JPH10109942A

JPH10109942A - 医薬

Info

Publication number: JPH10109942A
Application number: JP9216083A
Authority: JP
Inventors: Takeo Hirata; 武夫平田; Masafumi Nakao; 雅文中尾; Masazumi Watanabe; 正純渡辺
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-08-13
Filing date: 1997-08-11
Publication date: 1998-04-28
Anticipated expiration: 2017-08-11
Also published as: JP3677376B2

Abstract

(57)【要約】【課題】胃炎、消化性潰瘍等のヘリコバクター・ピロリ
菌に起因する疾患の治療および再発予防に有効で、しか
も安全性の高い有用な医薬特に医薬組成物を提供する。【解決手段】（ａ）抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有
する生薬末またはその抽出成分と、（ｂ）ヒスタミンＨ
₂受容体拮抗剤，プロトンポンプ阻害剤，胃粘膜防御型
胃炎・消化性潰瘍治療剤，制酸剤および止瀉剤の少なく
とも１種とを組み合わせてなる医薬および（ａ）と
（ｂ）とを含んでなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は胃炎、胃および十二
指腸潰瘍などいわゆる消化性潰瘍の原因菌であるとされ
ているヘリコバクター・ピロリ（Helicobactor pylor
i、以下Ｈｐと記載することがある）の増殖抑制、除菌
・排菌に効果を有し、胃腸疾患の治療および発症予防に
有用な医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｈｐに対して抗菌的に作用する生薬があ
ることは、これまでの学会報告や公開特許公報によって
知られている。すなわち、日本薬学会１１４年会（1994
年3月）の発表ではＨｐ発育抑制作用を有する生薬とし
てダイオウ、ショウキョウ、モッコウ、クジン、セキシ
ョウコン、アセンヤク、アロエ末、サンナ、シャクヤ
ク、第22回日本防菌防黴学会（1995年5月）の発表では
Ｈｐ増殖阻害作用を有する生薬群としてカラモッコウ、
ダイオウ、オウレン、ボタンピ、オウバク、カシ、ゴシ
ュユ、クローブ（チョウジ）、フェンネル、赤トウガラ
シが報告され、さらに第46回日本東洋医学学術総会（19
95年6月）の発表では臨床でオメプラゾールに四逆散
（サイコ、シャクヤク、キジツ、カンゾウ）あるいはガ
ジュツを併用するとＨｐに対する除菌が可能であるこ
と、また安中散（ケイシ、エンゴサク、ボレイ、ウイキ
ョウ、シュクシャ、カンゾウ、リョウキョウ）単独服用
でＨｐ培養陰性の結果が得られたことなどの報告がなさ
れている。続く、第47回日本東洋医学会学術総会（1996
年5月）では、ＰＰＩ（プロトンポンプインヒビター）
又はＨ₂ブロッカーを投与した後、安中散、平胃散、小
柴胡湯を投与した治療法の結果について安中散で一部有
効である一方、平胃散では、除菌効果が十分でない旨等
の報告がなされている。一方、特開平７−１９６５２２
公報には抗Ｈｐ活性剤が記載され、ウレアーゼ活性阻害
作用を有するものとしてオウゴン、アロエ、シャクヤ
ク、クジン、ケイヒ、大茴香、ニクズク、リョウキョ
ウ、セキシャク、エンメイソウ、アカメガシワ、ヨウバ
イヒ、増殖阻害作用を有するものとしてカッコウ、セン
ブリ、オウゴン、シソシ、ウイキョウ、カンキョウ、ビ
ャクジュツ、サンショウ、コロンボ、ショウキョウ、モ
ッコウ、クジン、アセンヤク、アロエ、シャクヤクを記
載している。

