WO2005072717A1 - ビグアナイド系薬物の内服製剤 - Google Patents

ビグアナイド系薬物の内服製剤 Download PDF

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WO2005072717A1
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omg
orally disintegrating
metformin hydrochloride
preparation
acid
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PCT/JP2005/001448
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Inventor
Yasushi Ochiai
Hirohisa Kobayashi
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • A61K9/08—Solutions
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to an oral preparation containing a biguanide drug having an improved feeling of taking
  • Biguanide drugs such as metformin are effective for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the like, and are widely used because of their excellent drug efficacy. At present, tablets are marketed in Japan, Europe, etc., and tablets and solutions are marketed in the United States.
  • Biguanides such as metformin have an unpleasant taste such as unique bitterness and irritation as described above. These have made it difficult to develop oral dosage forms other than tablets. Many methods have been proposed so far for blocking or reducing the unpleasant taste of drugs having a bitter taste or the like.
  • a method of adding a sweetener or flavoring is known.
  • microencapsulation powder coating with a gastric-soluble coating agent, spray drying with a eutectic with a low-melting waxy solid, and
  • a method of adding lecithin to the above composition is used.
  • simply adding sweeteners and flavors does not improve the unpleasant taste of metformin.
  • Other formulations are clearly inferior in terms of ingestibility other than taste, such as high cost due to complicated processes and insufficient effect, and lack of disintegration in the oral cavity, which makes them rough.
  • lecithin there is currently no quality raw material available for use as a medical additive.
  • a method for containing an oral preparation of metformin containing an organic acid as a bitterness masking agent Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-512293 (corresponding patent: US Pat. No. 6,517,870)) It has been known. This method is effective to some extent when the drug does not disintegrate in the oral cavity at the time of ingestion or the drug is disintegrated or dissolved in the oral cavity when the concentration of metformin is low. In the case of containing, the unpleasant taste cannot be sufficiently masked.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a preparation of a biguanide drug which requires a large amount of administration, which has less discomfort such as bitterness and irritation, especially a mushroom preparation which has less discomfort even at a high concentration. It is in.
  • the present inventors have found that by using an oral preparation containing an organic acid (or a salt thereof) and sucralose to a biguanide drug, the feeling of ingestion is significantly improved compared to the case of using other sweeteners. That the prepared oral preparation is obtained. Even without using film coating, outer layer formation, inclusion, etc., the formulation can reduce the discomfort such as bitterness and irritation of biguanide drugs and improve the feeling of taking biguanide drugs. I found it to be. As a result of further studies, the present inventors have found an oral preparation that can be easily taken by elderly patients and children and that does not require the ingestion of water when taken, and completed the present invention.
  • the dosage form is dry syrup, chewable preparation, orally disintegrating powder, orally disintegrating granule, orally disintegrating fine granule or orally disintegrating tablet, and further contains a water-soluble sugar alcohol [1] to [ 3)
  • the oral preparation according to any one of the above.
  • a method for masking the unpleasant taste of an oral preparation containing a biguanide drug by adding (1) an organic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (2) sucralose.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION By the present invention, discomfort such as bitterness and irritation is improved, and it is possible to provide an oral preparation of a biguanide drug which is excellent in taking feeling. This has made it possible for patients of all ages, including adults, elderly people, and children, to easily take a sufficient amount of biguanide drugs.
  • the biguanide drug means a drug having a biguanide skeleton, and includes a pharmaceutically acceptable salt such as hydrochloride.
  • a pharmaceutically acceptable salt such as hydrochloride.
  • Specific examples include metformin, buformin, phenformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Preferred biguanide drugs include metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more preferably metformin hydrochloride.
  • Examples of the organic acid in the present invention include malic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, adipic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, dalconic acid, glucuronic acid, and mixtures thereof. It may be used in the form of the above acceptable salts.
  • Examples of the salt include a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt, and a double salt thereof.
  • the organic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof also includes a solvate such as a hydrate.
  • Preferred organic acids include organic acids having two or three olepoxyl groups such as malic acid, citric acid and tartaric acid, and particularly preferred are malic acid and citric acid.
  • the weight ratio of the biguanide to the organic acid or a salt thereof is not particularly limited, but may be, for example, 1: 0.01 to 1:50, preferably 1: 0.01 to 1: 1. : 40, more preferably 1: 0.01 to 1:10, still more preferably 1: 0.02 to: I: 2, and particularly preferably 1: 0.05 to: L. : 1 or 1: 0.02-: I: 0.2 (fine grains).
  • Sucralose is a sweetener derived from sucrose and is 4,4,6'-triclo mouth-4,1 ', 6'-trideoxy-galactosucrose obtained by halogenation of sucrose. .
  • the weight ratio between the biguanide drug and sucralose in the present invention is not particularly limited, but may be, for example, 1: 0.001 to 1: 5, preferably 1: 0.005 to 1: 5. 1 and particularly preferably 1: 0.01 to: 1: 0.3.
