KR100553019B1 - 씹어 먹는 파모티딘 정제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 파모티딘, 침강탄산칼슘 및 수산화마그네슘을 필수성분으로 함유하는 씹어 먹는 파모티딘 정제의 제조방법에 관한 것이며, 기존의 씹어먹는 파모티딘 정제에서 나타나는 파모티딘의 특유한 쓴맛을 베타시클로덱스트린을 사용하고 정제의 수분함량을 조절하고 자일리톨 및 멘톨을 사용함으로써 입에서 정제를 씹어 복용할 때 쓴맛을 차폐시켜주는 효과를 대폭 개선시킨 효과가 있으며 이와 더불어 정제의 수분함량을 조절해 줌으로써 가속조건에서도 함량 안정성이 우수한 정제를 제조할 수 있는 방법을 개선시켰다.

침강탄산칼슘, 수산화마그네슘, 파모티딘, β- 시클로덱스트린, 자일리톨

Description

씹어 먹는 파모티딘 정제의 제조방법{Preparation method of chewable tablet of famotidine}

본 발명은 파모티딘, 침강탄산칼슘 및 수산화마그네슘을 필수성분으로 함유하는 씹어 먹는 파모티딘 정제의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 물이나 혹은 어떤 액제의 공급 없이 입에서 씹어 경구투여를 할 경우 파모티딘 특유의 쓴맛이 없고 장기간 제제를 보관할 경우 제제의 안정성이 우수해 가속 6개월 이상의 조건에서 파모티딘의 함량변화가 없는 정제의 제조방법이다.

파모티딘은 위의 벽 세포에 있는 H₂ 수용체에서 히스타민(Histamine)을 가역적이고 경쟁적으로 억제해서 위산분비 억제 , 수소이온농도 저하등의 작용을 하는 약물로써 위 십이지장궤양, 문합부궤양, 상부소화관 출혈 ,역류성 식도염, 위장관 병변 등에 이용되고 있다.

이러한 약리작용을 갖는 파모티딘은 백색 혹은 엷은 황색의 결정성 분말로 현재 파모티딘제제의 그 맛은 쓰며, 제형은 정제가 대부분이다.

이러한 시판중인 정제는 용출시험시 용출률이 40 % 이하 정도로 저조하기 때문에 장관에서의 약물흡수에 영향을 주고 이에 따라 낮은 생체이용률을 보이는 등의 일련의 문제가 있어 왔다.

이 같은 문제점을 해결하기 위해 정제를 입에서 씹어 경구 투여함으로써 약물의 생체이용률을 높이고 위장질환의 특성상 정확한 약물복용시간을 준수하기 위해 장소나 시간에 제약받지 않고 파모티딘을 복용할 수 있는 씹어 먹는 정제에 대한 연구가 진행되어 왔다.

그러나 기존연구는 파모티딘 특유의 강한 쓴맛을 완전히 제거하지 못해 입에서 정제를 씹어 복용할 때 특유의 강한 쓴맛이 남아 있어 경구 복용시 거부감을 주는 등의 문제가 있다.

본 발명은 파모티딘, 침강탄산칼슘 및 수산화마그네슘을 필수성분으로 함유하는 씹어 먹는 파모티딘 정제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 이 같은 기존의 문제점을 해결하기 위해,

1) Schardinger dextrin인 환상올리고당의 동족체인 시클로덱스트린을 사용함으로써 파모티딘 특유의 쓴맛을 없앴으며 ,

2) 복용시 입에서 정제를 씹을 때 정제의 함수율이 높음으로 인해 야기되는 파모티딘의 쓴맛의 잔존시간을 감소시키기 위해 정제의 함수율을 9.0 % 이하로 조절했고 ,

3) 정제의 청량감을 증가시키기 위해 자일리톨과 멘톨을 사용하였다.

본 발명은 시클로덱스트린을 사용하는 것인데 시클로덱스트린은 6 ~ 12개의 Glucose 분자가 α-1,4 - 글리코사이드(α-1,4 -glicoside) 결합으로 연결된 비환원성 말토올리고(maltooligo)당이며 글루코스 유니트(glucose unit)의 수에 따라 α,β,γ로 구분되는데 본 발명에서 사용된 시클로덱스트린은 glucose unit의 수가 7개인 β- 시클로덱스트린이다.

