JP3593357B2

JP3593357B2 - 抗菌剤

Info

Publication number: JP3593357B2
Application number: JP05257494A
Authority: JP
Inventors: 達酒井; 茂則山田; 重光大沢
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-02-28
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 2004-11-24
Anticipated expiration: 2019-11-24
Also published as: JPH07242560A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ、以下Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）に起因する疾患、特に再発性消化性潰瘍および胃炎を予防・改善・治療する抗菌剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
従来、数多くの成分が胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍を予防・改善・治療する抗潰瘍剤として利用されており、最近ではそれらの中でもヒスタミンＨ_２−受容体拮抗剤が中心的に使われている。ヒスタミンＨ_２−受容体拮抗剤の登場により消化性潰瘍および胃炎の、それも特に自覚症状の速やかな改善・治療が可能となった。しかしヒスタミンＨ_２−受容体拮抗剤を含む従来の抗潰瘍剤による消化性潰瘍治療または胃炎の治療においては、治癒して薬物治療を止めた後に高率で再発する問題があり、長らくその原因が不明であったため、有効な予防・治療法が確立されていなかった。
【０００３】
一方１９７９年以降になって、消化性潰瘍患者の胃粘膜内に、微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であるＨ．ｐｙｌｏｒｉが存在し、細菌が胃炎や胃潰瘍と密接な関連を持つことが示された。なおＨ．ｐｙｌｏｒｉは、１９８９年以前にはキャンピロバクター・ピロリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）と呼ばれていたが、細菌分類学上の再考察から、同年以降はＨ．ｐｙｌｏｒｉと改名されており、中にはＣ．ｐｙｌｏｒｉと表記する文献もあるが、両者は基本的に同一のものである。
【０００４】
例えば、メディカル・ジャーナル・オブ・オーストラリア（Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔ．）第１４２巻，４３６−４３９頁，１９８５年およびアメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｌ．）第８２巻，１９２−１９９頁，１９８７年には、健常人ボランティアにＨ．ｐｙｌｏｒｉを経口投与すると、急性胃炎が発症したとの報告がなされている。
【０００５】
またガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｌ．）第９４巻，３３−４０頁，１９８８年には、消化性潰瘍患者に抗生物質を投与してＨ．ｐｙｌｏｒｉを除菌すると、胃組織像の改善が認められたことも報告されており、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉと胃炎や消化性潰瘍との関連性が注目されている。
【０００６】
さらにランセット（Ｌａｎｃｅｔ），１４３７−１４４２頁，１９８８年には、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ陽性の消化性潰瘍患者は、陰性の患者と比較して消化性潰瘍の再発率が高いことが報告され、再発性消化性潰瘍を予防・治療するには、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの除菌が必須であることが明らかになった。
【０００７】
【従来技術】
Ｈ．ｐｙｌｏｒｉを除菌することが可能な薬剤としては、ペニシリン系やセファロスポリン系、テトラサイクリン系、ニューキノロン系、マクロライド系などの抗生物質、あるいはプラウトノールやソファルコン、塩酸ベネキサート、ビスマス製剤、オメプラゾールランソプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物などの抗潰瘍剤がある。
【０００８】
【本発明が解決しようとする問題点】
従来のＨ．ｐｙｌｏｒｉを除菌することが可能な薬剤の中でも、ベンズイミダゾール系化合物以外の上記抗潰瘍剤に属する薬剤は除菌作用が非常に弱く、常用量では十分な除菌が期待できない問題があった。一方抗生物質に属する薬剤は、除菌作用は非常に強力ではあるが、過敏症や下痢等の副作用が多く、また長期間使用すると臓器・血液障害等の非回復性の重篤な副作用や耐性菌が出現するなどの問題が多く、臨床上、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに起因する再発性消化性潰瘍および胃炎を確実かつ長期間安全に予防・治療できる薬剤が望まれていた。
【０００９】
このような背景のもとに、常用量で十分なＨ．ｐｙｌｏｒｉ除菌作用を有し、かつ長期間使用しても安全性の高い薬剤の開発が続けられてきた。
【００１０】
例えば特開平２−２０９８０９号公報には、胃酸分泌抑制作用を有する抗潰瘍剤である５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名、オメプラゾール）またはその塩が、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの臨床分離株の１つであるＨ．ｐｙｌｏｒｉ８００５に対して抗菌作用を有することが記載されている。
