KR20010030798A - 경구 투여 제제 - Google Patents

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KR20010030798A
KR20010030798A KR1020007003395A KR20007003395A KR20010030798A KR 20010030798 A KR20010030798 A KR 20010030798A KR 1020007003395 A KR1020007003395 A KR 1020007003395A KR 20007003395 A KR20007003395 A KR 20007003395A KR 20010030798 A KR20010030798 A KR 20010030798A
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KR
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unpleasant taste
weight
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KR1020007003395A
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이이노리타카
무라카미도시오
Original Assignee
스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

불쾌한 맛을 갖는 약물에, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜 및 pH 조절제를 병용 첨가함으로써, 약물이 갖는 불쾌한 맛을 개선한 복용성이 뛰어난 경구 투여 제제이다.

Description

경구 투여 제제{Oral preparation}
종래, 불쾌한 맛(쓴 맛, 매운 맛, 떫은 맛 등)을 갖는 약물의 경구 투여 제제를 복용하면, 처음의 맛이 불쾌하기 때문에, 먹기 어려운 등의 문제가 있었다. 이 때문에, 복용시의 약물의 불쾌한 맛을 은폐하기 위해서, 캡슐제, 당의정, 필름 코팅정, 삼층정, 시럽제 등의 제형으로서 제제화되고 있다.
또한, 불쾌한 맛을 갖는 약물의 과립제, 산제, 세립제에 관해서는, 약물의 불쾌한 맛을 은폐하는 연구로서, 1) 필름 코팅을 시행하는 방법, 2) 용융한 왁스류에 약물을 분산, 고체화하여, 파쇄하는 방법 등이 채택되고 있다. 그렇지만, 1)의 방법으로 제조한 제제는 구강내에서 붕괴하지 않기 때문에 깔깔한 느낌이 있고, 또한 의치 사이에 들어가 동통을 일으키기도 하는 문제가 있다. 또한, 2)의 방법으로 제조한 제제는 소화관에서의 약물의 용출성이 뒤떨어지고, 생물학적 이용도가 저하한다고 하는 문제가 있었다.
상기의 방법 이외에, 첨가제에 의한 약물의 불쾌한 맛, 특히 쓴 맛의 개선 방법에 관해서도 몇가지가 공지되어 있다.
예를 들면, 일본 공개특허 평 2-76826 호 공보에는, 쓴 맛을 갖는 산성의 약물(염기성 약물의 산부가염)에 멘톨 및 알칼리성 물질을 첨가하면 쓴 맛이 느껴지지 않는다고 기재되고, 일본 공개특허 평 4-327529 호 공보에는, 염기성 약물의 산부가염을 함유하는 핵이 약알칼리성 화합물로 피복되어 이루어지는 쓴 맛이 개선된 경구제가 기재되어 있다. 또한, 일본 공개특허 평 6-206824 호 공보에는, 쓴 맛이 있는 약제에 알칼리 토금속 산화물 및 알칼리 토금속 수산화물을 첨가한 쓴 맛이 감소된 약제 조성물이 기재되고, 일본 공개특허 평 6-157312 호 공보에는, 크실리트를 첨가하여 이루어지는 쓴 맛 개선 테르페나딘 드라이 시럽 과립제가 기재되어 있다. 또한 일본 공개특허 평 8-99904 호 공보에는, 용해열 -60 KJ/kg 이하의 당알콜을 첨가하여 이루어지는 쓴 맛 개선 용이복용성 H2차단체 고형 제제가 기재되어 있다.
첨가제에 의해서 쓴 맛을 개선하는 경우, 설탕, 포도당, 과당 등의 당류, 에리스리톨, D-만니톨, D-솔비톨, 크실리톨, 말티톨, 말토스, 락티톨, 환원 맥아당 물엿 등의 당알콜류, 사카린, 아스파템, 글리틸리틴산, 스테비아, 소마틴 등의 감미료가 사용되고 있다.
그렇지만, 상기의 당류나 당알콜류 등의 첨가에 의해서 쓴 맛을 개선하는 경우, 당류나 당알콜류를 다량으로 배합하지 않으면 안된다고 하는 문제점이 있었다. 즉, 쓴 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, 당류나 당알콜류를 적어도 25 중량부 이상은 배합할 필요가 있고, 또한, 보다 쓴 맛을 개선하기 위해서는 50 중량부 이상 혹은 100 중량부 이상 배합할 필요가 있었다. 이 경우의 제형으로서는, 시럽제, 트로키제, 드롭제(엿) 등으로, 비교적 큰 제제로 하지 않을 수 없다고 하는 결점이 있었다. 특히, 투여량이 1 회 100 mg 이상의 약물로서는, 당류나 당알콜류의 첨가에 의한 방법으로서는, 쓴 맛을 저감시키는 효과는 있지만, 쓴 맛을 전혀 느끼지 않을 정도로 개선하는 것은, 복용할 수 있는 제제의 크기나 양에 제한이 있기 때문에, 정제, 과립제, 산제, 세립제 등으로 제제화하기 위해서는, 실제상 곤란하였다.
