TWI383809B - 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末 - Google Patents

含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末 Download PDF

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Description

含有西洛他唑(CILOSTAZOL)之口腔崩解粉末
本發明係有關口服粉末，其包含可在口腔中崩解的西洛他唑。
西洛他唑係下式(1)所示的6－[4－(1－環己基－1H－四唑－5－基)丁氧基]－3,4－二氫－2－羥基喹啉，其顯示對於血小板凝集的高度抑制作用及對於磷酸二酯酶的抑制作用、抗腫瘤活性、降血壓作用、消炎作用等等，並且從而廣泛地用作抗血栓形成劑、改善腦循環的藥物、消炎藥、抗腫瘤藥物、抗高血壓劑、止喘劑及磷酸二酯酶抑制劑。稱為Pletaal錠劑50及Pletaal錠劑100(OTSUKA PHARMACEUTICAL有限公司)的西洛他唑錠劑業已上市(參見JP－A－56－49378)。再者，已額外地核准該等錠劑為具有防止腦梗塞(心因性腦梗塞除外)治療後復發的適效之藥劑。
研究Pletaal錠劑的使用情況(2001年，一月與六月之間的市場研究)，其中由年齡層作分類的分佈顯示65歲或更年長的患者佔整體的約74%。根據從2003年開始重新運作的對腦梗塞患者以年齡層所作的分類之分佈，65歲或更年長的患者佔據約83.6%(表1)。無論如何，皆顯示許多投予西洛他唑錠劑的患者係高齡族群。
大體上，當人越來越老時，其進食/吞嚥功能將會降低。因此，吾人所欲為開發施用西洛他唑錠劑的高齡患者容易服用的藥物製劑。
再者，已知施用西洛他唑錠劑的腦梗塞患者當中有些患者患有吞嚥困難的症狀。對此等病患投予藥物時，在嚴重症狀(例如吸入唾液、吸入食物)的例子中該藥物係經研磨並且經由經皮膚內視鏡胃造口術(percutaneous endoscopic gastrostomy)或餵食管提供。而在輕微中等症狀(吸入水、間歇性吸入)的例子中，實際上該藥物係配合某些構想而經口腔提供，舉例來說，與果凍、布丁或稀飯等等一起提供，或使用粥液代替水投予。已知患有吸入水或間歇性吸入症狀的患者可吞嚥唾液，但是該等患者卻難以飲水。
日本衛生福利部從1988年主辦的銀髮族科學研究計劃(Sliver Science Research)中，從事於研究製造新藥製劑及適用於對老年人投予的新包裝」部門的Sugihara等人利用問卷調查老年人期望未來開發何種藥物配方。結果，報告顯示許多患者希望是半固體配方，例如果凍、酸酪乳(yogurt)、布丁等等。
再者，在該研究計劃中，Sugihara等人已經研究口腔溶解的配方及糊狀配方，彼等可經口腔投予而不需水以便更安全地且確實地提供藥物給高齡患者。在他們的研究當中，他們藉著對128個示範對象(其年齡平均：77.4 8.5)投予不包括藥物的口腔溶解配方，並且對73個示範對象(其年齡平均：78.4 9.1)投予不包括藥物的糊狀物配方而調查服用藥物製劑的困難度或其他調查項目。結果，「易於服用」及「易於投予」的回答在口腔溶解配方的例子中分別地為82.2%及75.8%；在糊狀物配方的例子中分別地為60.6%及72.1%。依此方式，結論為老年人易於服用此二類的藥物配方。
在需要此等不同配方的情況下，也已經進行研究西洛他唑的各種不同配方(參見JP－A－2001－163769)，再者，期待開發出許多施用西洛他唑錠劑的患者易於服用的藥物配方，尤其是高齡患者及患有吞嚥困難的患者以攝取適當使用的藥物。