【０００３】また特開平７−１９６５２５公報には胃
炎、胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療剤が記載され、そ
の有効成分としてトウガラシ、青皮、リュウタン、ゴシ
ュユ、ニガキ、セキショウコン、サンナから選ばれる１
種または複数の生薬が挙げられている。特開平７−２４
２５６０公報には抗菌剤が記載され、オウバク、コウボ
ク、ケイヒ、チョウジ、ハッカ、ウイキョウ、ショウキ
ョウがＨｐに起因する疾患、特に再発性消化性潰瘍およ
び胃炎の予防・改善・治療に有効であることが、また特
開平８−１１９８７２公報にはＨｐに対する生薬組成
物、すなわち純グリチミン、カンゾウ油性抽出物、ロー
ズマリー抽出物、サルビア抽出物、チョウジ抽出物、タ
イム抽出物、ショウガエキス、オウゴン抽出物、ジュ抽
出物、シコンエキス、キラヤニン、ルイボス茶乾燥エキ
ス、ヨモギ乾燥エキス、刺梨エキスパウダー、タマリン
ド抽出物、グアバ抽出物、ユキノシタ抽出物、セラミ
ド、エンメイソウ抽出物、ムクロジエキスパウダー、ユ
ッカエキスパウダー及びレモン抽出液から選ばれた少な
くとも１種を有効成分とする生薬組成物が記載されてい
る。従来、臨床でＨｐを除菌する療法としては、１種以
上のペニシリン系、セファロスポリン系、テトラサイク
リン系、ニューキノロン系、マクロライド系といった抗
生物質とビスマス製剤、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰ
Ｉ）などの３剤併用が主流でなされてきた。しかし、抗
生物質は除菌効果は強いが過敏症や下痢といった副作用
および耐性菌の出現などに問題があり、またＰＰＩは消
化性潰瘍治療についての臨床適用には使用期限に制限が
ある。従って、これらの問題を解決し、かつＨｐに起因
する胃炎、消化性潰瘍の治療はもちろんのこと、再発・
再燃を有効に防止し、しかも安全に使用できるなど、予
防・治療面から十分貢献できる薬剤ないし組成物の開発
が強く望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、胃
炎、消化性潰瘍等のＨｐに起因する疾患の治療および再
発予防に有効で、しかも安全性の高い有用な医薬組成物
を提供することにある。従来のように抗生物質などに依
存した治療法ではなく、抗Ｈｐ活性を有する生薬または
そのエキスの少なくとも１種とヒスタミンＨ₂受容体拮
抗剤、ＰＰＩ、ビスマス製剤、胃粘膜防御型胃炎・消化
性潰瘍治療剤などの中から少なくとも１種以上との組み
合わせることにより、より安全でより治療効果の優れた
医薬および医薬組成物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するため、抗Ｈｐ活性を有する生薬に、さらに従
来Ｈｐ抗菌活性は認められないかまたは非常に弱いとい
われていたヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤、あるいはＰＰ
Ｉ（ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾー
ルなど）、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤、ビス
マス製剤、さらに一般的に胃炎等で臨床で用いられてい
る制酸剤を組み合わせることにより、意外にも著しい組
み合わせ効果が得られることを見い出し、さらに、抗生
物質などの副作用、耐性菌等の大きな問題をクリアでき
る医薬や医薬組成物となり得ることを見い出し、さらに
検討の結果本発明を完成するに至った。すなわち、本発
明は、（ａ）抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する生
薬末またはその抽出成分と、（ｂ）ヒスタミンＨ₂受容
体拮抗剤，プロトンポンプ阻害剤，胃粘膜防御型胃炎・
消化性潰瘍治療剤，制酸剤および止瀉剤の少なくとも１
種とを組み合わせてなる医薬、および（ａ）と（ｂ）と
を含んでなる医薬組成物に関する。（ａ）と（ｂ）は、
同時に投与しても又時間をおいて投与してもよい。又
（ａ）と（ｂ）とを含有する組成物にして投与してもよ
い。

【０００６】本発明で用いることのできる抗Ｈｐ活性を
有する生薬としては、例えばオウレン（Coptis rhizom
e）、オウバク（Phellodendron bark）、ビンロウジ（A
reca）、セキリュウカヒ（Punica granatum）、カンゾ
ウ（Licorice root）、チンピ（Citrus unshiu pee
l）、ショウマ（Cimicifuga rhizome）、インチンコウ
（Artemisiae capillaris herba）、エンゴサク（Coryd
alis tuber）、センナ（Senna）、シソヨウ（perilla h
erb）、ゴボウシ（Actium lappa）、タンジン（Salviae
miltiorrhizae）、レンギョウ（Forsythiae fructu
s）、ボタンピ（Moutan cortex）、サンザシ（Crataegu
s）、ホウブシ（Aconitum carmichaeli の外皮を剥ぎ乾
燥させたもの）、キンギンカ（スイカズラ、Louicwra j
aponica）、コウブシ（Cyperus rhizome）、コウカ（Ca
rthami flos）、ウヤク（Lindera strychnifolia）、レ
ンニク（レンジツ、Lotus seed）、ダイオウ（Rhubar
b）、ショウキョウ（Ginger）、クジン（Sophora roo
t）、アロエ（Aloe）、シャクヤク（Peony root）、チ
ョウジ（Clove）等が挙げられ、これらの中から選ばれ
た少なくとも１つの生薬末又はその抽出成分が用いられ
る。但し、安中散、四逆散及び小柴胡湯の方剤としての
配合は除く。とりわけ、本発明では、オウレンを含む医
薬が特に好ましい。特にオウレンとオウバクの組み合わ
せが好適である。ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤として
は、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロ
キサチジン、ニザチジン等があり、必要とすればそれら
の製薬的に許容される塩も含まれる。例えば、通常ラニ
チジンは塩酸ラニチジンとして、またロキサチジンは塩
酸ロキサチジンアセテートとして用いられる。これらを
一種以上用いることができる。