또한, 알칼리성 물질의 첨가는, 쓴 맛을 저감시키는 효과가 있지만, 다량으로 알칼리성 물질을 배합하여도 쓴 맛의 저감 효과에는 한도가 있고, 알칼리성 물질 단독으로는 쓴 맛을 전혀 느끼지 않을 정도로 개선하는 것은 곤란하였다.
오늘날, 물없이 복용할 수 있고, 어린이나 노인이라도 복용하기 쉬운 제형으로서, 구강내에서 빠르게 용해 또는 붕괴하는 정제나 과립제 등의 개발이 시도되고 있다. 그렇지만, 많은 약물은 쓴 맛을 갖기 때문에, 이 쓴 맛의 개선이 이들 제제의 개발에 있어서 큰 과제가 되고 있고, 충분히 만족되는 제제는 아직 얻어지고 있지 않다.
본 발명의 목적은, 소량의 첨가제에 의해서 약물의 불쾌한 맛을 전혀 느끼지 않는 정도로 개선한 복용성이 뛰어난 경구 투여 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 약물의 불쾌한 맛, 특히 쓴 맛을 개선한 경구 투여 제제에 관한 것이다.
예의 연구한 결과, 본 발명자 등은, 불쾌한 맛을 갖는 약물에, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜 및 pH 조절제를 병용 첨가함으로써, 불쾌한 맛, 특히 쓴 맛을 전혀 느끼지 않는 정도로 개선할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 불쾌한 맛을 갖는 약물, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜 및 pH 조절제를 함유하는 경구 투여 제제에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명은, pH 조절제를 병용하는 것에 의해, 약물의 불쾌한 맛을 개선하기 위해서 첨가하는 당알콜의 첨가량을 저감하여, 복용하기 쉬운 소형의 경구 투여 제제를 제공하는 것이다. 구체적으로는, pH 조절제를 병용하는 것에 의해, 당알콜을 단독으로 사용한 경우와 비교하여, 첨가량을 적어도 1/5, 보다 바람직하게는 1/10, 더욱 바람직하게는 1/20으로 저감한, 제제로서의 복용량이 보다 적은 경구 투여 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 관계되는 불쾌한 맛을 갖는 약물은, 특히 한정되는 것은 아니지만, 불쾌한 맛, 특히 쓴 맛을 갖는 약물로서는, 그 구조 중에 적어도 1 개의 염기성기를 갖는 화합물, 해당 화합물의 산부가염, 해당 화합물의 용매화물, 해당 화합물의 산부가염의 용매화물 등을 들 수 있다. 또한, 염기성기란 1급 아미노기, 2급 아미노기, 3급 아미노기, 4급 아미노기 등의 기를 의미하고, 구체적으로는 아미노기, 아미디노기, 메틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 약물의 불쾌한 맛의 저감 방법은, 약물의 종류에 의해서 3 가지[a) 내지 c)]를 생각할 수 있다. 즉,
a) 약물이 그 구조 중에 염기성기를 갖는 화합물의 경우, pH 조절제에 의해, 구강내의 pH를 약물의 pKa 치 이상으로 높여, 염기의 해리를 억제하여, 비해리(분자형)로 하여 구강내에서의 용해도를 저하시킨다. 또한, 약물의 지용성을 높여서 정미를 변화시키고(유지(油脂)의 맛에), 나아가서는 약물이 갖는 불쾌한 맛을 저감시킨다.
b) 약물이 그 구조 중에 염기성기와 산성기를 갖는 양쪽성 화합물의 경우는, pH 조절제에 의해, 구조 중의 산성기(예를 들면, 카복실기)의 pKa 치 이상으로 구강내의 pH를 높여, 해리시켜, 분자내염이나 pH 조절제와의 염을 형성시켜서, 정미를 변화시킨다. 또한, 염기성기의 pKa 치 이상으로 구강내의 pH를 높여 해리를 억제하고, 나아가서는 약물이 갖는 불쾌한 맛을 저감시킨다.
c) 약물이 염기성기를 갖는 화합물의 산부가염 및 양쪽성 화합물의 산부가염의 경우는, 이들 약물의 물에 대한 용해도를 높이기 위해서 화합물의 산부가염으로 하는 일이 많기 때문에, pH 조절제에 의해서, 이 산부가염을 떼어내 유리체로 하여, 구강내에서의 용해도를 저하시키고, 나아가서는 약물이 갖는 불쾌한 맛을 저감시킨다.
본 발명에 관계되는 불쾌한 맛, 특히 쓴 맛을 갖는 약물로서는, 다음 것을 예로서 들 수 있다. 구조 중에 염기성기를 갖는 화합물로서는, 예를 들면, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 아세트아미노펜, 에피리졸, 피라디나미드, 카페인, 에티오나미드, 칼베디롤, 아미노피린, 설피린, 테오피린, 디펜히드라민, 메토클로프라미드, 페닐부타존, 페노발비탈 및 클로람페니콜 등을 들 수 있다.
구조 중에 염기성기와 산성기를 갖는 양쪽성 화합물이란, 상술한 염기성기와 카복실기, 설폰기, 포스폰기 등의 산성기를 구조 중에 갖는 것으로, 예를 들면, 트라넥삼산, 입실론아미노카프론산, 감마아미노락트산, 나리딕스산, 레보플록사신, 오플록사신, L-트립토판, L-류신, L-이소류신, 암피실린 및 에녹사신 등을 들 수 있다.