  • the concentration of the biguanide drug in the present invention is not particularly limited.
  • the concentration is preferably 50 to 35 Omg / mL.
  • the concentration is more preferably 80 to 30 Omg / mL, and particularly preferably 100 to 25 Omg / mL.
  • the present invention for example, 150-25 Omg / mL, or 200-250 mg It is possible to provide an oral preparation of a biguanide drug which is excellent in taking feeling even with a liquid preparation having a high concentration of / mL.
  • the dosage is 25 to 70 O mg / g.
  • the biguanide drug is metformin hydrochloride, preferably 100 to 700 mg / g, more preferably 100 to 600 mg / g. And more preferably from 200 to 50 O mg / g, particularly preferably from 250 to 40 O mg / g.
  • the pH refers to the pH of a liquid when it is a liquid preparation, or is dissolved or dispersed in 10 times the amount (wZw) of water for an oral preparation other than a liquid preparation. PH at that time.
  • the pH can be adjusted by adding an appropriate amount of hydrochloric acid and / or sodium hydroxide in the case of a liquid preparation. It is preferable to adjust the pH to be in the range of 3 to 9 from the viewpoint of the taste at the time of taking and the stability of the drug in the preparation. More preferable pH has a range of 5 to 8.
  • oral preparations in the present invention include liquid preparations, jellies, gummy preparations, dry syrups, powders, granules, fine granules, chewable preparations, orally disintegrating powders, orally disintegrating granules, orally disintegrating fine particles or oral Dosage forms such as internally disintegrating tablets are included. More preferably, since water is not required at the time of ingestion, a liquid agent, a jelly agent, a gummy agent, a tube preparation, an orally disintegrating powder, an orally disintegrating granule, an orally disintegrating agent that can be taken at any time and place can be taken. Fine or orally disintegrating tablets are included.
  • non-toxic and inert additives usually used in the field of pharmaceutical preparations can be added.
  • these additives include those that do not substantially affect the effects of the present invention and are generally added as pharmaceutical additives.
  • an additive that does not substantially increase the blood glucose level after ingestion is preferable.
  • excipients such as mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, talc, kaolin, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, crystalline cellulose, lubricants such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, carboxy Disintegrants such as calcium methylcellulose, low-substituted hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, methylcellulose, gum arabic powder, polyvinyl alcohol, alkylhydroxyethylcellulose, etc.
  • the water-soluble sugar alcohol in the present invention refers to, for example, the water required when adding 1 g of sugar alcohol to water, shaking it vigorously every 30 minutes for 30 seconds at 20 and dissolving it within about 30 minutes.
  • Sugar alcohols having an amount of less than 3 Om1 are exemplified.
  • Examples of the water-soluble sugar alcohol include sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, and the like. Is also good.
  • Preferred water-soluble sugar alcohols include mannitol, xylitol and erythritol, more preferably mannitol, erythritol and particularly preferably erythritol.
  • Erythritol is usually produced by fermentation with yeast or the like using glucose as a raw material and has a particle size of 50 mesh or less.
  • the weight ratio between the biguanide drug and the water-soluble sugar alcohol in the present invention is not particularly limited, but may be, for example, 1: 0.1 to 1:10, preferably 1: 0. 5 to 1: 5, and particularly preferably 1: 1 to 1: 3.
  • flavoring agents such as lemon, orange, drape fruit, pine, fruit, and yogurt mixed fruit can be blended, and in that case, a more preferable feeling of taking can be obtained.
  • Examples of the method for producing the oral preparation of the present invention include known methods.For example, in the case of a solid preparation, extrusion granulation, crushing granulation, dry compaction granulation, fluid bed granulation, Rolling granulation, tumbling fluidized bed granulation, high-speed stirring granulation, wet tableting, direct tableting, and the like. In particular, in the case of dry syrups, orally disintegrating powders, orally disintegrating granules, orally disintegrating fine granules, and orally disintegrating tablets, fluid bed granulation and tumbling fluidized bed granulation are preferred from the viewpoint of ingestibility. preferable.
  • Example 1 in the case of a solid preparation, extrusion granulation, crushing granulation, dry compaction granulation, fluid bed granulation, Rolling granulation, tumbling fluidized bed granulation, high-speed stirring granulation, wet tableting, direct tableting, and the like.
  • dry syrups orally disintegrating powders, or
  • Example 1 Example 1
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, erythritol and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (PH5).
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, erythritol, mixed fruit essence, and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
  • Example 3 Metformin hydrochloride solution
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, mixed fruit essence and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare 10 metformin hydrochloride solution (PH5).
  • Example 4 Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, mixed fruit essence and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare 10 metformin hydrochloride solution (PH5).
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, erythritol, mixed fruit essence, and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 20% metformin hydrochloride solution (pH 5).
  • Example 5 Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, erythritol, mixed fruit essence, and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 20% metformin hydrochloride solution (pH 5).
  • Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 100 Omg
  • metformin hydrochloride In purified water, metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, erythri! , Mixed fruit essence and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
  • metformin hydrochloride solution pH 5
  • Flavor (lemon micron)
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, saccharin sodium, erythryl] ⁇ , lemon essence and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 5% metformin hydrochloride solution (pH 5).
  • Comparative Example 2 Metformin hydrochloride solution
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, saccharin sodium, erythritol, lemon essence and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 7% metformin hydrochloride solution (pH 5).
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, saccharin sodium, erythritol, lemon essence and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare an 8% metformin hydrochloride solution (pH 5).
  • Comparative Example 4 2 Metformin hydrochloride solution
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, saccharin sodium, erythritol, mixed fruit essence and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
  • Comparative Example 5
  • Metformin hydrochloride, potassium carbonate, sodium saccharin, xylitol, cherry essence and concentrated hydrochloric acid were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 4.5). Comparative Example 7
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, steviasite 95S, erythritol and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (PH5).
  • Comparative Example 8 Sucralose 10 O mg
  • Metformin hydrochloride, sucralose and lemon essence were dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% solution of metformin hydrochloride.
  • Test example 1 Metformin hydrochloride, sucralose and lemon essence were dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% solution of metformin hydrochloride.
  • the metformin solution (Examples 1 to 5) containing an organic acid (or a salt thereof) and sucralose, which is an example of the embodiment of the oral preparation of the present invention, used a high-intensity sweetener other than sucralose as a sweetener.
  • the preparation was markedly masked from bitterness.
  • U.S. Patent No. 6,559,187 4 Metformin hydrochloride solution
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, acesulfame K, erythritol and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
  • Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, somaticatin, erythritol and IN NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (PH5).
  • the discomfort such as bitterness and irritation
  • a sufficient amount of a biguanide drug can be easily taken by patients of all ages, such as adults, elderly people, and children, as well as adults.

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Abstract