【０００７】ＰＰＩとしては、例えばランソプラゾー
ル，オメプラゾール，パントプラゾール，ラベプラゾー
ルおよびレミノプラゾール等が挙げられ、これらを一種
以上用いることができる。好ましくは、ランソプラゾー
ルあるいはオメプラゾールが用いられる。胃粘膜防御型
胃炎・消化性潰瘍治療剤としては、例えばアルジオキ
サ、スクラルファート、プログルミド、テプレノン、塩
酸セトラキサート、プラウノトール、ソファルコン、塩
酸ベネキサートベータデクス、マレイン酸イルソグラジ
ン、レバミピド、エカベトナトリウム、ポラプレジンク
などが挙げられ、これらから選ばれる一種以上が用いら
れる。これらのうち、スクラルファート、塩酸セトラキ
サート、テプレノンまたはソファルコンが好適に用いら
れる。制酸剤としては、例えば乾燥水酸化アルミニウム
ゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイ
ト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、
水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水
素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マ
グネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マ
グネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネ
シウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降
炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、
無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ア
ミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテー
ト、ロートエキスなどが挙げられ、これらから選ばれる
一種以上が用いられる。止瀉剤としてはビスマス剤、例
えば次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビ
スマス、次没食子酸ビスマス等、さらにタンニン酸、タ
ンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン等が挙
げられ、これらから選ばれる一種以上を用いることがで
きる。これらのうち特にＨｐに有効に作用するビスマス
剤が好ましい。

【０００８】本発明の生薬末及び抽出成分はいずれもＨ
ｐに対して抗菌活性を示す（以下、これらを総称して特
にことわらない限り「生薬」という場合がある）が、こ
れら本発明において用いる生薬は、古来単味又は漢方方
剤として薬用に用いられてきたものであり、それぞれ慣
用された方法に従って得られる生薬末又は抽出成分をそ
のまま用いることができる。生薬末又は抽出成分の形態
も、通常の市販品又はその加工品を使用することができ
る。生薬末としては、例えば、乾燥刻み加工品をさらに
細かく粉砕した粉末状（微粉末状）の乾燥末として使用
してもよい。また、生薬からの抽出成分の形態は特に制
限されるものではなく、例えば乾燥エキス、エキス末、
軟エキス、流エキス、エタノール又はエタノールと水を
含むチンキなどいずれの形態でも使用できる。好ましい
生薬には、製剤化の自由度の高い抽出成分、例えば乾燥
エキス末などが含まれる。抽出成分は、慣用の方法、例
えば、抽出溶媒により前記生薬から抗菌作用を有する活
性成分を抽出することにより得ることができる。抽出溶
媒としては、例えば水、親水性溶媒又はこれらの混合溶
媒を使用する場合が多い。前記親水性溶媒には、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、
ｔ−ブタノール、などのアルコール類；メチルセロソル
ブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ類；アセトンな
どのケトン類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類；ピリジン、モルホリン、アセトニトリル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンなどの含窒素溶媒などが挙げ
られる。これらの親水性溶媒は、単独又は二種以上の混
合溶媒として使用してもよい。

【０００９】Ｈｐに対して高い抗菌作用を有する成分を
効率よく抽出するためには、例えば、メタノール、エ
タノールなどの炭素数１〜３程度の水溶性アルコール
（特にエタノール）、これらのアルコール（特にエタ
ノール）と水との混合溶媒を抽出溶媒として用いるのが
有用である。水と親水性溶媒との混合溶媒を前記抽出溶
媒として使用する場合は、水と親水性溶媒との割合は、
広い範囲、例えば、水／親水性溶媒＝９５／５〜５／９
５（重量比）程度の範囲から適当に選択できる。好まし
い割合は、例えば、水／親水性溶媒＝９０／１０〜５０
／５０（重量比）、特に８５／１５〜６０／４０（重量
比）程度である。抽出操作は、適当な温度、例えば、１
０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは１５〜７０℃程度で
行うことができ、室温で冷浸抽出する場合も多い。抽出
溶媒により抽出された抽出液は、そのまま使用してもよ
く、水などで希釈してもよく、抽出したエキスを濃縮し
た濃縮エキスとしても使用できる。通常、抽出液を濃縮
した濃縮エキス、抽出物に必要により添加剤を添加し
て、スプレードライ、凍結乾燥などの方法により粉末化
した乾燥エキスとして使用する場合が多い。