염기성기를 갖는 화합물의 산부가염으로서는, 염산, 질산, 황산 등의 미네랄산과 염기성기를 갖는 화합물과의 염, 및 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산 등의 유기산과 염기성기를 갖는 화합물과의 염을 들 수 있고, 예를 들면, 염산 티클로피딘, 염산 라니티딘, 염산 록사티딘아세테이트, 염산 이미푸라민, 염산 에페드린, 염산 클로르프로마진, 염산 디펜히드라민, 염산 테트라사이클린, 염산 독시사이클린, 염산 나파졸린, 염산 노스카핀, 염산 파파베린, 염산 히드라라진, 브롬화수소산 덱스트로메토르판, 브롬화 티메피듐, 말레산 클로르페니라민, 타르타르산알리메마진, 염산 피루시카이니드, N-메틸스코포라민메틸황산염, 황산 클로피드그렐 및 말레산 시네파지드 등을 들 수 있다.
양쪽성 화합물의 산부가염으로서는, 염산, 질산, 황산 등의 미네랄산과 양쪽성 화합물과의 염, 및 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산 등의 유기산과 양쪽성 화합물과의 염을 들 수 있고, 예를 들면, 염산 세트라키사이트, 염산 아르기닌, 염산 히스티딘, 염산 리신 및 아세트산 리신 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서는, 염기성기를 갖는 화합물 또는 양쪽성 화합물을 성분으로서 함유하는 생약 및 해당 생약의 추출물(엑스, 팅크 등)도, 본 발명의 불쾌한 맛을 갖는 약물에 포함된다. 생약으로서는, 예를 들면 현호색, 황벽, 황련, 보미카, 마황, 토근, 미치광이풀 뿌리, 벨라도나 및 고삼 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 약물이 갖는 불쾌한 맛의 개선을 pH 조절제를 첨가하는 것에 의해 행하지만, pH 조절제의 pH의 값이 크면 본 발명의 경구 투여 제제를 복용하였을 때에, 구강내에서 pH 조절제 자체의 자극을 느낀다. 이 때문에, 본 발명에 있어서는 불쾌한 맛을 갖는 약물의 pKa 치 또는 불쾌한 맛을 갖는 약물 1%(w/v) 수용액 혹은 1%(w/v) 수현탁액의 pH 치는, 2 내지 11이 좋고, 3 내지 10이 바람직하고, 4 내지 9가 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 불쾌한 맛, 그 중에서도 쓴 맛을 갖는 약물로서 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 염산 라니티딘 등의 H2차단체, 트라넥삼산, 염산 티클로피딘, 황산 클로피드그렐 및 염산 세트라키사이트 등이 본 발명에 적용하는데 바람직한 약물로서 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 pH 조절제란, 구강내에서 불쾌한 맛을 갖는 약물인 염기성기를 갖는 화합물의 염기성기의 해리를 억제하여, 비해리(분자형)로 할 수 있는 것, 또는, 염기성기를 갖는 화합물의 산부가염이나 양쪽성 화합물의 산부가염을 유리체로 할 수 있는 것이면 특히 제한은 없다. 구체적으로는, pH 조절제 1%(w/v) 수용액 또는 1%(w/v) 현탁액의 pH 치가, 염기성기를 갖는 화합물 혹은 염기성기와 산성기를 갖는 양쪽성 화합물인 약물의 pKa치, 또는 염기성기를 갖는 화합물의 산부가염 또는 염기성기와 산성기를 갖는 양쪽성 화합물의 산부가염인 약물의 1%(w/v) 수용액 혹은 1%(w/v) 수현탁액의 pH 치 이상의 값을 나타내는 것이 바람직하고, 약물의 상기 pKa 치 또는 pH 치보다 큰 값을 나타내는 것이 더욱 바람직하다. 그 중에서도 약물의 상기 pKa 치 또는 pH 치에 비하여, pH 조절제의 상기 pH 치가 O.5 내지 7의 큰 값을 나타내는 것이 바람직하고, 1 내지 3의 큰 값을 나타내는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 pH 조절제의 pH 치로서는, 3 내지 12가 바람직하고, 보다 바람직하게는 4 내지 11, 특히 바람직하게는 5 내지 10이다. 여기서, 1%(w/v) 수용액이란, 용매 100 ml 중에 용질이 1 g 용해하고 있는 것을 의미한다. 현탁액의 경우도 수용액과 같다.
pH 조절제로서는, 예를 들면, 유기산의 알칼리 금속염, 유기산의 알칼리 토금속염, 아미노산, 아미노산의 금속염, 및 약산성 내지 약알칼리성(구체적으로는 pH 5 내지 10)의 무기 화합물을 들 수 있다.
구체적으로는, 유기산의 알칼리 금속염으로서는, 시트르산, 사과산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말론산, 아세트산, 락트산 등의 유기산과 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염을 들 수 있고, 유기산의 알칼리 토금속염으로서는, 상술한 유기산과 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토금속과의 염을 들 수 있다.
