JP2000219625A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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Abstract
を提供する。 【解決手段】塩酸セトラキサート、ヒスタミンH2受容
体拮抗薬および制酸剤を含有することを特徴とする医薬
組成物。
Description
ト、ヒスタミンH2受容体拮抗薬および制酸剤を含有す
る医薬組成物に関するものである。
瘍、または逆流性食道炎などの治療には、ヒスタミンH
2受容体拮抗薬であるシメチジン、ラニチジン、ファモ
チジン、ロキサチジン等の抗胃酸分泌薬が使用されてい
る。また、正常の胃酸分泌を示す胃潰瘍の治療にもこれ
らのヒスタミンH2受容体拮抗薬は頻繁に使用されてい
る。
小循環の改善作用(胃粘膜血流量増加作用)、胃粘膜内
プロスタグランジンE2、I2生合成増加作用、胃粘膜粘
液保持・合成促進作用等のいわゆるcytoprotective(細
胞保護)作用を有する胃炎・胃潰瘍治療剤として使用さ
れている。
シウム等の制酸剤は、速やかに胃酸を中和することか
ら、胃炎等に対する有用性が古くから知られている。
シメチジンは、その配合剤として、シメチジンに制酸剤
であるケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタル
サイト及び炭酸水素ナトリウムを配合したものが知られ
ており、制酸剤配合により胃炎などに対する有用性が示
されている(臨床成人病22巻、1号、165〜17
9、1992)。また、シメチジンにアルジオキサ及び
制酸剤のケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した配合
剤が胃炎などに対する有用性を高めている例も知られて
いる(特開平5―246848及び臨床成人病24巻、
7号、949〜967、1994)。
チジンの単独投与よりも胃炎などに対する効果を増大さ
せるが、速効性、治癒促進効果、再発防止などの点で満
足できるものとはいえず、さらに効果を増大させた配合
剤が必要であった。
ンH2受容体拮抗薬および制酸剤を配合し、安全性が高
く、優れた胃炎・胃潰瘍治療効果を示す、胃腸薬として
優れた医薬組成物を提供することを目的とする。
者らは、塩酸セトラキサートにヒスタミンH2受容体拮
抗薬並びに制酸剤を同時に配合することにより、これら
配合成分の相乗効果によって、優れた胃炎などの治療効
果を示すことを見出し、本発明を完成した。
サート、ヒスタミンH2受容体拮抗薬および制酸剤を含
有することを特徴とする医薬組成物に関する。
ンH2受容体拮抗薬および制酸剤を配合した医薬組成物
であり、ヒスタミンH2受容体拮抗薬のヒトへの投与量
を減少させて、その副作用を低減し、安全性をより高め
るとともに、制酸剤によって胃酸を速やかに中和して不
快な症状を改善し、さらに、胃粘膜防御薬である塩酸セ
トラキサートによって荒れた胃粘膜を修復させるもので
ある。
により引き起こされる胃炎、胃潰瘍における胃の病変部
位では、白血球の活性化、プロスタグランジン類の低
下、サイトキシンによる刺激等により、白血球の粘着、
凝集、浸潤、微小血栓の形成等の炎症反応が起きてい
る。炎症反応が起きると血流が低下し、炎症部位に必要
な栄養素や酸素が供給されず、病変部位は根本的に治癒
しない。ヒスタミンH2受容体拮抗薬は、胃酸分泌を抑
制するため、胃粘膜病変を軽減するが、組織の炎症病変
は改善しない。したがって、たとえ、病変が一度治癒し
たとしても再発しやすい状態にある。
ラスタグランジン類を増加させ、白血球の活性化を抑制
し、組織の炎症反応を抑えるため、ヒスタミンH2受容
体拮抗薬では不十分な胃炎、胃潰瘍等の再発を防ぐもの
である。
薬としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモ
チジン、ロキサチジンなどを挙げることができる。これ
らは1種または2種以上の組合せであってもよい。本発
明においては、シメチジンが好ましい。
炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネ
シウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ
酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイ
ト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニ
ウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウ
ムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈
生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾
燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸
カルシウム共沈生成物、ボレイなどが挙げられる。これ
らは1種または2種以上の組合せであってもよい。本発
明においては、制酸力、副作用の点で炭酸水素ナトリウ
ムおよび沈降炭酸カルシウムが好ましい。
各成分の好ましい配合量は、塩酸セトラキサートが60
0mg/1日量、ヒスタミンH2受容体拮抗薬としてシ