【００１０】前記生薬末又は抽出成分の使用量は、Ｈｐ
に対する抗菌活性が発現する有効量であればよく、例え
ば、投与単位当たりおよび成人１日あたり、乾燥エキス
換算で、０.１〜５,０００mg、好ましくは１〜２,００
０mg、さらに好ましくは１０〜５００mgになるように使
用される。生薬末又は抽出成分の投与量は、剤形、投与
経路、年齢、胃腸疾患の程度や種類等により異なるが、
ヒトに投与する場合、通常、成人１日あたり、乾燥エキ
ス換算で、１〜１,０００mg、好ましくは１０〜５００m
gである。投与回数は特に制限されず、一回又は数回に
分けて投与できる。ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤は、通
常シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジ
ン、ニザチジンのいずれか１種を配合する。これらヒス
タミンＨ₂受容体拮抗剤の用量は、通常医療面で治療に
用いられる用量範囲、例えば成人１日当り１〜８００mg
でよく、このような範囲になるように使用される。その
投与回数および用法は適宜設定することができる。例え
ば、シメチジンの成人１日用量は好ましくは１０〜８０
０mg、より好ましくは５０〜４００mgである。ラニチジ
ンの成人１日用量は塩酸ラニチジンで好ましくは５〜３
００mg、より好ましくは３０〜１５０mg、ファモチジン
の成人１日用量は好ましくは１〜４０mg、より好ましく
は５〜２０mgである。また、ロキサチジンの成人１日用
量は塩酸ロキサチジンアセテートで好ましくは５〜１５
０mg、より好ましくは２５〜７５mgであり、ニザチジン
の成人１日用量は好ましくは３０〜３００mg、より好ま
しくは５０〜１５０mgである。

【００１１】ＰＰＩの投与用量は通常の治療で用いられ
ている用量範囲、例えば成人１回当り０.０１〜１００m
gになるように使用される。また投与回数は１回もしく
は１日量を２〜３回に分けて服用してもよいが、胃潰瘍
治療基準に合わせては８週間を、十二指腸潰瘍治療基準
に合わせては６週間をそれぞれ超えない服用期間とす
る。これらＰＰＩは、生薬成分との組み合せにより、よ
り強くより早くＨｐに起因する胃腸疾患の治療や再発防
止に効果を示すため、胃潰瘍の治療に８週間、十二指腸
潰瘍治療に６週間の服用期間で十分な効果が得られると
いう利点を有している。ランソプラゾールは好ましくは
０.０１〜３０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、オメ
プラゾールの成人１日用量は好ましくは０.０１〜２０m
g、より好ましくは０.１〜５mgである。胃粘膜防御型胃
炎・消化性潰瘍治療剤はそれぞれ成人１日用量を設定さ
れるが、その投与回数は医療での設定条件に従い設定す
ればよいが、配合する他の成分との兼ね合いも考慮して
適宜１〜４回程度に分投与してよい。アルジオキサの成
人１日用量は１〜４００mg、好ましくは３０〜１００mg
であり、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムは１０〜３０００mg、好ましくは１００〜１０００
mgである。スクラルファートの成人１日用量は１０〜３
６００mg、好ましくは３００〜１０００mgである。プロ
グルミドの成人１日用量は１０〜１６００mg、好ましく
は５０〜４００mgである。テプレノンの成人１日用量は
０.１〜１５０mg、好ましくは１０〜５０mgである。塩
酸セトラキサートの成人１日用量は１〜８００mg、好ま
しくは３０〜２００mgである。プラウノトールの成人１
日用量は０.１〜２４０mg、好ましくは３〜８０mgであ
る。ソファルコンの成人１日用量は１〜３００mg、好ま
しくは１０〜１００mgである。塩酸ベネキサートベータ
デクスの成人１日用量は１〜８００mg、好ましくは４０
〜４００mgである。マレイン酸イルソグラジンの成人１
日用量は０.０１〜４mg、好ましくは０.１〜１mgであ
る。レバミピドの成人１日用量は１〜３００mg、好まし
くは１０〜１００mgである。エカベトナトリウムの成人
１日用量は１０〜２０００mg、好ましくは５０〜５００
mgである。ポラプレジンクの成人１日用量は０.１〜１
５０mg、好ましくは１〜７５mgである。