　ビグアナイド系薬物、有機酸またはその薬学上許容される塩およびスクラロースを含有する内服製剤であって、苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供する。

Description

明細書
ビグアナィド系薬物の内服製剤
技術分野
本発明は、 服用感の改善されたビグアナィド系薬物を含有する内服製剤に関する „ 背景技術
メトホルミン等のビグアナィド系薬物は、 インスリン非依存型の糖尿病等の治療 に有効であり、 その優れた薬効のため広く用いられている。 現在、 製剤としては日 本、 欧州等で錠剤、 米国においては錠剤及び液剤が上市されている。
近年、 高齢化社会が進み、 生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、 食物摂取機能 （咀嚼、 嚥下など） の低下したまたは障害のある高齢者が増加してい る。 このような高齢の患者に対して、 錠剤で経口投与を行った場合、 服用が困難で ある等の問題が生じてきている。 また、 小児においても、 錠剤の大きさによっては 服用が困難である場合があった。 また、 特にメトホルミン製剤においては、 1回あ たり 2 5 0 m g (日本） 、 あるいは 5 0 0 m g〜 1 0 0 O m g (米国） と非常に多 量に服用する必要があること、 薬物自体が苦み ·刺激等を有していること等の問題 があった。 これらの問題点を解決した服用しやすい製剤は、 コンプライアンスの向 上を図ることができることから、 開発が期待されている。 一方、 忙しい現代社会に おいて服用時に水を必要としない製剤は、 時間および場所を選ばずに服用すること ができるという点から、 便利な製剤として、 開発が期待されている。
メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、 前述したように独特の苦味、 刺激等の 不快な味を有する。 これらのことが、 これまで錠剤以外の経口用剤型への展開を困 難なものにしていた。 これまでに苦味等を有する薬剤の不快な味の遮断または軽減 に関する方法としては、 多くの方法が提案されている。
固形製剤においては、 糖衣錠、 フィルムコート錠、 カプセル剤等の剤型にするこ とが一般的に利用されている。 しかしながら、 前述したようにメトホルミンのよう に投与量の多い薬物においてはその容量ゆえにこれらの手法は服用性の改善にはな り得ない。
また、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤等においては、 甘味剤または香料を添加する方法が 知られているほか、 製剤法の工夫としては、 マイクロカプセル化、 胃溶性コ一ティ ング剤による粉末コーティング方法、 低融点のロウ状固体との共融物とのスプレー ドライ法および苦み性薬物との配合物にレシチンを添加する方法等が用いられてい る。 しかしながら、 単に甘味剤や香料の添加では、 メトホルミンの不快な味を改善 することはできない。 その他の製剤的な工夫は複雑な工程のためにコストが高くな るうえに効果が十分でなかったり、 口腔内で全く崩壊しない為にざらつくなど味以 外の服用性という面で明らかに劣る。 また、 レシチンに関しては医療用の添加剤と して使用可能な品質の原料を現在のところ入手できない。
一方、 固形製剤以外に適用できる経口製剤技術としては内服用液剤がある。 内服 液剤は錠剤や顆粒剤といった固形製剤に比べれば服用しやすい剤型ではあるが、 液 体であるため、 メトホルミンの苦味 ·刺激等の不快な味のマスクの問題は一層深刻 である。
メトホルミンの内服製剤に関しては有機酸を苦味マスク剤として含有する方法 （ 特表 2 0 0 2— 5 1 2 9 5 3号公報 （対応特許 米国特許第 6 5 1 7 8 7 0号明細 書） ） が知られている。 同法は服用時に口腔内で崩壊させない製剤や、 口腔内で崩 壊あるいは溶解状態で服用する製剤であってもメトホルミンの含有濃度が低い場合 にはある程度有効な手段であるが、 高濃度のメトホルミンを含有する場合には不快 な味を十分にマスクすることはできない。 また、 メトホルミンの内服液剤に関して は甘味剤、 ポリヒドロキシアルコール及びアルキルヒドロキシェチルセルロースを 含有する方法や甘味剤、 無機酸、 炭酸塩を含有して p Hを 4〜 9に調整する方法 （ 米国特許第 6 5 5 9 1 8 7号明細書） が知られているが、 これらの方法ではメトホ ルミンの不快な味を十分にはマスクし得ない。 発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、 多量に服用しなければならないビグアナィド 系薬物の、 苦み ·刺激等の不快感が少ない製剤、 とりわけ高濃度でも不快感が少な く服用しゃすい製剤を提供することにある。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、 ビグアナイド系薬物に有機酸 （またはその 塩） およびスクラロースを加えた内服製剤とすることによって、 他の甘味剤を用い た場合より服用感の大幅に改善された内服製剤が得られること、 すなわち当該内服 製剤はフィルムコーティング、 外層の形成、 包接化等の技術を使用しなくとも、 ビ グァナイド系薬物の苦み ·刺激等の不快感が改善され、 服用感が優れたビグアナィ ド系薬物の内服製剤となることを見いだした。 さらに検討を重ねた結果、 高齢患者 、 小児でも容易に服用でき、 また服用に際して水の摂取が不要である内服製剤を見 ' いだし、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 以下に挙げるとおりである。
[1] ビグアナイド系薬物、 有機酸またはその薬学上許容される塩、 およびスク ラロースを含有する内服製剤。
[2] ビグアナィド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である [1] 記載の内服製剤。
[3] ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである [1] 記載の内服製剤。
[4] 剤型が液剤、 ゼリー剤、 グミ剤、 ドライシロップ、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤 、 チユアブル製剤、 口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である [1] 〜 [3] の いずれか記載の内服製剤。