아미노산으로서는, 글리신, 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 세린, 트레오닌, 아스파라긴산, 글루타민, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 알기닌 및 히스티딘 등을 들 수 있고, 아미노산의 알칼리 금속염으로서는, 상술한 아미노산과 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염을 들 수 있다.
또한, 약산성 내지 약알칼리성의 무기 화합물로서는, 건조 수산화알루미늄겔, 규산알루민산 마그네슘, 규산 마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄겔, 수산화알루미늄·탄산수소나트륨 공침 생성물, 수산화알루미늄·탄산 마그네슘 혼합 건조 겔, 수산화알루미늄·탄산 마그네슘·탄산 칼슘 공침 생성물, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산 마그네슘, 침강 탄산 칼슘, 메타규산알루민산 마그네슘, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 오징어뼈, 석결명(石決明), 보레이, 인산2칼륨, 인산2수소칼륨, 인산수소나트륨, 무수 인산1수소나트륨, 인산2수소나트륨, 인산3나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산 나트륨 및 폴리인산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, pH 조절제로서, 유기산의 알칼리 금속염 및 약산성 내지 약알칼리성의 무기 화합물이 바람직하고, 그 중에서도 건조 수산화알루미늄, 규산알루민산 마그네슘, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 시트르산 나트륨, 사과산 나트륨, 타르타르산 나트륨, 탄산수소나트륨, 무수 인산1수소나트륨 및 침강 탄산 칼슘이 바람직하다. 그 중에서도, 시트르산나트륨, 사과산 나트륨, 타르타르산 나트륨, 탄산수소나트륨, 무수 인산1수소나트륨 및 침강 탄산 칼슘이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서의 pH 조절제는, 구강내의 pH 치를 약물의 pKa 치 또는 약물의 1%(w/v) 수용액 혹은 1%(w/v) 수현탁액의 pH 치 이상으로 조절하기 위해서만 첨가하는 것이고, 다량으로 첨가할 필요는 없다. 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, pH 조절제는 0.1 내지 200 중량부, 바람직하게는 0.2 내지 50 중량부, 보다 바람직하게는 O.3 내지 10 중량부, 더욱 바람직하게는 O.5 내지 7 중량부 첨가하면 좋다.
다량으로 pH 조절제를 첨가하지 않기 때문에, 구강내의 pH 치가 조절되어, 불쾌한 맛을 갖는 약물의 구강내에서의 용해도는 저하되지만, 해당 약물의 용해도는 pH 치에 의존하는 가역적인 것으로부터, 위내에 들어가면 위산에 의해 중화되어, 원래의 용해도로 되돌아간다. 따라서, 약물 흡수에 대한 pH 조절제의 영향은 거의 생기지 않는다.
본 발명을 적용하는데 바람직한, 불쾌한 맛(쓴 맛)을 갖는 약물의 하나인 시메티딘의 pKa 치는 7.1이다. 물에 대한 용해도는, pH 6.5에서 30 mg/ml(25℃)이지만, pH 8.3에서는 5.3 mg/ml(25℃)로 저하된다. 또한, 염산 세트라키사이트는 양쪽성 화합물의 산부가염이고, 그 pKa 치는 4.5(카복실기)와 10.5(아미노기)이다. 물에 대한 용해도는 pH 2.8에서 27 mg/ml(22℃)이지만, pH 3.3에서 4.4 mg/ml(22℃), pH 5.9에서 0.4 mg/ml(22℃)로 저하된다. 이것들의 자료에 근거하여, pH 조절제에 의해서, 구강내에서의 약물의 용해를 조절할 수 있고, 나아가서는 약물의 불쾌한 맛(쓴 맛)을 저감시킬 수 있다. 또한, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜을 첨가함으로써, 약물이 갖는 불쾌한 맛을 완전히 느끼지 않는 정도로 개선할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이란, 당알콜을 물에 용해할 때, 흡수하는 용해열 20 cal/g 또는 그것보다 큰 것이다. 이러한 당알콜로서는, 예를 들면, 에리스리톨(용해열: -42.9 cal/g), 크실리톨(용해열: -35 cal/g), 만니톨(용해열: -28.9 cal/g) 및 솔비톨(용해열: -24.1 cal/g) 등을 들 수 있고, 흡수하는 용해열이 클수록, 불쾌한 맛의 개선 효과가 크고, 또한 첨가량을 적게 할 수 있기 때문에, 상술한 당알콜 중에서는 에리스리톨이 특히 바람직하다.
용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이 아니면 불쾌한 맛의 개선 효과가 작기 때문에, 첨가량을 꽤 많게 하지 않으면, 양호한 복용감을 얻을 수 없다. 예를 들면, 용해열 -20 cal/g 이하가 아닌 당알콜인 말티톨(용해열: -5.5 cal/g)에서는, 불쾌한 맛(쓴 맛)을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, 20 중량부 첨가하여도, 양호한 불쾌한 맛(쓴 맛)의 개선 효과는 얻어지지 않았다(후기 시험예 3 참조). 또한, 당류의 백당(용해열: -4.5 cal/g)이나 포도당(용해열: -13.8 cal/g) 등에서도, 이들은 감미도가 높은 것에도 관계없이, 약물이 갖는 불쾌한 맛(쓴 맛)의 개선 효과가 작아, 양호한 복용감이 얻어지지 않았다(후기 시험예 3 참조).