【００１２】制酸剤は、一般に用いられる用量範囲で用
いられ、また、これら制酸剤は１種以上組み合わせて配
合してもよい。無機性制酸剤の１日最大分量は１〜３０
ｇに分布し、１日最小有効量はその１／１００、すなわ
ち０.０１〜０.３ｇである。アミノ酸剤のアミノ酢酸の
成人１日量は０.０１〜２ｇ、ジヒドロキシアルミニウ
ムアミノアセテートの成人１日用量は０.１〜１０ｇで
ある。ロートエキスの成人１日用量は０.１〜１００mg
である。止瀉剤は、一般に用いられる用量範囲、例え
ば、ビスマス製剤では、０.０１〜１０ｇを成人１日用
量とし、タンニン製剤では、０.０１〜１０ｇを成人１
日用量とする。これら成分以外にも胃腸薬として標準的
に配合される他の成分、例えば、消化剤、整腸剤、前記
以外の止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、粘膜修復剤、消泡剤ジメチ
ルポリシロキサンなどの活性成分を配合乃至併用しても
よい。

【００１３】本発明の医薬は、通常経口的に投与され
る。本発明の経口投与用医薬組成物の形態は特に制限さ
れるものではなく、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸
剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤などの固形製剤、
場合によっては、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの液剤
であってもよい。製剤の調製には、製剤の種類に応じて
慣用の担体成分が使用できる。例えば、固形製剤の調製
には、慣用成分、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、マ
ンニトール、コーンスターチなどの糖類、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸など
の賦形剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどの結合剤；
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカなど
の滑沢剤；デンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボシキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメ
ロースナトリウムなどの崩壊剤、崩壊補助剤、保湿剤、
界面活性剤などが使用できる。液剤の調製には、慣用成
分、例えば、注射用水、水、エチルアルコール、エチレ
ングリコールなどの溶剤、エタノール、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、
コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ンム、クエン酸ナトリウムなどの溶解補助剤、ステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、レ
シチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性
剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性
高分子などの懸濁化剤、塩化ナトリウム、グリセリン、
Ｄ−マンニトールなどの等張化剤、リン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝剤、ベンジルアルコール
などの無痛化剤、ブドウ糖、アミノ酸などが使用でき
る。前記固形製剤や液剤には、必要に応じて、保存剤、
可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、
香料、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤
などを使用することができる。尚、本発明においてＰＰ
Ｉを用いる場合、制酸剤を併用するか、乃至は、腸溶性
製剤や安定化製剤（例、マグネシウム、カルシウムの塩
基性無機塩）にする等の方法により胃酸による影響を抑
える投与が好ましい。

【００１４】本発明の医薬組成物は、製剤の形態に応じ
て、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーテイング、
滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造することができ
る。なお、製剤の製造に関しては、日本薬局方製剤総則
の各項に準じて製造することができる。本発明の医薬や
医薬組成物は、古来より薬用に用いられてきた生薬成分
及び毒性が低いヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤、プロトン
ポンプ阻害剤などを主成分として用いるため、毒性や副
作用がなく、極めて安全性の高い医薬乃至医薬組成物で
あり、ヒトを含む哺乳動物に安全に投与できる。本発明
の医薬は、上記（ａ），（ｂ）の併用により、比較的低
用量ですぐれたヘリコバクター・ピロリ菌の増殖抑制、
除菌及び排菌作用を有する。本発明の医薬は、ヘリコバ
クター・ピロリに起因する各種胃腸疾患とりわけ胃炎、
胃潰瘍・十二指腸潰瘍等、場合によっては胃癌の治療及
び発症予防に有効である。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、実施例を挙げて本発明をよ
り詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限
定されるものではない。