[5] 剤型が液剤、 ゼリー剤、 口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である [1 ] 〜 [3] のいずれか記載の内服製剤。
[6] 剤型が液剤である [1] 〜 [3] のいずれか記載の内服製剤。
[7] 剤型がドライシロップ、 チユアブル製剤、 口腔内崩壊型散剤、 口腔内崩壊 型顆粒、 口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠であり、 さらに水溶性糖アルコール を含有する [1] 〜 [3] のいずれか記載の内服製剤。
[8] 有機酸がリンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸またはこれらの混合物である [1] 〜 [7] のいずれか記載の内服製剤。
[9] (1) 有機酸またはその薬学上許容される塩、 および （2) スクラロース を添加することにより、 ビグアナィド系薬物を含有する内服製剤の不快な味をマス クする方法。
本発明によって、 苦み ·刺激等の不快感が改善され、 服用感が優れたビグアナィ ド系薬物の内服製剤を提供することができる。 これによつて、 成人はもとより、 老 人、 小児等あらゆる年齢層の患者にとって、 十分な量のビグアナイド系薬物を容易 に服用することが可能となった。
発明を実施するための最良の形態 本発明においてビグアナィド系薬物とは、 ビグアナィド骨格を有する薬物を表し 、 塩酸塩等の薬学上許容される塩の形のものも含まれる。 具体的にはメトホルミン 、 ブホルミン、 フェンホルミンまたはこれらの薬学上許容される塩が挙げられる。 好ましいビグアナィド系薬物としては、 メトホルミンまたはその薬学上許容される 塩が挙げられ、 さらに好ましくは塩酸メトホルミンが挙げられる。
本発明における有機酸としては、 例えばリンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 ァスコル ビン酸、 アジピン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 ダルコン酸、 グルクロン 酸またはこれらの混合物が挙げられ、 これらはその薬学上許容される塩の形で使用 してもよい。 塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マ グネシゥム塩、 またはこれらの複塩が挙げられ、 また、 酸性水素が残存する酸性塩 (例えば、 クェン酸ニナトリウムなど） であってもよい。 有機酸またはその薬学上 許容される塩としては、 水和物等の溶媒和物も含まれる。 好ましい有機酸としては 、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸等の 2または 3の力ルポキシル基を有する有機酸が 挙げられ、 特に好ましくは、 リンゴ酸、 クェン酸が挙げられる。 ビグアナイド系薬 物と有機酸またはその塩の重量比としては、 特に限定されるものではないが、 例え ば 1 ： 0. 01〜 1 ： 50が挙げられ、 好ましくは 1 : 0. 01〜： 1 : 40が挙げ られ、 より好ましくは 1 : 0. 01〜1 : 10が挙げられ、 さらに好ましくは 1 ： 0. 02〜： I ： 2が挙げられ、 特に好ましくは 1 : 0. 05〜： L ： 1または 1 ： 0 . 02〜： I ： 0. 2 (細粒） が挙げられる。
スクラロース （sucralose) とは、 ショ糖由来の甘味剤であって、 ショ糖のハロ ゲン化によって得られる 4, ， 6' —トリクロ口— 4, 1 ' , 6' —トリデォ キシ—ガラクトスクロースである。 本発明におけるビグアナィド系薬物とスクラロ ースの重量比としては、 特に限定されるものではないが、 例えば 1 : 0. 001〜 1 ： 5が挙げられ、 好ましくは、 1 ： 0. 005〜1 ： 1が挙げられ、 特に好まし くは 1 ： 0. 01〜： 1 ： 0. 3が挙げられる。
本発明におけるビグアナィド系薬物の濃度としては、 特に限定されるものではな いが、 例えば液剤の場合には、 好ましくは 50〜35 Omg/mLが挙げられる。 ビ グァナイド系薬物が塩酸メトホルミンである液剤の場合には、 より好ましくは 80 〜30 Omg/mLが挙げられ、 特に好ましくは 100〜25 Omg/mLが挙げられ る。 本発明によれば、 例えば 150〜25 Omg/mL, または 200〜250mg /mLといった高濃度の液剤であっても、 服用感が優れたビグアナィド系薬物の内服 製剤を提供することができる。 また、 例えば水なしで服用可能な口腔内崩壊型の製 剤の場合には、 2 5〜7 0 O m g/ gが挙げられる。 ビグアナイド系薬物が塩酸メ トホルミンである口腔内崩壊型の製剤の場合には、 好ましくは 1 0 0〜7 0 0 m g / gが挙げられ、 より好ましくは 1 0 0 ~ 6 0 O m g/gが挙げられ、 さらに好まし くは 2 0 0〜 5 0 O m g/g、 特に好ましくは 2 5 0〜4 0 O m g/gが挙げられる 。 本明細書において、 p Hとは、 液剤である場合はその液の p Hを、 また液剤以 外の内服製剤である場合は製剤に対し 1 0倍量 （wZw) の水に溶解もしくは分散 した際の p Hのことである。 p Hは液剤の場合には、 適量の塩酸および または水 酸化ナトリウムを加えることにより調整できる。 服用時の味、 および製剤中の薬物 の安定性の観点より、 p Hを 3〜 9の範囲になるように調製することが好ましい。 さらに好ましい p Hとしては、 5〜 8の範囲が挙げられる。
本発明における内服製剤としては、 液剤、 ゼリー剤、 グミ剤、 ドライシロップ、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 チユアブル製剤、 口腔内崩壊型散剤、 口腔内崩壊型顆粒、 口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠等の剤型が挙げられる。 より好ましくは、 服 用時に水を必要としないことから時間、 場所を選ばすに服用できる液剤、 ゼリー剤 、 グミ剤、 チュヮブル製剤、 口腔内崩壊型散剤、 口腔内崩壊型顆粒、 口腔内崩壊型 細粒または口腔内崩壊錠が挙げられる。