【００１１】
また特開平３−１７３８１７号公報にはランソプラゾールを始めとするベンズイミダゾール系化合物が、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの標準菌株であるＨ．ｐｙｌｏｒｉＮＣＴＣ−１１９１６，ＮＣＴＣ−１１６３７および臨床分離株であるＨ．ｐｙｌｏｒｉＰＣＬ−５６，ＣＰＹ−００１１−１，ＫＳ−１３，ＣＬＯ−１，ＣＬＯ−６に対して抗菌作用を有することが記載されている。
【００１２】
臨床において、抗生物質と同等のＨ．ｐｙｌｏｒｉ除菌作用を発揮するためには、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ標準菌株および臨床分離株に対して幅広い抗菌作用を有することが必要である。前記のＨ．ｐｙｌｏｒｉに有効な抗生物質の抗菌活性は、最小発育阻止濃度（以下、ＭＩＣ）が高くても約１μｇ／ｍｌ以下であり、同等の作用を期待するにはこの数値以下の抗菌活性を有することが、再発性潰瘍に対する臨床的有用性を判断する基準となる。
【００１３】
かかる観点から前記の発明化合物群を評価すると、特開平２−２０９８０９号公報および特開平３−１７３８１７号公報に記載されているオメプラゾールは十分な抗菌活性を有しているとは言えず、また特開平３−１７３８１７号公報に記載されているオメプラゾール以外の発明化合物群においても、すべての試験菌株に対して比較的抗生物質に近い抗菌活性を有しているものは、１４化合物中３化合物のみであった。
【００１４】
そこで本発明者らは、優れたＨ．ｐｙｌｏｒｉ除菌作用を有し、かつ長期間投与した際も安全性が高いという要件を備えている薬剤について鋭意研究を行ってきた。その結果、生薬粉末または生薬抽出物が抗菌剤として所期の目的を達することを見い出し本発明を完成した。したがって、本発明の目的は臨床的有用性の高い抗菌剤、ヘリコバクター・ピロリ除菌剤、胃炎または胃潰瘍予防・治療・改善剤を提供することにある。
【００１５】
本発明にかかる生薬粉末または生薬抽出物は、日本薬局方に収載されている健胃・止瀉・鎮痛・鎮痙作用等を有している成分であるが、本発明者らはその後の研究により、意外にも抗生物質と同等のＨ．ｐｙｌｏｒｉ除菌作用を有していることを見い出し、本発明を完成したものである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明にかかる生薬粉末または生薬抽出物は、オウバク（黄柏）、コウボク（和厚朴）、ケイヒ（桂皮）、チョウジ（丁子）、ハッカ（薄荷）、ウイキョウ（茴香）またはショウキョウ（生姜）から選ばれた１種以上であり、すべて医薬原料等として入手できるものである。本発明はこれらの生薬成分を有効成分とする抗菌剤であり、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ除菌剤であり、胃炎または胃潰瘍予防・治療・改善剤である。
【００１７】
したがって本発明の目的は、抗生物質と同等のＨ．ｐｙｌｏｒｉ除菌作用を有し、かつ長期間投与した際にも安全性が高く、特に胃炎または潰瘍に対して優れた臨床的有用性を有する抗菌剤、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ除菌剤を提供することにある。
【００１８】
なお本発明にかかる生薬抽出物は、水あるいはアルコール・アセトン等の有機溶媒で抽出した成分であれば限定されない。
【００１９】
次に本発明の効果を示すため、抗菌力試験例を掲げる。
【発明の効果】
抗菌力試験
（方法）
Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、細菌、酵母、カビは、標準株を用いた。またＨ．ｐｙｌｏｒｉは日本化学療法学会標準法のペーパー・ディスク法に、細菌、酵母、カビは同じく寒天平板希釈法に、それぞれ準じて下記生薬抽出物のｉｎｖｉｔｒｏ抗菌力を測定した。
【００２０】
（１）オウバク（黄柏）水抽出エキス
（２）コウボク（和厚朴）水抽出エキス
（３）ケイヒ（桂皮）油
（４）チョウジ（丁子）油
（５）ハッカ（薄荷）油
（６）ウイキョウ（茴香）油
（７）ショウキョウ（生姜）油
【００２１】
なお寒天平板法においては、各被験物質を２％、１％、０．５％となるように培地に加え、最小発育阻止濃度（％）を求めた。またペーパー・ディスク法においては、各被験物質の２％、１％、０．５％溶液を調製した後、紙にしみこませ、この紙を培地の上に乗せて最小発育阻止濃度（％）を求めた。また、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ以外の細菌は、トリプチケースソイアガー（ベクター・ディクソン・アンド・カンパニー社製）を用い、３７℃で、３日間培養した。酵母・カビはグルコース・ペプトンアガー（ベクター・ディクソン・アンド・カンパニー社製）を用い、２５℃で、５日間培養した。
【００２２】
試験平板培地には、Ｂｒｕｃｅｌｌａａｇａｒ（ベクター・ディクソン・アンド・カンパニー社製、商品名：ＢＢＬＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙＳｙｓｔｅｍｓ）に馬脱繊維血液を７％添加したものを用いた。３７℃、ｐＨ７．０にて３日間、微好気的条件下に（ベクター・ディクソン・アンド・カンパニー社製、商品名：キャンピパック）培養し、最小発育阻止濃度（以下ＭＩＣ、単位［％］）を求めた。
【００２３】
（結果）
結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】