依照上述的需求，本發明人嘗試製造包含10重量%至30重量%的錠劑，亦即呈單一劑量單位形態的50毫克至100毫克的西洛他唑，而且彼係廣泛地用於此技藝中的口腔崩解錠劑。然而，儘管將包含西洛他唑的錠劑製成口腔崩解配方，但由於西洛他唑的水不溶性使得該等錠劑難以崩解，即使使用一般在口腔崩解配方中使用並且可促進快速溶解的糖或糖醇亦同。或者，為了克服該水不溶性，於是提高該增溶劑的比例並且降低西洛他唑的比例。然而，因為西洛他唑的單一劑量單位高，因而必須製造大的錠劑。因此，具有一般可製備的最大錠劑尺寸(例如直徑12毫米)的錠劑在投予時將顯現緩慢的崩解速率、在口腔中崩解困難、在口腔中的沙粒感及惡感。
此外，慮及在口腔中的感覺而製成包含西洛他唑的微細粉末，然而，由於彼在口腔中的沙粒感或乾燥感而無法不用水而服用。
因此，吾人所欲為開發一種新穎的西洛他唑配方，彼與口腔崩解錠等不同，而且可不用水而服用，以便使吞嚥功能降低的高齡患者或由於腦梗塞的後遺症而患有吞嚥困難的患者可輕易地服用。
本發明人已深入研究各種不同的西洛他唑製劑的配方以達成以上的目的，並且發現調配甘露糖醇的西洛他唑粉末配方可為口腔崩解配方。在該粉末的口腔內崩解中，賦形劑在口腔中崩解，然後該西洛他唑粉末變成分散狀態。該西洛他唑的粒子尺寸為約20微米(μ m)，而且該粒子在口腔中令人感覺舒服並且易於吞嚥。此外，除了甘露糖醇以外其他的糖或糖醇類並不適合，因為它們太甜或溼度高。再者，本案發明人已深入研究並且發現復包含70重量%或更多甘露糖醇之含西洛他唑的粉末具有十分快速的崩解速度及在口腔中有十分良好的感覺。基於這些發現而完成本發明。就本案發明人所知，截至現在為止尚無設計成能使其在口腔中崩解並且不用水服用的醫藥粉末。即使有此粉末存在，咸亦認為少之又少。
本發明的目的在於提供口腔崩解粉末，其包含許多施用西洛他唑的患者可在口腔中崩解並且可不需水而服用的西洛他唑，尤其是高齡患者及患有吞嚥困難的患者。
本發明提供包含作為活性成分的西洛他唑之口腔崩解粉末，其復包含甘露糖醇，較佳地為70重量%或更多的甘露糖醇，該口腔崩解粉末可在口腔中崩解並且可不需水而服用。
此外，本發明提供上述包含西洛他唑之口腔崩解粉末，其中，該西洛他唑的用量係10重量%至30重量%。
再者，本發明提供上述包含西洛他唑之口腔崩解粉末，其中，該西洛他唑的單一劑量單位係50毫克至100毫克。
較佳的甘露糖醇係D－甘露糖醇。
使用衍生自玉米澱粉的D－甘露糖醇，亦即起始材料為玉米澱粉的D－甘露糖醇時，該粉末在口腔中的感覺尤其佳。
再者，包含西洛他唑的口腔崩解粉末之上述甘露糖醇的平均粒子尺寸以20微米至80微米為宜。
本發明之具體例包括上述包含西洛他唑的口腔崩解粉末，其復包含5重量%或更少的微晶性纖維素。
上述的粉末可視需要地包含一般可調配於醫藥製劑中的醫藥製劑成分，而且該成分的實例包括賦形劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、甜味劑、助流劑(glidant)、安定劑等等。
本發明之具體例包括上述包含西洛他唑的口腔崩解粉末，其係用於防止腦梗塞的復發。
西洛他唑可根據，舉例來說，JP－A－56－49378中提出的方法來製備。
本文所用的甘露糖醇可包括，但不限於，D－甘露糖醇：PEARLITOL 50C(由ROQUETTE公司製造)；D－甘露糖醇：Mannit Kyowa(由KYOWA HAKKO KOGYO有限公司製造)；等等。
本文所用的微晶性纖維素可包括，但不限於，Ceolus PH301(由Asahi KASEI公司製造)，等等。
本文所用的術語「口腔崩解粉末」意指賦形劑在口腔中崩解然後該西洛他唑粉末變成分散狀態的粉末，其在口腔中感覺令人舒服並且易於吞嚥。
根據上述的具體例，本發明提供一種新穎的西洛他唑配方，其可在許多已施用西洛他唑的患者的口腔中崩解並且可不需水而服用，尤其是高齡患者及患有吞嚥困難的患者。
在包含本發明的西洛他唑之口腔崩解粉末中，較佳地調配70重量%或更多的D－甘露糖醇，而且該D－甘露糖醇的粒子尺寸以20微米至80微米為宜。再者，使用起始材料為玉米澱粉的D－甘露糖醇，而且微晶性纖維素的調配量為5重量%或更少時，該粉末在口腔中的感覺尤其佳。