本内服製剤においては、 製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添 加剤を添加することもできる。 これらの添加剤としては、 実質的に本発明の効果に 影響を与えず、 一般に医薬品添加剤として添加されるものが挙げられる。 特に、 ビ グァナイド系薬物の効能を考えると、 摂取後実質的に血糖値を上昇させない添加剤 が好ましい。 例えば、 マンニトール、 キシリトール、 ソルビトール、 エリスリトー ル、 タルク、 カオリン、 リン酸水素カルシウム、 硫酸カルシウム、 炭酸カルシウム 、 結晶セルロース等の賦形剤、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステア リン酸カルシウム等の滑沢剤、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 低置換度 ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 ゼラチン、 メチルセル口 ース、 アラビアゴム末、 ポリビニルアルコール、 アルキルヒドロキシェチルセル口 ース等の結合剤、 その他着色剤、 矯味剤、 吸着剤、 防腐剤、 安定化剤、 湿潤剤、 帯 電防止剤、 P H調整剤等が挙げられる。 エリスリトールを添加した場合、 服用感が さらに優れた製剤が得られ、 好ましい。 特に、 ドライシロップ、 口腔内崩壊型散剤 、 口腔内崩壊型顆粒、 口腔内崩壊型細粒、 口腔内崩壊錠など、 水なしで服用可能な 経口固形剤の場合には水溶性糖アルコールの添加により口腔内での崩壊性、 溶解性 が向上し、 服用感がさらに良好になる。
本発明における水溶性糖アルコールとは、 例えば糖アルコール 1 gを水に加え、 2 0でにおいて 5分ごとに強く 3 0秒間振り混ぜて約 3 0分以内に溶かす際に、 必 要な水の量が 3 O m 1未満である糖アルコール等が挙げられる。 水溶性糖アルコー ルの例としてはソルビトール、 マンニトール、 マルチトール、 還元澱粉糖化物、 キ シリ トール、 還元パラチノース、 エリスリトールなどが挙げられ、 これらはその 2 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 好ましい水溶性糖アルコールとして はマンニトール、 キシリトール、 エリスリトールが挙げられ、 さらに好ましくはマ ンニトール、 エリスリトール、 特に好ましくはエリスリトールが挙げられる。 エリ スリトールとしては、 通常ブドウ糖を原料として酵母等による発酵により生産され 、 粒度が 5 0メッシュ以下のものが用いられる。 本発明におけるビグアナイド系薬 物と水溶性糖アルコールの重量比としては、 特に限定されるものではないが、 例え ば 1 ： 0 . 1〜 1 ： 1 0が挙げられ、 好ましくは、 1 : 0 . 5〜 1 ： 5が挙げられ 、 特に好ましくは 1 ： 1〜1 ： 3が挙げられる。 また、 レモン、 オレンジ、 ダレ ープフルーツ、 パイン、 フルーツ、 ヨーグルトミックスフルーツ等の着香剤 '香料 を配合することもでき、 その場合は、 より好ましい服用感が得られる。
本発明の内服製剤の製造方法としては、 公知の方法が挙げられるが、 例えば、 固 形製剤の場合は、 押し出し造粒法、 破砕造粒法、 乾式圧密造粒法、 流動層造粒法、 転動造粒法、 転動流動層造粒法、 高速撹拌造粒法、 湿式打錠法、 直接打錠法等が挙 げられる。 特に、 ドライシロップ、 口腔内崩壊型散剤、 口腔内崩壊型顆粒、 口腔内 崩壊型細粒、 口腔内崩壊錠の場合には流動層造粒、 転動流動層造粒法が服用性の観 点から好ましい。 実施例
以下に、 実施例及び比較例を挙げて、 更に具体的に説明するが、 本発明は必ずし もこれらに限定されるものではない。 実施例 1
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 100 0 mg
リンゴ酸 16 Omg
クェン酸三ナトリウム 20 Omg
スクラロース 2 Omg
エリスリトール 400 Omg
IN NaOH 1. 4mL
精製水
全量 1 OmL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 スクラロース 、 エリスリトールおよび IN NaOHを混合溶解または分散し、 10%塩酸メトホル ミン液剤を調製した （PH5) 。 実施例 2
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 10 0 Omg
リンゴ酸 4 Omg
クェン酸三ナトリウム 1 0 Omg
スクラロース 50 mg
エリスリトール 30 0 Omg
ミックスフルーツエッセンス 1 Omg
IN NaOH 0. 13mL
精製水
OmL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 スクラロース 、 エリスリトール、 ミックスフルーツエッセンスおよび IN NaOHを混合溶解また は分散し、 10%塩酸メトホルミン液剤を調製した （pH5) 。 実施例 3 塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 0 Omg
リンゴ酸 8 0 mg
クェン酸三ナトリウム 0 Omg
スクラロース 5 Omg
ミックスフルーツエッセンス 2 Omg
IN NaOH 37mL
精製水
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 スクラロー 、 ミックスフルーツエッセンスおよび IN NaOHを混合溶解または分散し、 10 塩酸メトホルミン液剤を調製した （PH5) 。 実施例 4
塩酸メ卜ホルミン液剤
塩酸メトホルミン 200 Omg
リンゴ酸 8 Omg
クェン酸三ナトリウム 20 Omg
スクラロース 5 Omg
エリスリ 1 ^一ル 300 Omg
ミックスフルーツエッセンス 2 Omg
IN NaOH 0. 36mL
精製水
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 スクラロース 、 エリスリトール、 ミックスフルーツエッセンスおよび IN NaOHを混合溶解また は分散し、 20%塩酸メトホルミン液剤を調製した （pH5) 。 実施例 5
塩酸メトホルミン液剤 塩酸メトホルミン 100 Omg
リンゴ酸 4 Omg
クェン酸三ナトリウム 10 Omg
スクラロース 5mg
エリスリ！ ^一ル 300 Omg
Figure imgf000010_0001
IN NaOH 0. 15mL
精製水