β- 시클로덱스트린은 물에 대한 용해도가 α,β,γ중 가장 작아 쓴맛의 잔존시간을 연장시키는 효과가 있는 수분의 함수율에 영향을 주지 않았고 항경련약인 푸마르산벤시클란의 경우와 같이 본 발명에서 사용된 약물이 아닌 다른 약물의 쓴맛 차단효과에 대해 나타난 결과에서 β- 시클로덱스트린이 가장 우수한 효과 ( K. Fujioka, Y. Krosaki, S. Sato, T. Noguchi and Y. Yamahira, Chem. Pharm. Bull., 31, 2416. 1983)를 얻은 것에 착안해 사용했다.

즉 본 발명의 특징은 파모티딘, 침강탄산칼슘 및 수산화마그네슘을 주성분으로 함유하는 씹어 먹는 정제의 제조방법으로 파모티딘 특유의 쓴맛을 차폐하기 위해 β-시클로덱스트린을 중량대비 5.0 % ~ 20.0 % 사용하고, 입안에서의 쓴맛 잔존시간을 최대한 줄이기 위해 제조 정제의 함수율을 9.0%이하로 조절하고, 입안에서의 청량감을 증가시키기 위해 자일리톨을 5% ~ 25%,l-멘톨을 0.05% ~ 1.0%을 사용 하였다.

또한 본 발명은 제조 정제의 함수율을 9.0 %이하로 조절함으로서 파모티딘의 함량 안정성이 우수하여 가속조건 및 실온조건에서 6개월간 경시변화를 측정한 결과 그 함량의 경시변화가 거의 없어 기존 시판의 정제에 비해 높은 안정성을 지닌 제형을 개발한 것이다.

본 발명에서 사용되는 원료의 양은 파모티딘 0. 1～5중량부, 침강탄산칼슘 20～50중량부, 수산화마그네슘 2～20중량부, 수분 5～15중량부, β-시클로덱스트린 5～20중량부, 자일리톨 5～25중량부 및 멘톨 0.05～1.0중량부를 필수적으로 함유하고, 통상의 부형제를 50～90중량부를 함유한다. 통상의 부형제로서는 유당, 전분, 솔비톨, HPMC, 세크로스, 글루코스, 백당, 탈지분유, 고화방지 분당, 구연산, d-만니톨, 식용색소, 향료, 에탄올에서 선택된 부형제를 30 내지 90중량부를 사용할 수 있다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1~4 (본 실시예에서 부는 중량부를 의미한다.)

본 발명의 정제 제조방법은 다음과 같이 혼합, 연합, 과립, 건조, 정립, 후혼합, 타정의 과정을 거친다.

1) 혼합

파모티딘, 베타시클로덱스트린을 정밀히 달아 혼합한 후 볼밀에 넣고 분쇄한 후 30호 체로 여과하고 따로 멘톨, 무수구연산, 침강탄산칼슘, 수산화마그네슘, 탈지분유, d-만니톨, 자일리톨, 색소를 조혼합한 후 체로 사과하고 혼합물을 연합기에 투입하여 균질하게 혼합한다.

2) 연합

정제수에 옥수수전분을 투입하여 분산시키고 교반하면서 열을 가해 끊인 후 40℃정도까지 식힌다. 식힌 옥수수전분과 혼합한 혼합물을 연합기에 투입하고 연합하여 연합물을 얻는다.

3) 과립, 건조, 정립

연합물을 과립기에 투입하여 14호체로 연합물을 과립하고 과립물을 건조기에서 건조한 후 Oscillator에서 14호체로 과립물을 정립한다.

4) 후혼합

혼합 믹서에 정립물, 자일리톨, l - 멘톨 등을 정밀히 달아 넣고 30분동안 균질하게 혼합한다.

5) 타정

후혼합한 혼합물을 정제기를 이용해 통상의 방법으로 타정한다.

실험예 1

정제의 수분함량 시험

대한약전 일반시험법중 칼피셔수분측정법에 따라 시험했다.