【００２５】
上記の表１から、本発明にかかる生薬粉末または生薬抽出物は、優れたＨ．ｐｙｌｏｒｉ除菌作用を有することが明らかである。また本発明化合物は抗生物質ではないので、耐性菌に対する有効性も期待できる。なお本発明にかかる生薬成分は、生薬として安全性は広く認められているところであり、長期間の投与も可能である。さらに他のグラム陽性菌およびグラム陰性菌や酵母、カビに対しては発育を阻止せず、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに選択的な除菌作用を示した。したがって抗生物質投与時に起きる、腸内細菌叢の交代などの、臨床上の問題も生じない。
【００２６】
上記の実験例から明らかなように、本発明にかかる生薬成分は抗生物質と同等の優れたＨ．ｐｙｌｏｒｉ除菌作用を有し、従ってＨ．ｐｙｌｏｒｉに起因する胃炎または胃潰瘍を予防・改善・治療する抗菌剤として有用である。
【００２７】
具体的には、健胃・止瀉・鎮痛・鎮痙作用等を有しつつ、胃炎または胃潰瘍を予防・改善・治療し、かつＨ．ｐｙｌｏｒｉに起因する再発性潰瘍・胃炎をも予防・改善・治療できる安全性の高い抗菌剤として、抗生剤を併用することなく長期間投与することが可能である。
【００２８】
本発明化合物を、抗菌剤として患者に投与する際の投与経路、投与量は、患者の症状、潰瘍・胃炎の種類・程度、年齢、心・肝・腎機能などにより異なり限定されないが、通常成人では、１日０．１〜１５００ｍｇを、好ましくは１〜１０００ｍｇを、より好ましくは１０〜７５０ｍｇを、さらに好ましくは５０〜５００ｍｇを経口投与する。
【００２９】
投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などが挙げられる。製剤化の際は、通常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【００３０】
常法により経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
【００３１】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【００３２】
また液剤を調製する場合にも、通常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【００３３】
次に本発明にかかる抗菌剤の製剤例の代表例として、ケイヒの製剤例を実施例として示す。下記の処方例によりそれぞれの製剤とするが、本発明の実施例がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【００３４】
【実施例】
実施例１ケイヒ倍散の調製
下記処方に従い、常法によりケイヒ倍散を得た。
【００３５】
【表２】

【００３６】
実施例２ケイヒの散剤
下記処方に従い、常法によりケイヒの散剤を得た。
【００３７】
【表３】

【００３８】
実施例３ケイヒの顆粒剤
下記処方に従い、常法によりケイヒの顆粒剤を得た。
【００３９】
【表４】

【００４０】
実施例４ケイヒの錠剤
下記処方に従い、湿式によりケイヒの錠剤を得た。
【００４１】
【表５】

【００４２】
実施例５ケイヒのドリンク剤
下記処方に従い、以下の方法によりケイヒのドリンク剤を得た。
ケイヒ油、プロピルパラベン、香料をアルコールに溶解した−（１）
別に、その他の成分を精製水約７０ｍｌに溶解し、（１）を少しづつ加えて均一にした後、１００ｍｌにメスアップした。通常の濾過（０．４５ｍｍ）した後、容器に充填し、必要により殺菌した。
【００４３】
【表６】

【００４４】
なお、ケイヒ以外のオウバク、コウボク、チョウジ、ハッカ、ウイキョウ、ショウキョウ等の製剤についても、同様にして製造することができる。また、２種類以上の生薬成分を配合してもよい。

Claims

コウボク、チョウジおよびハッカから選ばれる１種以上を有効成分とするヘリコバクター・ピロリ除菌剤。