그렇지만, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜을 사용하는 것에 의해, 약물이 갖는 불쾌한 맛이 개선되어, 청량감이 있고, 양호한 복용감이 있는 경구 투여 제제를 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜의 첨가량은, 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, O.1 내지 50 중량부에서 좋고, 바람직하게는, 1 내지 25 중량부이고, 더욱 바람직하게는, 5 내지 10 중량부이다. 또한, 제제 전체 중량에 대하여는, 30 중량% 이상이 좋고, 바람직하게는, 30 내지 90 중량%이고, 더욱 바람직하게는 40 내지 70 중량%이다.
본 발명에 있어서의, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜의 입자 직경에 대하여는, 특히 제한은 없지만, 경구 고형 제제로 하는 경우에는, 입안에서 깔깔한 등의 점에서, 입자 직경은 500 μm 이하의 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 경구 투여 제제의 제형은, 특히 한정되는 것이 아니지만, 예를 들면, 정제, 과립제, 산제, 세립제, 액제 및 시럽제 등을 들 수 있다. 또한, 정제에는 저작성 정제, 트로키제, 드롭제나 구강내에서 빠르게 용해, 붕괴하고, 물없이 복용할 수 있는 성형물을 포함하고, 또한 사용시 용해하여 사용하는 발포정도 포함된다. 과립제, 산제 및 세립제에는, 사용시 용해하여 사용하는 드라이 시럽제를 포함하고, 또한, 구강내에서 빠르게 용해, 붕괴하여, 물없이 복용할 수 있는 입상물을 포함한다.
본 발명의 경구 투여 제제에는, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 정도에서, 일반적으로 사용되는 여러가지의 제제 첨가물을 포함하고 있어도 좋다. 제제 첨가물로서는, 예를 들면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 착향제, 감미제 및 교미제 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 젖당, 백당, 전분, 결정 셀룰로스, 경질 무수 규산 및 규산 칼슘 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 칼멜로스, 크로스포피돈, 칼멜로스칼슘 및 크로스칼멜로스나트륨 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸세룰로스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 활석 및 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 착색제로서는, 식용 황색 5호 색소, 식용 적색 2호 색소, 식용 청색 2호 색소, 식용 진홍색 색소, 황색3이산화철 및 산화 티탄 등을 들 수 있다. 착향제로서는, 오렌지, 레몬, 각종 향료 등을 들 수 있다.
감미제로서는, 아스파템, 스테비아, 소마틴, 사카린나트륨 및 글리틸리틴산 2칼륨 등을 들 수 있다. 감미제 중에서도, 아스파템은 pH 조절제로서 나트륨염을 첨가하였을 때, 그 첨가에 의해서 생기는 짠 맛을 없애는 효과가 있어, 특히 바람직하다. 아스파템의 첨가량은, 제제 전체 중량에 대하여, O.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 O.05 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 O.1 내지 O.5 중량%이다. 교미제로서는, L-멘톨, 캠퍼, 박하, L-글루타민산나트륨, 이노신산2나트륨 및 염화마그네슘 등을 들 수 있다. 이 중, L-멘톨은, 청량감이 있고, 쓴 맛 개선 효과를 더욱 향상하기 때문에, 특히 바람직하다. L-멘톨의 첨가량은, 제제 전체 중량에 대하여, 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%이다.
이들의 제제 첨가물은, 경구 투여 제제의 제조에 있어서, 적시 적당한 공정에서 첨가하면 좋다.
본 발명의 경구 투여 제제는, 공지의 경구 투여 제제의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 고형 제제의 조립 방법으로서는, 유동층 조립법, 교반 조립법, 전동 유동층 조립법, 압출 조립법, 분무 조립법 및 파쇄 조립법 등을 사용할 수 있다. 이하에, 유동층 조립법을 사용한 제조 방법을 상세히 설명한다.
불쾌한 맛을 갖는 약물에, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜, pH 조절제, 소망에 의해 젖당, 옥수수 전분 등의 부형제를 가하고, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐알콜 등의 결합제의 수용액을 사용하여 유동층 조립건조기로 조립하고, 희망에 따라 아스파템을 가하여, 혼합기로 혼합하고, 산제, 과립제 또는 세립제로 하면 좋다. 또한, 얻어진 조립물에 스테아르산 마그네슘, 활석 등의 활택제를 필요량 첨가하고, 혼합한 후, 통상적인 방법에 의해 타정기로 타정하여, 정제나 저작성 정제로 하는 것도 가능하다.
또한, 필요에 따라서, 과립제를 조제할 때에, 불쾌한 맛을 갖는 약물과 pH 조절제를 별도의 과립제로 조제하고, 이것들을 혼합하여도 좋다(다과립법).
본 발명의 바람직한 양태는 다음과 같다.
1. 불쾌한 맛을 갖는 약물, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜 및 pH 조절제를 함유하는 경구 투여 제제.
2. 불쾌한 맛을 갖는 약물이 구조 중에 염기성기를 갖는 것인 상기 양태 1에 기재된 경구 투여 제제.