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 スクラロース 、 エリスリ！ ル、 ミックスフルーツエッセンスおよび IN NaOHを混合溶解また は分散し、 10%塩酸メトホルミン液剤を調製した （pH5) 。 実施例 6
塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒
塩酸メトホルミン
クェン酸
スクラロース
エリスリ 1 ^一ル
トウモロコシデンプン
香料 （ヨーグルトミクロン)
塩酸メトホルミン 200 g、 クェン酸 8 g、 スクラロース 20 gおよびエリスリ トール 600 gを混合し、 トウモロコシデンプン 5 gを精製水 495 gに溶解した ものを 95 まで加熱し、 常温まで冷却したのち総重量が 500 gになるよう精製 水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、 乾燥し細粒剤を得た。 これに香料 （ ヨーグルトミクロン） 0. 8 gを配合し、 塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調 製した。 実施例 7
塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒 塩酸メトホルミン
クェン酸
スクラロース
エリスリトール
トウモロコシデンプン
香料 （レモンミクロン)
塩酸メトホルミン 300 g、 クェン酸 9 g、 スクラロース 21 gおよびエリスリ トール 510 gを混合し、 トウモロコシデンプン 2. 8 gを精製水 277. 2 gに 溶解したものを 95°Cまで加熱し、 常温まで冷却したのち総重量が 280 gになる よう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、 乾燥し細粒剤を得た。 これ に香料 （レモンミクロン） 0. 8 gを配合し、 塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒 を調製した。
比較例 1
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 50 Omg
リンゴ酸 8 Omg
クェン酸三ナトリウム 10 Omg
サッカリンナトリウム 5 mg
エリスリ！ ^一ル 00 Omg
レモンエッセンス 1 Omg
IN NaOH 0. 69mL
精製水 適量
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 サッカリンナ トリウム、 エリスリ ] ^一ル、 レモンエッセンスおよび IN NaOHを混合溶解または 分散し、 5%塩酸メトホルミン液剤を調製した （pH5) 。 比較例 2 塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 70 Omg
リンゴ酸 8 Omg
クェン酸三ナトリウム 10 Omg
サッカリンナトリウム 5 mg
エリスリトール 100 Omg
レモンエッセンス 1 Omg
IN NaOH 0. 68mL
精製水 適量
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 サッカリンナ トリウム、 エリスリトール、 レモンエッセンスおよび IN NaOHを混合溶解または 分散し、 7%塩酸メトホルミン液剤を調製した （pH5) 。 比較例 3
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 80 Omg
リンゴ酸 8 Omg
クェン酸三ナトリウム 10 Omg
サッカリンナトリウム 5 mg
エリスリトール .00 Omg
レモンエッセンス 1 Omg
IN NaOH 0. 67 mL
精製水 迴量
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 サッカリンナ トリウム、 エリスリトール、 レモンエッセンスおよび IN NaOHを混合溶解または 分散し、 8%塩酸メトホルミン液剤を調製した （pH5) 。 比較例 4 2 塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 100 Omg
リンゴ酸 8 Omg
クェン酸三ナトリウム 20 Omg
サッカリンナトリウム 50 mg
エリスリトール 400 Omg
ミックスフルーツエッセンス 2 Omg
IN NaOH 0. 36mL
|* 適量
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 サッカリンナ トリウム、 エリスリトール、 ミックスフルーツエッセンスおよび IN NaOHを混合 溶解または分散し、 10%塩酸メトホルミン液剤を調製した （pH5) 。 比較例 5
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 47. 5 g
マクロゴール 400 83. 125 g
ヒドロキシェチルセル口 0. 35625 g
2. 97 g
クェン酸 0. 285 g
安息香酸カリウム 0. 5282 g
70 %ソルビトール水溶液 190 g
チェリ一エッセンス 0. 475 g
精製水
全量 475mL
マクロゴール 400に、 塩酸メトホルミン、 ヒドロキシェチルセルロース、 サッ カリンナトリウム、 クェン酸、 安息香酸カリウム、 70%ソルビトール水溶液、 チ エリーエッセンスを混合溶解または分散したのち、 精製水を加えて 10%塩酸メト ホルミン液剤を調製した。 比較例 6
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 100 Omg
炭酸水素カリウム 5 Omg
サッカリンナトリウム 27. 5mg
キシリ 1 ル 400 Omg
チェリーエッセンス 2. 75mg
0. 04mL
精製水
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 炭酸カリウム、 サッカリンナトリウム、 キシリト ール、 チェリーエッセンスおよび濃塩酸を混合溶解または分散し、 10%塩酸メト ホルミン液剤を調製した （pH4. 5) 。 比較例 7
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 100 Omg
リンゴ酸 16 Omg
クェン酸三ナトリウム 20 Omg
ステビアスイート 95S 50 mg