後文中，本發明的口腔崩解粉末藉由所示的實施例加以說明，而且使用以上粉末的在口腔中的感覺之實驗結果亦與對應的口腔崩解錠劑及普通粉末的感覺作比較來說明。
實施例1
將795公克的D－甘露糖醇(PEARLITOL 50C，由ROQUETTE公司製造)及200公克的西洛他唑粉末裝入立式造粒機(VG－10，由Powrex有限公司製造)中，然後混合。對其添加125公克的4重量%羥丙基纖維素(HPC－L，由NIPPON SODA有限公司製造)，並且將該混合物進行造粒。所製成的顆粒在70℃下在盤型乾燥器中乾燥，然後藉由500微米孔徑的篩子過篩而得到含20重量%西洛他唑的粉末。
實施例2
以如同實施例1之類似方法，使用770公克的D－甘露糖醇(PEARLITOL 50C，由ROQUETTE公司製造)、25公克的微晶性纖維素(Ceolus PH301，由Asahi KASEI公司製造)及200公克的西洛他唑粉末，製備含20重量%西洛他唑的粉末。
實施例3
將766公克的D－甘露糖醇(PEARLITOL 50C，由ROQUETTE公司製造)、25公克的微晶性纖維素(Ceolus PH301，由Asahi KASEI公司製造)及200公克的西洛他唑粉末裝入立式造粒機(VG－10，由Powrex有限公司製造)中，然後混合。對其添加125公克的4重量%羥丙基纖維素(HPC－L，由NIPPON SODA有限公司製造)，並且將該混合物進行造粒。所製成的顆粒在70℃下在盤型乾燥器中乾燥，然後藉由500微米孔徑的篩子過篩。對其添加5公克作為助流劑的無水矽酸(ADSOLIDER 101，由Freund Industrial有限公司製造)，並且混合該混合物而得到含20重量%西洛他唑的粉末。
參考實施例1
將192公克的丁四醇(erythritol)(由Nikken Chemicals有限公司製造)及100公克的玉米澱粉(Nisshoku玉米澱粉，由NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司製造)、8公克的羥丙基纖維素(HPC－L，由NIPPON SODA有限公司製造)及100公克的西洛他唑粉末裝入流體化床造粒/乾燥設備Multiplex(MP－01，由Powrex有限公司製造)中。將該混合物在噴灑作為黏合劑的純水期間進行造粒，並且直接地乾燥所得的顆粒而得到顆粒A。針對每400公克的顆粒A，添加40公克作為崩解劑的PVP－XL(由ISP公司製造)及2公克作為潤滑劑的硬脂酸鎂至該顆粒A。並且藉由連續製錠機812HUK(由Kikusui Seisakusho有限公司製造)壓鑄該混合物而得到含有100毫克的西洛他唑之錠劑(每錠稱重442毫克並且具有12毫米的直徑)。
參考實施例2
將94公克的玉米澱粉(Nisshoku玉米澱粉，由NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司製造)、6公克的羥丙基纖維素(HPC－L，由NIPPON SODA有限公司製造)及100公克的西洛他唑粉末裝入施體化床造粒/乾燥設備Multiplex(MP－01，由Powrex有限公司製造)中。將該混合物在噴灑作為黏合劑的純水期間進行造粒，並且直接地乾燥所得的顆粒而得到顆粒B。針對每一顆粒B，添加0.5重量%作為潤滑劑的硬脂酸鎂至該顆粒B。並且藉由連續製錠機812HUK(由Kikusui Seisakusho有限公司製造)壓鑄該混合物而得到含有100毫克的西洛他唑之錠劑(每錠稱重201毫克並且具有9毫米的直徑)。
參考實施例3