3. 불쾌한 맛을 갖는 약물이 쓴 맛을 갖는 약물인 양태 1 또는 2에 기재의 경구 투여 제제.
4. 불쾌한 맛을 갖는 약물이 H2차단체인 양태 1 내지 3중의 어느 하나에 기재된 경구 투여 제제.
5. H2차단체가 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 염산 라니티딘로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 양태 4에 기재된 경구 투여 제제.
6. 불쾌한 맛을 갖는 약물이 시메티딘, 트라넥삼산 및 염산 세트라키사이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 양태 1 내지 3중의 어느 하나에 기재된 경구 투여 제제.
7. 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이 에리스리톨, 크실리톨, 만니톨 및 솔비톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 양태 1 내지 6중의 어느 하나에 기재의 경구 투여 제제.
8. 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이 에리스리톨인 양태 1 내지 6중의 어느 하나에 기재된 경구 투여 제제.
9. 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이 0.1 내지 50 중량부인 양태 1 내지 8중의 어느 하나에 기재된 경구 투여 제제. 10. 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이 5 내지 10 중량부인 양태 1 내지 8중의 어느 하나에 기재된 경구 투여 제제.
11. pH 조절제 1%(w/v) 수용액 또는 1%(w/v) 수현탁액의 pH 치가, 불쾌한 맛을 갖는 약물의 pKa 치 이상 또는 1%(w/v) 수용액 또는 1%(w/v) 수현탁액의 pH 치 이상인 양태 1 내지 10중의 어느 하나에 기재의 경구 투여 제제.
12. pH 조절제가 탄산수소나트륨, 무수인산수소2나트륨 및 침강 탄산칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 양태 1 내지 11중의 어느 하나에 기재의 경구 투여 제제.
13. 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, pH 조절제가 0.1 내지 200 중량부인 양태 1 내지 12중의 어느 하나에 기재된 경구 투여 제제.
14. 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, pH 조절제가 O.5 내지 7 중량부인 양태 1 내지 12중의 어느 하나에 기재된 경구 투여 제제.
15. H2차단체 1 중량부에 대하여, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜을 5 내지 10 중량부 및 pH 조절제를 0.5 내지 7 중량부를 함유하는 경구 투여 제제.
16. 감미제 및/또는 교미제를 추가로 함유하는 양태 1 내지 15중의 어느 하나에 기재된 경구 투여 제제.
17. 아스파템 및/또는 L-멘톨를 추가로 함유하는 양태 1 내지 15중의 어느 하나에 기재의 경구 투여 제제.
18. 제형이 정제, 과립제, 산제, 세립제, 액제 또는 시럽제인 양태 1 내지 17중의 어느 하나에 기재의 경구 투여 제제.
19. 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜 및 pH 조절제를 함유시키는 것에 의해, 불쾌한 맛을 갖는 약물을 함유하는 경구 투여 제제의 복용성을 개선하는 방법.
20. 감미제 및/또는 교미제를 추가로 포함시키는 양태 19에 기재된 경구 투여 제제의 복용성을 개선하는 방법.
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것들의 실시예만에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
시메티딘(pKa:7.1) 50 g, 에리스리톨(니켄화학(주)제: 눈금 350 μm의 체 패스품) 250 g, 침강 탄산 칼슘 225 g, 탄산수소나트륨 75 g, 옥수수전분 33.5 g 및 아스파템 6.5 g을 달아, 유동층 조립건조기에 넣고, 3 분간 혼합한 후, 하이드록시프로필셀룰로스의 5%(w/v)의 수용액 200 ml을 사용하여 스프레이압 1.5 kg/㎠, 스프레이액 속도 15 ml/분으로 조립을 행한다. 건조후, 얻어진 조립을 눈금 1000 μm의 체로 거르고, 산제(산제 1.3 g 중에 시메티딘을 100 mg 함유한다)를 수득한다.
[실시예 2]
시메티딘(pKa:7:1) 50 g, 에리스리톨(니켄화학(주)제: 눈금 350 μm의 체 패스품) 350 g, 침강 탄산칼슘 100 g, 탄산수소나트륨 75 g, 옥수수전분 32.1 g, 결정 셀룰로스 30g 및 아스파템 6.5 g을 달아, 유동층 조립건조기에 넣고, 3 분간 혼합한 후, 하이드록시프로필셀룰로스의 2.5%(w/v) 수용액 100 ml를 사용하여 스프레이압 1.5 kg/㎠, 스프레이액 속도 15 ml/분으로 조립을 행한다. 건조후 얻어진 조립물을 눈금 1000 μm의 체로 거르고, 이것에, 스테아르산 마그네슘을 0.6 중량% 첨가하여 혼합한다. 다음에, 단발 타정기를 사용하여, 외경 18 mm, 구멍 직경 6 mm의 링모양 절굿공이로, 정제 중량 1300 mg으로 타정하여, 저작성 정제(1 정 중에 시메티딘을 100 mg 함유한다)를 수득한다.
[시험예 1] 쓴 맛의 관능 시험(1)
실시예 1 및 실시예 2에서 얻은 시메티딘을 함유하는 고형 제제에 대하여, 쓴 맛의 관능 시험을 행한다. 관능 시험은 패널리스트 5 명으로 행하여, 구강내에 약 20 초간 넣고, 쓴 맛의 정도를 하기 평가 기준으로 판정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
A: 쓴 맛을 느끼지 않는다.