【実施例】

参考例生薬乾燥エキス以下実施例で用いる生薬は、刻み５０ｇに約７倍量（す
なわち３５０ml）の３０重量％エチルアルコール水溶液
を添加し、３０rpm で撹拌しながら５０℃で１.５時間
抽出した。標準篩（呼び寸法７５μm）を用いて濾過
し、残渣を３０重量％エチルアルコール水溶液１５０ml
で洗浄した。回収した濾液と洗浄液とを合わせて、吸引
濾過した。回収濾液を温度５０℃以下で約５０mlとなる
まで減圧濃縮して、軟エキスを得た。この軟エキスを２
４時間凍結乾燥して、乾燥エキス末を得て、これを用い
た。各々の用量はこのエキス末の重量を示す。実施例１（in, vivo 実験例）１）インビボ（in vivo）での抗ヘリコバクター・ピロ
リ（抗Ｈｐ）作用試験マウス（Ｃrj：ＩＣＲ、雄、５週齢）を３０時間絶食さ
せた後、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｐ）ＴＮ２Ｆ４
を、マウス当たり、１０⁷ＣＦＵ（colony forming uni
t）胃内に接種した。感染２週間後に、０.５％メチルセ
ルロース水溶液に被験薬剤を懸濁した懸濁液を単回経口
投与（投与用量２０ml／kg）した（１群４匹）。投与翌
日に感染マウスの胃を摘出して胃内容物を捨てた後、２
mlのBrucella broth を加えて胃壁をホモジナイズし、
さらに同 Brucella brothで１０倍段階希釈した。各希
釈濃度の０.１mlを活性炭培地に塗布したのち、高湿度
・微好気的環境下で３７℃、４日間培養し胃壁当たりの
Ｈｐ生菌数（colony forming unit：ＣＦＵ）を求め、
菌の発育の程度に基づいて除菌効果を評価した（１〜３
回実施）。〔表１〕には、生薬の中からオウレンおよび
オウバクを選んでの単独、オウレンとオウバクの併用さ
らにオウレンまたはオウバクとシメチジン及び胃粘膜防
御型胃炎・消化性潰瘍治療剤（スクラルファート，テプ
レノン，ソファルコン）などとを併用した場合の効果に
ついて、その結果を示した。

【表１】又〔表２〕にはオウレン、オウバク及びランソプラゾー
ルを併用した場合の効果について、その結果を示した。

【００１６】なお、対照群には０.５％メチルセルロー
ス水溶液を投与した。また、陽性対照として臨床でよく
用いられる抗生物質のひとつ、アモキシシリン３０mg／
kgを置いて比較検討の対象とした。各処置群のＨｐ検索
成績は、胃壁当たりの生菌数の対数変換値の平均±標準
偏差で示し、対照群に対して有意差の検定（Dunnett's
test）を行った。〔表１〕において、＊はｐ＜０.０
５、＊＊はｐ＜０.０１を示す。

【表２】〔表２〕から明らかなように、オウレン単独でも溶媒対
照群（以下、対照）に比較してＨｐ除菌の傾向を示して
いる。オウレンとオウバクを併用するとその除菌効果は
強くなり、溶媒対照群に比較して有意な除菌効果を示し
た。また、オウレン、オウバクとシメチジン４００、
８００mg／kgと併用すると用量依存的な関係でＨｐ除菌
作用の増強が認められた。さらに、オウレン、オウバク
に胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤でテプレノン、
ソファルコンなどを併用すると有意な除菌作用を示し、
スクラルファートでも除菌の傾向が認められた。また、
〔表２〕から明らかなようにオウレン及びオウバクにラ
ンソプラゾールを併用すると強い除菌作用を示した。

【００１７】２）Ｈｐ感染による胃壁炎症性細胞由来の
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性抑制作用スナネズミ（ＭＯＮ／Ｊms／Ｇbs Ｓlc、雄、５週齢）
に上記マウスと同様にヘリコバクター・ピロリ（Ｈｐ）
ＴＮ２ＧＦ４を、スナネズミ当たり、１０⁷ＣＦＵ胃内
に接種した。感染２週間後に、０.５％メチルセルロー
ス水溶液に被験薬剤を懸濁した懸濁液を１日２回、７日
間経口投与した（１群４匹）。Ｈｐ感染による胃壁炎症
性細胞由来の組織障害に関係する一因子と考えられるＭ
ＰＯ活性を測定した。最終投与翌日に、感染スナネズミ
の胃を摘出し、大弯側沿いに切開して、生理食塩水で胃
内容物を洗浄除去後、前胃部を除く腺胃部の湿重量を測
定してＭＰＯ活性測定に供した。すなわち、組織量の２
０倍容量の０.５％ hexadecyltrimethylammonium bromi
de を含む５０mＭリン酸緩衝液（ＨＴＡＢ緩衝溶液、ｐ
Ｈ６.０）中で細切後、ポリトロンでホモジナイズし
た。これを更に超音波破砕した後、凍結融解を３回繰り
返した。遠心分離（４０,０００ｇ、１５min）後上清を
採取し、この検体の０.１mlを発色 buffer である o-di
anisidine・２ＨＣl を含む５０mＭリン酸緩衝液に加え
て振盪後、０.０６２％Ｈ₂Ｏ₂溶液を２４μl 注入し
た。その後、吸光度計（マルチスキャンバイクロティ
ック）にてＭＰＯ活性を測定した。反応はすべて４℃に
て行い、４５０nmの吸光度を測定した。

