3490146B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0887341A1 (en) * | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Amide derivatives |
| US6444849B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-09-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Amide derivatives |
-
1994
- 1994-06-27 JP JP16578994A patent/JP3490146B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0887341A1 (en) * | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Amide derivatives |
| US6444849B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-09-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Amide derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3490146B2 (ja) | 2004-01-26 |
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