メチジンを用いた場合、シメチジンが300mg/1日
量、制酸剤として炭酸水素ナトリウムと沈降炭酸カルシ
ウムを用いた場合、炭酸水素ナトリウムが450mg/
1日量、沈降炭酸カルシウムが600mg/1日量であ
る。本発明の医薬組成物の用法・用量としては、1日3
回が好ましい。
の配合量は、胃腸薬製造承認基準の制酸力(150ml
以上/1日量)および製剤のpH(pH3.5以上)を
満たせば良く、特に制限はない。また、塩酸セトラキサ
ート、ヒスタミンH2受容体拮抗薬の配合量について
も、投与対象患者の年齢、症状等により増減可能であ
る。
シメチジンを医療用医薬品として投与する際の投与量は
400mg〜800mg/1日量であるが、本発明の医
薬組成物のヒスタミンH2受容体拮抗薬として、シメチ
ジンを用いた場合の投与量は、医療用医薬品の75%〜
37.5%に減少したものである。したがって、ヒスタ
ミンH2受容体拮抗薬の副作用の発現の危険性を回避す
ることが可能である。
るのが好ましいものであり、本発明にかかる各成分を混
合したものを服用することも可能であるが、服用のし易
さを考慮すると、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細
粒剤、懸濁剤、シロップ剤などの経口投与に適した剤形
に製剤化したほうが好ましい。本発明においては、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤が剤形として好
ましい。
きる。すなわち、塩酸セトラキサート、ヒスタミンH2
受容体拮抗薬、制酸剤に、公知の製剤添加物を適宜加え
て、例えば、第十三改正日本薬局方の製剤総則に記載さ
れている方法により、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、細粒剤などの経口投与に適した剤形に製剤化するこ
とができる。
壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、甘味剤および
矯味剤等を挙げることができる。
結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等を挙げることができ
る。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルメロース、カルメロースカルシウムおよび
クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができ
る。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールア
ルコール、ポリビニールピロリドン等を挙げることがで
きる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エス
テル等を挙げることができる。
赤色2号色素、食用青色2号色素、食用レーキ色素、黄
色三二酸化鉄および酸化チタン等を挙げることができ
る。着香剤としては、オレンジ、レモン、各種香料等を
挙げることができる。甘味剤としては、アスパルテー
ム、ステビア、ソーマチン、サッカリンナトリウムおよ
びグリチルリチン酸二カリウム等を挙げることができ
る。矯味剤としては、L−メントール、カンフル、ハッ
カ、L−グルタミン酸ナトリウム、イノシン酸二ナトリ
ウムおよび塩化マグネシウム等を挙げることができる。
(製剤化)に際して、適宜適当な工程で添加すれば良
い。
薬、具体的には胃腸薬として使用されるものである。効
能・効果としては、胃炎、胃痛、胸やけ、もたれ、むか
つきなどを挙げることができる。
果を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの試験例の
みに限定されるものではない。
を使用した。ラットは実験開始前18時間は絶食した。
水の摂取は実験開始前2時間までは自由とし、以後絶水
した。
および沈降炭酸カルシウムを、0.5%カルボキシメチ
ルセルロース溶液に懸濁した。2種以上の薬物を併用す
る場合は混合懸濁した。各薬物を体重200g当たり1
mlの割合で経口投与した。また、対照群には溶媒のみ
をそれぞれ同容量で経口投与した。
投与処方におけるラット体重1kg当たりの各薬物の投
与量を下記表1に示した。
び塩酸タウロコール酸損傷モデル) 塩酸エタノール損傷モデル及び塩酸タウロコール酸損傷
モデルは、150mM塩酸・70%エタノール及び20
0mM塩酸・80mMタウロコール酸ナトリウムを、損
傷誘起物質として、それぞれ1ml/200g体重の容
量でラットに経口投与することにより作製した。1時間
後にラットをエーテル致死せしめ、胃および十二指腸を
摘出し、胃内容物を十二指腸より除去した。噴門部を結
紮後2%ホルマリン液8mlを十二指腸より胃内に注入
し、幽門部を結紮後、同液中に約30分間浸し軽度に固
定した。胃を大弯に沿って切開し解剖顕微鏡下に腺胃部
に発生した個々の損傷(びらん)の長さ(mm)を測定
し、1匹当たりの総和を算出した。被験薬物は各損傷誘
起物質投与の30分前に経口投与した。結果を表2およ
び表3に示す。
わち、エーテル麻酔下にラットを正中切開し、幽門を結
紮した。3時間後、エーテル致死せしめ胃を取り出し、
胃内容物を回収した。3000rpmで10分間遠心分
離した上清について、胃液量(ml)および酸度(mE
q/l)を測定した。酸度は自動滴定装置を用い、0.