【００１８】〔表３〕には、オウレン、オウバク各単独
群およびこれらを併用投与した場合のＭＰＯ活性に対す
る効果について、その結果を示した。なお、対照群とし
てＨｐを感染させていない、つまり intact control 群
とＨｐ感染無処置群、すなわち vehicle control 群を
置き、比較検討した。陽性対照としてクラリスロマイシ
ン５０mg／kgを置き比較対照とした。胃壁当たりのＭＰ
Ｏ活性（Ｕ／ｇ tissue）の平均値（平均値±標準偏
差）で示し、vehicle control に対して有意差の検定
（Dunnett's test）を行った。〔表３〕において、＊は
ｐ＜０.０５，＊＊はｐ＜０.０１を示す。

【表３】〔表３〕から明らかなように、オウレン１１３mg／kg
（１４回投与）、オウバク１９０mg／kg（１４回投与）
とかなり低い用量でありながら、著名なＭＰＯ活性抑制
効果が認められた。その程度はＨｐ非感染の intact
群、すなわち健常なスナネズミとおなじ程度の活性にま
で抑制されていた。これらのＭＰＯ活性抑制作用は陽性
対照であるクラリスロマイシン５０mg／kgよりも約１.
５〜２.５倍の強さであった。

【００１９】実施例２（製剤例・処方例）以下、本発明の好ましい製剤例を記載するが、本発明は
これらに限定されるものではない。なお、下記例におい
て特にことわらない限り、各成分の配合量は成人１日服
用量を示し、常法に従い製剤化するものとする。〔製剤例１〕（処方）成人１日服用量（３包中）オウレン末 1,500 mg シメチジン 300 mg スクラルファート 1,500 mg 結晶セルロース 1,200 mg デンプン 600 mg ヒドロキシプロピルセルロース 180 mg 乳糖 720 mg 合計 6,000 mg 上記処方に従い、混合末を製し、日本薬局方製剤総則、
顆粒剤の項に準じて顆粒剤を製造した。〔製剤例２〕（処方）成人１日服用量（６０ml中）オウレン乾燥エキス末 500 mg オウバク乾燥エキス末 500 mg 水酸化マグネシウム 1,000 mg 水酸化アルミニウムゲル 600 mg シメチジン 240 mg 精製白糖 3,000 mg パラオキシ安息香酸ブチル 7.5 mg フレーバー 0.06ml 水酸化ナトリウム適量精製水（加えて全量）６０ｍｌ上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、液剤の項に準じ
て液剤を製造した。濾過した後、滅菌してガラスビンに
充填した。

【００２０】〔製剤例３〕［素錠］（処方）成人１日服用量（９錠中）オウレン乾燥エキス末 500 mg ソファルコン 150 mg シメチジン 240 mg 次硝酸ビスマス 600 mg 結晶セルロース 473 mg デンプン 315 mg ヒドロキシプロピルセルロース 110 mg ステアリン酸マグネシウム 22 mg 乳糖 740 mg 小計 3,150 mg ［糖衣錠］素錠 3,150 mg タルク 1,214.4 mg アラビアゴム 80.1 mg 酸化チタン 50.4 mg 白糖 1,175.1 mg 合計 5,670 mg 上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じ
て素錠および糖衣錠を製造した。

【００２１】〔製剤例４〕（処方）成人１日服用量（３包中）オウレン乾燥エキス末５００ｍｇカンゾウ乾燥エキス末５００ｍｇエンゴサク乾燥エキス末 100 mg チンピ乾燥エキス末 500 mg 合成ヒドロタルサイト 700 mg 水酸化マグネシウム 450 mg 次没食子酸ビスマス 1,000 mg 結晶セルロース 900 mg デンプン 600 mg ヒドロキシプロピルセルロース 180 mg 乳糖 570 mg 合計 6,000 mg 上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準
じて顆粒剤を製造した。〔製剤例５〕（処方）成人１日服用量（３包中）オウレン末 2,000 mg ランソプラゾール 15 mg ソファルコン 150 mg 酸化マグネシウム 1,000 mg 結晶セルロース 900 mg デンプン 600 mg ヒドロキシプロピルセルロース 180 mg 乳糖 1,155 mg 合計 6,000 mg 上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準
じて顆粒剤を製造した。

【００２２】〔製剤例６〕（処方）成人１日服用量（３包中）オウレン乾燥エキス末 500 mg エンゴサク乾燥エキス末 200 mg シメチジン 300 mg テプレノン 100 mg 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物 500 mg ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート 300 mg 次炭酸ビスマス 500 mg 乳糖 1,920 mg 結晶セルロース 900 mg デンプン 600 mg ヒドロキシプロピルセルロース 180 mg 合計 6,000 mg 上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準
じて顆粒剤を製造した。〔製剤例７〕（処方）成人１日服用量（３包中）オウレン乾燥エキス末 540 mg オウバク乾燥エキス末 420 mg 塩酸セトラキサート 400 mg スクラルファート 1,500 mg シメチジン 300 mg ロートエキス 10 mg 乳糖 1,150 mg 結晶セルロース 900 mg デンプン 600 mg ヒドロキシプロピルセルロース 180 mg 合計 6,000 mg 上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、散剤の項に準じ
て細粒剤を製造した。