將560公克的乳糖(由H.M.S.公司製造)、300公克的玉米澱粉(Nisshoku玉米澱粉，由NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司製造)及100公克的西洛他唑粉末裝入流體化床造粒/乾燥設備Multiplex(MP－01，由Powrex有限公司製造)中。將該混合物在噴灑作為黏合劑的3重量%羥丙基纖維素(HPC－L，由NIPPON SODA有限公司製造)(呈固體形態的羥丙基纖維素的噴灑量為30公克)的期間進行造粒。直接地乾燥所得的顆粒而得到顆粒C。藉由500微米孔徑的篩子將該顆粒C過篩並且對其添加10公克無水矽酸(Aerosil，由Nippon Aerosil公司製造)，並且混合而得到含10重量%西洛他唑的粉末。
實驗1
將各自包括100毫克西洛他唑之實施例1至3及參考實施例1至3的製劑各自投入接受對象口中，然後在舌頭上崩解。並且相互比較各次試驗所得到的崩解時間。在實施例1至3及參考實施例3的粉末之例子中，將該崩解時間定義為直到該接受對象感覺舒服所耗費的時間，並且利用這些時間來進行比較。
如表2所示，有關實施例1至3的粉末，直到該接受對象感覺舒服各自所耗費的時間短，並且各自在口腔中的感覺良好。另一方面，有關參考實施例1及2的錠劑和參考實施例3的粉末，各自崩解時間長，而且各自在口腔中的不舒服感覺直到崩解之後都還持續著。
實驗2
將實施例1及2各自500毫克的粉末或參考實施例3的1000毫克粉末置於接受對象的口中，然後在其舌頭上崩解。並且相互比較由各次試驗所得到的在口腔中的感覺。在口腔中的感覺之評估以10個接受對象來進行當作指標，並且係基於在口腔中的沙粒感或其在崩解期間的味道。將口腔中的感覺評估為三個等級，亦即：「良好」意指在口腔中的感覺良好，「不錯」意指在口腔中的感覺不錯，以及「不好」意指在口腔中的感覺不好。結果示於表3中。
如以上表3所示，實施例1及2的粉末令人感覺舒服而且在口腔中的感覺良好。另一方面，有關參考實施例3的粉末，該等接受對象在口腔中感覺有沙粒感且在口腔中的感覺不好。所以認為該粉末難以吞嚥。
產業可利用性
如上文中提到的，本發明的西洛他唑粉末具有在粉末配方中從未知道的口腔崩解性質，並且可不需水而服用並在口腔中崩解，對於許多施用西洛他唑的患者來說很方便，尤其是高齡患者及患有吞嚥困難的患者，因而，本粉末可廣泛地用於醫藥界。

Claims (8)

  1. 一種口腔崩解粉末，包含作為活性成分的西洛他唑(cilostazol)及甘露糖醇，其中，該甘露糖醇的用量係70重量%或更多。
  2. 如申請專利範圍第1項之粉末，其中，該西洛他唑的用量係10重量%至30重量%。
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之粉末，其中，西洛他唑的單一劑量單位係50毫克至100毫克。
  4. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之粉末，其中，該甘露糖醇係D-甘露糖醇。
  5. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之粉末，其中，該甘露糖醇係衍生自玉米澱粉。
  6. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之粉末，其中，該甘露糖醇具有20微米至80微米之平均粒子尺寸。
  7. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之粉末，復包含5重量%或更少的微晶性纖維素。
  8. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之粉末，係用於防止腦梗塞的復發。
TW095123110A 2005-06-29 2006-06-27 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末 TWI383809B (zh)

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