1規定NaOHにてpH7.0まで滴定することにより
測定した。また、胃液量と酸度の積より1時間当たりの
酸排出量(μEq/hr)を算出した。なお、被験薬物
は、幽門結紮の1時間前に経口投与した。結果を表4に
示す。
8〜10匹の平均値±標準誤差で表した。統計学的有意
性の検討は、Dunnetの多重比較検定により行い、P<
0.05の場合に有意であると判定した。
チジン、炭酸水素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムを
含有する配合剤(実施例1)は、ラットの急性胃損傷
(塩酸エタノール胃損傷、塩酸タウロコール酸胃損傷)
の発生を強力に抑制した。シメチジン100mg/kg
単独投与群(比較例1)は、塩酸エタノール胃損傷及び
塩酸タウロコール酸胃損傷を抑制した。シメチジンと塩
酸セトラキサート(100:200)の併用投与群(比
較例3)は、シメチジン単独投与群よりも塩酸エタノー
ル胃損傷及び塩酸タウロコール酸胃損傷を抑制した。
素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムの4種薬物併用投
与群(実施例1)は、シメチジン単独投与群に比較し、
著明かつ有意な抑制効果が認められた。
g単独投与群(比較例1)は、基礎胃酸分泌量を抑制し
た。シメチジンと塩酸セトラキサートの併用投与群(比
較例2および3)においても、シメチジン単独とほぼ同
一の効果が示した。また、シメチジン、炭酸水素ナトリ
ウム及び沈降炭酸カルシウムの3種薬物の併用投与群
(比較例4)は、胃酸分泌をより強力に抑制した。
素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムの4種薬物併用投
与群(実施例1)は、ほぼ完全に胃酸分泌を抑制した。
キサート、ヒスタミンH2受容体拮抗薬および制酸剤を
含有する本発明の医薬組成物は、ラットの急性胃損傷の
発生を強力に抑制し、また、胃酸分泌を強力に抑制し、
急性胃炎などの胃損傷に有用であることが認められた。
ウム2100g、トウモロコシデンプン490g、アス
パルテーム105g及び低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース227.5gを量り、流動層造粒乾燥機に入
れ、5分間混合した後、ポリビニールアルコールの10
%(w/v)の水溶液1400mlを用いてスプレー圧
1.0kg/cm2、スプレー液速度50ml/分で造
粒を行った。乾燥後、得られた造粒物を目開き1000
μmの篩で篩過し、これにL―メントールの10倍散
(トウモロコシデンプン8重量部にL−メントール1重
量部及び軽質無水ケイ酸1重量部を加え、乳鉢で混合粉
砕したもの)を2重量%、ステアリン酸マグネシウムを
1重量%及びタルクを2重量%添加して混合し、外層顆
粒を得た。
トリウム3150g及びトウモロコシデンプン434g
を量り、流動層造粒乾燥機に入れ、5分間混合した後、
ポリビニールアルコールの7%(w/v)の水溶液20
00mlを用いてスプレー圧1.2kg/cm2、スプ
レー液速度80ml/分で造粒を行った。乾燥後、得ら
れた造粒物を目開き1000μmの篩で篩過し、これに
ステアリン酸マグネシウムを1重量%添加して混合し、
内層顆粒を得た。
粒を用い、三層打錠機で9.5mmφ、7.5Rの杵
で、1錠中の重量として、第一外層:160mg、内
層:140mg、第二外層:100mg.合計重量:4
00mgで打錠し、三層錠を得た。
ート、ヒスタミンH2受容体拮抗薬および制酸剤の三成
分による相乗効果によって、塩酸セトラキサートとヒス
タミンH2受容体拮抗薬との配合剤及びヒスタミンH2受
容体拮抗薬と制酸剤との配合剤に比べて、はるかに優れ
た胃炎などの治療効果を示した。
ンH2受容体拮抗薬の用量を減少することができ、引い
ては副作用を軽減することができる。また、塩酸セトラ
キサートはヒスタミンH2受容体拮抗薬では不十分な胃
炎、胃潰瘍等の再発を防ぐ。したがって、本発明の医薬
組成物は、より一層安全かつ優れた治療効果を発揮する
医薬、胃腸薬として有用である。
Claims (5)
- 【請求項1】塩酸セトラキサート、ヒスタミンH2受容
体拮抗薬および制酸剤を含有することを特徴とする医薬
組成物。 - 【請求項2】a)塩酸セトラキサート、b)シメチジ
ン、ラニチジン、ファモチジン及びロキサチジンからな
る群より選ばれる1種または2種以上のヒスタミンH2
受容体拮抗薬、およびc)炭酸水素ナトリウム、沈降炭
酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウム
ゲル、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネ
シウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム
・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム
・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム
・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物及びボ
レイからなる群より選ばれる1種または2種以上の制酸
剤を含有することを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項3】塩酸セトラキサート、シメチジン、炭酸水
素ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムを含有すること
を特徴とする医薬組成物。 - 【請求項4】胃腸薬用である請求項1〜3いずれか1項
に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】剤形が錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤ま
たは細粒剤である請求項1〜4いずれか1項に記載の医
薬組成物。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1999
- 1999-01-29 JP JP02177899A patent/JP4203170B2/ja not_active Expired - Fee Related
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