【００２３】

【発明の効果】本発明の医薬組成物は、抗Ｈｐ活性を有
する生薬成分を単味で使用するのに比べてＨｐに対して
より強い抗菌作用を示すことから抗ヘリコバクター・ピ
ロリ剤として、Ｈｐに起因する胃炎、胃潰瘍あるいは十
二指腸潰瘍などの胃腸疾患の治療又は再発防止などに有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 ＶＷＡＣＪＡＣＪＪＡＣＬＡＣＬＫＡＧＡＡＧＡＴ 31/12 31/12 31/165 31/165 31/34 31/34 31/415 31/415 31/425 31/425 31/44 31/44 31/70 31/70 45/00 45/00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有
する生薬末またはその抽出成分と、（ｂ）ヒスタミンＨ
₂受容体拮抗剤，プロトンポンプ阻害剤，胃粘膜防御型
胃炎・消化性潰瘍治療剤，制酸剤および止瀉剤の少なく
とも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２】（ａ）抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有
する生薬末またはその抽出成分と、（ｂ）ヒスタミンＨ
₂受容体拮抗剤，プロトンポンプ阻害剤，胃粘膜防御型
胃炎・消化性潰瘍治療剤，制酸剤および止瀉剤の少なく
とも１種とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３】抗ヘリコバクター・ピロリ剤である請求項
２記載の医薬組成物。
【請求項４】ヘリコバクター・ピロリ菌感染を原因とす
る胃腸疾患の予防または治療薬である請求項２記載の医
薬組成物。
【請求項５】胃腸疾患が胃炎または消化性潰瘍である請
求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】消化性潰瘍が胃潰瘍または十二指腸潰瘍で
ある請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】ヘリコバクター・ピロリ菌感染を原因とす
る胃腸疾患の再発防止剤である請求項２記載の医薬組成
物。
【請求項８】生薬がオウレン，オウバク，ビンロウジ，
セキリュウカヒ，カンゾウ，チンピ，ショウマ，インチ
ンコウ，エンゴサク，センナ，シソヨウ，ゴボウシ，タ
ンジン，レンギョウ，ボタンピ，サンザシ，ホウブシ，
キンギンカ，コウブシ，コウカ，ウヤク，レンニク，ダ
イオウ，ショウキョウ，クジン，アロエ，シャクヤクお
よびチョウジの少なくとも１種である請求項２記載の医
薬組成物。
【請求項９】生薬がオウレンである請求項２記載の医薬
組成物。
【請求項１０】オウバクを更に含有する請求項９記載の
医薬組成物。
【請求項１１】ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤がシメチジ
ン，ラニチジン，ファモチジン，ロキサチジン，ニザチ
ジンまたはその薬学的に許容される塩である請求項２記
載の医薬組成物。
【請求項１２】ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤としてシメ
チジンを含有する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１３】プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾー
ル，オメプラゾール，パントプラゾール，ラベプラゾー
ルまたはレミノプラゾールである請求項２記載の医薬組
成物。
【請求項１４】胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤が
アルジオキサ，スクラルファート，プログルミド，テプ
レノン，塩酸セトラキサート，プラウノトール，ソファ
ルコン，塩酸ベネキサートベータデクス，マレイン酸イ
ルソグラジン，レバミピド，エカベトナトリウムまたは
ポラプレジンクである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１５】制酸剤が乾燥水酸化アルミニウムゲル，
ケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸マグネシウム，
合成ケイ酸アルミニウム，合成ヒドロタルサイト，酸化
マグネシウム，水酸化アルミナマグネシウム，水酸化ア
ルミニウムゲル，水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリ
ウム共沈生成物，水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウ
ム混合乾燥ゲル，水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウ
ム・炭酸カルシウム共沈生成物，水酸化マグネシウム，
炭酸水素ナトリウム，炭酸マグネシウム，沈降炭酸カル
シウム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，無水リン
酸水素カルシウム，リン酸水素カルシウム，アミノ酢
酸，ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートまたは
ロートエキスである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１６】止瀉薬が次サリチル酸ビスマス，次硝酸
ビスマス，次炭酸ビスマス，次没食子酸ビスマス，タン
ニン酸，タンニン酸アルブミンまたはメチレンチモール
タンニンである請求項２記載の医薬組成物。