B: 쓴 맛을 거의 느끼지 않는다.
C: 쓴 맛을 약간 느낀다.
D: 쓴 맛을 느낀다.
E: 쓴 맛을강하게 느낀다.
패널리스트 1 2 3 4 5
실시예 1 A A A A A
실시예 2 A A A A A
표 1의 결과로부터 분명하듯이, 실시예 1의 산제 및 실시예 2의 저작성 정제에 대해서, 5명의 패널리스트 어느 쪽도 쓴 맛을 느끼지 않았다.)
[시험예 2] 쓴 맛의 관능 시험(2)
시메티딘, 에리스리톨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼슘, 아스파템의 분말을 표 2에 나타내는 중량비로 달아, 모타르로 혼합한 후, 얻어진 혼합 분말에 대해서 쓴 맛의 관능 시험을 행한다. 관능 시험은 패널리스트 2명으로 행하여 구강내에 약 20 초간 넣고, 쓴 맛의 정도를 하기 평가 기준으로 판정하였다. 결과를 표 2에 나타냈다.
A: 쓴 맛을 느끼지 않는다.
A*: 쓴 맛을 느끼지 않지만 짠맛을 느낀다.
B: 쓴 맛을 거의 느끼지 않는다.
C: 쓴 맛을 약간 느낀다.
C*: 쓴 맛을 약간 느끼고, 짠맛도 느낀다.
D: 쓴 맛을 느낀다.
E: 쓴 맛을 강하게 느낀다.
조성번호 a b c d e f g h i j k
[성분]
시메티딘 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
에리스리톨 - 25 50 100 - 4 5 6 7 7 10
탄산수소나트륨 - - - - 2 1.5 1.5 1.5 2 2 2
침강 탄산칼슘 - - - - - 4.5 4.5 4.5 - - -
아스파텔 - - - - - - - - - 0.01 0.01
[관능시험결과]
패널리스트 A E C A A C* B A A A* A A
패널리스트 B E C B A C* D A A A* A A
표 2의 결과로부터 분명하듯이, 시메티딘의 쓴 맛을 당알콜의 에리스리톨만의 첨가로써 개선하기 위해서는, 시메티딘 1 중량부에 대하여 에리스리톨은 50 중량부 이상, 보다 쓴 맛을 개선하기 위해서는, 100 중량부 필요하다(조성 c 및 d 참조). 한편, 당알콜과 pH 조절제를 병용한 경우에는, 시메티딘 1 중량부에 대하여 에리스리톨을 4 중량부 이상, 보다 쓴 맛을 개선하기 위해서는 5 중량부 이상 첨가하고, pH 조절제의 탄산수소나트륨을 2 중량부 또는 탄산수소나트륨을 1.5 중량부와 침강 탄산칼슘를 4.5 중량부 첨가하면 시메티딘의 쓴 맛을 개선할 수 있다(조성 f 내지 i 참조). 또한, 탄산수소나트륨을 2 중량부 첨가한 경우, 짠맛이 느껴지지만, 아스파템를 O.01 중량부 첨가하면, 이 짠맛을 없애는 효과가 있어, 특히 바람직한 것을 알았다(조성 j 및 k 참조).
[시험예 3] 쓴 맛의 관능 시험(3)
시메티딘, 크실리톨, D-만니톨, D-솔비톨, 말티톨, 포도당, 백당, 탄산수소나트륨, 아스파템의 분말을 표 3에 나타내는 중량비로 달아, 모타르로 혼합한 후, 얻어진 혼합 분말에 대해서 쓴 맛의 관능 시험을 행한다. 관능 시험은 패널리스트 2 명으로 행하고 구강내에 약 20 초간 넣고, 쓴 맛의 정도를 하기 평가 기준으로 판정하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
A: 쓴 맛을 느끼지 않는다.
B: 쓴 맛을 거의 느끼지 않는다.
C: 쓴 맛을 약간 느낀다.
D: 쓴 맛을 느낀다.
E: 쓴 맛을 강하게 느낀다.
조성번호 l m n o p q
[성분(용해열 cal/g)]
시메티딘 1 1 1 1 1 1
크실리톨(-35) 20 - - - - -
D-만니톨(-28.9) - 20 - - - -
D-솔비톨(-24.1) - - 20 - - -
말티톨(-5.5) - - - 20 - -
포도당(-13.8) - - - - 20 -
백당(-4.5) - - - - - 20
탄산수소나트륨 2 2 2 2 2 2
아스파템 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
[관능시험결과]
패널리스트 A A A A C C D
패널리스트 B A A A C C D
표 3의 결과로부터 분명하듯이, pH 조절제로서 탄산수소나트륨을 사용하고, 당알콜로서 용해열 -20 cal/g 이하의 크실리톨, D-만니톨, D-솔비톨를 병용한 경우에는, 시메티딘의 쓴 맛을 느끼지 않는 정도로 개선할 수 있다(조성 l 내지 n 참조). 그러나, 용해열 -20 cal/g 이하가 아닌 당알콜의 말티톨로서는 시메티딘의 쓴 맛을 개선할 수 없다(조성 o 참조). 또한, 당류의 포도당이나 백당으로서는, 시메티딘의 쓴 맛을 개선할 수 없었다(조성 p 및 q 참조).