즉 타정 완료된 정제 10정을 취해 막자사발에서 유봉을 사용해 곱게 갈고 여기서 약 200 mg을 취한 후 칼피셔 수분측정기를 사용해 다음조건에 따라 측정했다.

조작조건:

．Extra time : 16분

．Stop delay time : 3 초

．Spin 속도 : 3

．Extra time : 16분

수분함량 결과

실험예 2

정제의 맛시험

일반인 15인을 대상으로 실시예 1 ~ 4에 대하여 다음과 같은 내용으로 4종의 정제에 대해 맛을 평가했다.

1. 평가방법

1) 정제의 경도등 성상은 제외하고 맛을 우선하여 평가한다

2) 정확한 평가를 위해 1종류의 정제를 평가 후 최소한 30분의 시간적 공백을 갖고 평가한다.

2. 평가결과

1) 정제의 전체적인 맛의 총평

2) 가장 맛이 좋은 정제

실험예 3

함량안정성 실험

실시예 1이 맛에서 우수함으로 실시예 1을 이용해 함량실험 및 안정성 시험을 실시했다.

이 약 20정 이상을 취하여 분쇄후 파모티딘 10 mg 해당량을 정밀히 달아 완충액 70 ml을 가하여 초음파조에서 30분 및 진탕기에서 1시간동안 추출하여 완충액을 넣어 100 ml로 하여 여과 후 검액으로 한다. 따로 파모티딘 표준품 10 mg을 정밀히 달아 완충액을 가하여 100 ml로 하여 표준액으로 한다.

상기 검액 및 표준액을 가지고 다음의 조건으로 약전 일반시험법중 액체크로마토그래프법에 따라 시험하고 검액 및 표준액의 피크면적을 측정하여 계산한다.

조작조건:

˙칼 럼 : Nova-Pak Silicagel 3.9 × 150 mm 또는 이와 유사한 칼럼

˙이동상 : 물 ˙완충액 (31:6:3) → 50 % 인산으로 pH 5.0 조정

* 완충액 : 인산이수소칼륨 1.36 g에 물 800 ml을 넣고 용해 후 1 mol/L 수산화나트륨으로 pH 7.0로 조정후 물을 가하여 1000 ml로 한다.

˙검출기 : 자외부흡광광도계 ( 측정파장 254 nm )

˙유 속 : 0.7 ml/min

˙주입량 : 20 ㎕

계 산:

파모티딘의 함량 ( % ) =

파모티딘표준품의 양 ( mg ) × 검액의 피크면적/표준액의 피크면적 × 100

함량시험 결과:

실험예 4

가속조건에서의 함량안정성 실험

실시예 1의 제품을 가속조건에서 6개월동안 보관하고 실시예 4에서 이용한 함량시험법으로 가속에서의 함량안정성 시험을 실시했다.

가속조건:

˙ⓛ 35 ℃ 75 % RH

˙② 40 ℃ 75 % RH

가속 6개월 경과후 함량결과: ( % )

본 발명의 효과는 기존의 씹어먹는 파모티딘 정제에서 나타나는 파모티딘의 특유한 쓴맛을 베타시클로덱스트린을 사용하고 정제의 수분함량을 조절하고 자일리톨 및 멘톨을 사용함으로써 입에서 정제를 씹어 복용할 때 쓴맛을 차폐시켜주는 효과를 대폭 개선시킨 효과가 있으며 이와 더불어 정제의 수분함량을 조절해 줌으로써 가속조건에서도 함량 안정성이 우수한 정제를 제조할 수 있는 방법을 개선시켰다.

Claims (2)

1. 파모티딘 0.1～5중량부, 베타시클로덱스트린 5～20중량부, 수분 5～15중량부, 자일리톨 5～25중량부 및 멘톨 0.05～1.0 중량부를 필수적으로 함유하고, 정제내 함수율을 9.0%이하로 조절한 씹어먹는 파모티딘 정제를 제조하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 정제는 추가적으로 침강탄산칼슘 20～50중량부, 수산화마그네슘 2～20중량부 및 통상의 부형제 50～90중량부를 혼합, 연합, 과립화 및 타정하여 씹어먹는 파모티딘 정제를 제조하는 방법.