エリスリトール 400 Omg
IN NaOH 1. 4mL
精製水
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 ステビアスィ —ト 95S、 エリスリトールおよび IN NaOHを混合溶解または分散し、 10 %塩酸 メトホルミン液剤を調製した （PH5) 。 比較例 8 スクラロース 1 0 O m g
レモンエッセンス 1 O m g
精製水 適量
全量 1 0 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン 、 スクラロースおよびレモンエッセンスを溶解また は分散し、 1 0 %塩酸メ卜ホルミン液剤を調製した。 試験例 1
官能試験
実施例 1〜5および比較例 1〜1 0で調製した塩酸メトホルミン液剤を用いて、 5人のパネラーによる官能試験を実施した。 官能試験は 3 0分おきに 1剤ずつ 2 0 秒間口に含んで評価し、 評価後に製剤を吐き出し、 水で口内を十分ゆすいで行った 。 結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000015_0001
本発明の内服製剤の態様の例である、 有機酸 （またはその塩） およびスクラロー スを加えたメトホルミン液剤 （実施例 1〜5 ) は、 甘味剤としてスクラロース以外 の高甘味度甘味剤を用いた液剤 （比較例 1〜4および比較例 7〜9 ) に比較して、 顕著に苦みがマスクされた製剤であった。 さらに、 米国特許第 6 5 5 9 1 8 7号明 4 塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 100 Omg
リンゴ酸 8 Omg
クェン酸三ナトリウム 20 Omg
アセスルファム K 50 mg
エリスリトール 400 Omg
IN NaOH 1. 4mL
精製水
OmL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 アセスルファ ム K、 エリスリトールおよび IN NaOHを混合溶解または分散し、 10%塩酸メトホ ルミン液剤を調製した （pH5) 。 比較例 9
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メ卜ホルミン 100 Omg
リンゴ酸 8 Omg
クェン酸三ナトリウム 20 Omg
ソーマチン （Thaumatin) 1 Omg
エリスリトール 400 Omg
IN NaOH 1. 4mL
精製水
全量 10 mL
精製水に、 塩酸メトホルミン、 リンゴ酸、 クェン酸三ナトリウム、 ソ一マチン、 エリスリトールおよび IN NaOHを混合溶解または分散し、 10%塩酸メトホルミ ン液剤を調製した （PH5) 。 比較例 10
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン 100 Omg 細書に記載のメトホルミン液剤 （比較例 5および 6 ) 、 あるいは、 スクラロースを 含有するが有機酸を含まないメトホルミン液剤 （比較例 1 0 ) と比較しても、 実施 例 1〜 5の液剤は顕著に苦みがマスクされた製剤であった。 また、 本発明による口 腔内崩壊型細粒 （実施例 6、 7 ) は、 水なしで服用しても苦味を感じず、 口どけ、 舌触りも良好であった。 試験例 2
実施例 2で調製した塩酸メトホルミン液剤に適量の I N NaOHまたは I N HC1を 加え、 p Hをそれぞれ 3、 4、 5、 6、 7、 8および 9に調整した液剤について味 を確認したが、 いずれの p Hにおいても塩酸メトホルミン特有の苦味を感じること はなかった。
最も苦み ·刺激等の不快感を感じやすい液剤においても、 不快感が激減し、 容易 に多量のビグアナイド系薬物を服用することが可能であった。 従って、 ゼリー剤、 グミ剤、 ドライシロップ、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 チユアブル製剤、 口腔内崩壊型 散剤、 口腔内崩壊型顆粒、 口腔内崩壊型細粒、 口腔内崩壊錠等の他の剤型でも、 口 中に含んだ際の不快感は感じられるものではない。 試験例 3
本発明による口腔内崩壊型細粒 （実施例 6、 7 ) について水なしで服用する際の 官能試験を 5人のパネラーで実施したところ、 5人とも全く苦味を感じず、 口どけ 、 舌触りも良好であった。 産業上の利用可能性
本発明によって、 苦み ·刺激等の不快感が改善され、 服用感が優れたビグアナィ ド系薬物の内服製剤を提供することが可能となる。 これによつて、 成人はもとより 、 老人、 小児等あらゆる年齢層の患者にとって、 十分な量のビグアナイド系薬物を 容易に服用することが可能となる。

Claims

請求の範囲
1 . ビグアナイド系薬物、 有機酸またはその薬学上許容される塩、 およびスクラ ロースを含有する内服製剤。
2 . ビグアナィド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である請 求項 1記載の内服製剤。
3 . ビグアナィド系薬物が塩酸メトホルミンである請求項 1記載の内服製剤。
4 . 剤型が液剤、 ゼリー剤、 グミ剤、 ドライシロップ、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 チユアブル製剤、 口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である請求項 1〜 3のいず れか記載の内服製剤。
5 . 剤型が液剤、 ゼリー剤、 口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である請求項 1〜 3のいずれか記載の内服製剤。
6 . 剤型が液剤である請求項 1〜 3のいずれか記載の内服製剤。
7 . 剤型がドライシロップ、 チユアブル製剤、 口腔内崩壊型散剤、 口腔内崩壊型 顆粒、 口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠であり、 さらに水溶性糖アルコールを 含有する請求項 1〜 3のいずれか記載の内服製剤。
8 . 有機酸がリンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸またはこれらの混合物である請求項 1 〜 7のいずれか記載の内服製剤。
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