[시험예 4] 쓴 맛의 관능 시험(4)
염산세트라키사이트(pKa:4.5(카복실기), pKa:10.5(아미노기)), 염산 티클로피딘(pKa:6.93), 트라넥삼산(pKa:4.33(카복실기), pKa:10.65(아미노기)), 에리스리톨, 무수인산수소2나트륨, 탄산수소나트륨, 아스파템, L-멘톨의 각 분말을 표 4에 나타내는 중량비로 달아, 모타르로 혼합한 후, 얻어진 혼합 분말에 대해서 쓴 맛의 관능 시험을 행한다. 관능 시험은 패널리스트 2명으로 행하고, 구강내에 약 20 초간 넣고, 쓴 맛의 정도를 하기 평가 기준으로 판정하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
A: 쓴 맛을 느끼지 않는다.
A*: 쓴 맛은 느끼지 않지만, 강한 자극감을 느낀다.
B: 쓴 맛을 거의 느끼지 않는다.
C: 쓴 맛을 약간 느낀다.
D: 쓴 맛을 느낀다.
E: 쓴 맛을 강하게 느낀다.
E*: 강한 쓴 맛과 강한 자극감을 느낀다.
조성번호 r s t u v w x y
[성분]
염산 세트라키사이트 1 1 - - - - 1 1
염산 티클로피딘 - - 1 1 - - - -
트라넥삼산 - - - - 1 1 - -
에리스리톨 - 1 - 8 - 2 1 1
무수 인산수소2나트륨 - 0.5 - 1 - 0.5 - -
탄산수소나트륨 - - - - - - 0.5 0.5
L-멘톨 - - - - - - 0.01 0.01
아스파텔 - 0.01 - 0.01 - 0.01 - 0.01
[관능시험결과]
패널리스트 A E A E* A* D A A A
패널리스트 B E A E* A* D A A A
표 4의 결과로부터 분명하듯이, 당알콜과 pH 조절제를 병용하는 것에 의해, 염산세트라키사이트, 염산 티클로피딘 및 트라넥삼산의 쓴 맛을 개선할 수 있다(조성 s, u 및 w 참조).
본 발명에 의하면, 약물이 갖는 불쾌한 맛을, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜 및 pH 조절제를 병용 첨가하는 것에 의해, 불쾌한 맛을 완전히 느끼지 않는 정도로 개선된 경구 투여 제제를 얻을 수 있다. 또한, 당알콜의 첨가량을 저감할 수 있기 때문에, 제제를 소형화할 수 있어, 복용성이 뛰어난 것이다. 또한, 본 발명의 경구 투여 제제는, 공정수가 많은 등의 복잡한 제조법을 필요로 하지 않고, 일반적인 제조법으로 제조할 수 있기 때문에, 경제적이고 공업 생산성이 높은 것이다.

Claims (20)

  1. 불쾌한 맛을 갖는 약물, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜 및 pH 조절제를 함유하는 경구 투여 제제.
  2. 제1항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 구조 중에 염기성기를 갖는 경구 투여 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 쓴 맛을 갖는 약물인 경구 투여 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 H2차단체인 경구 투여 제제.
  5. 제4항에 있어서, H2차단체가 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 염산 라니티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 경구 투여 제제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물이 시메티딘, 트라넥삼산 및 염산세트라키사이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 경구 투여 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이 에리스리톨, 크실리톨, 만니톨 및 솔비톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 경구 투여 제제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이 에리스리톨인 경구 투여 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이 0.1 내지 50 중량부인 경구 투여 제제.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜이 5 내지 10 중량부인 경구 투여 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제 1%(w/v) 수용액 또는 1%(w/v) 수현탁액의 pH 치가, 불쾌한 맛을 갖는 약물의 pKa 치 이상 또는 1%(w/v) 수용액 또는 1%(w/v) 수현탁액의 pH 치 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 탄산수소나트륨, 무수 인산수소2나트륨 및 침강 탄산 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 경구 투여 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여 pH 조절제가 0.1 내지 200 중량부인 경구 투여 제제.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 불쾌한 맛을 갖는 약물 1 중량부에 대하여, pH 조절제가 0.5 내지 7 중량부인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  15. H2차단체 1 중량부에 대하여 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜을 5 내지 10 중량부 및 pH 조절제를 O.5 내지 7 중량부 포함하는 경구 투여 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제 및/또는 교미제를 추가로 함유하는 경구 투여 제제.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 아스파템 및/또는 L-멘톨을 추가로 함유하는 경구 투여 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 정제, 과립제, 산제, 세립제, 액제 또는 시럽제인 경구 투여 제제.
  19. 용해열 -20 cal/g 이하의 당알콜 및 pH 조절제를 포함시킴으로써 불쾌한 맛을 갖는 약물을 함유하는 경구 투여 제제의 복용성을 개선하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 감미제 및/또는 교미제를 추가로 포함시키는, 경구 투여 제제의 복용성을 개선하는 방법.
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