KR20080021158A

KR20080021158A - 실로스타졸 및 만니톨을 포함하는 구강내 붕해 산제

Info

Publication number: KR20080021158A
Application number: KR1020087002235A
Authority: KR
Inventors: 마사후미 도다; 다다시 무까이
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2005-06-29
Filing date: 2006-06-28
Publication date: 2008-03-06
Also published as: PT1901717E; TW200740469A; KR101302293B1; CN101212955B; RU2008103213A; EP1901717B1; JP4131747B2; EP1901717A1; RU2426529C2; HK1119063A1; TWI383809B; DK1901717T3; JP2008528442A; CA2608629A1; PL1901717T3; ES2388613T3; WO2007001086A1; CA2608629C; AU2006263068A1; CY1113164T1

Abstract

본 발명은 유효성분으로서 실로스타졸 및 70 중량% 이상의 만니톨을 포함하는, 물 없이도 복용 가능하며 구강내 붕해될 수 있는 구강내 붕해 산제를 제공한다. 상기 산제는 실로스타졸을 복용하는 환자, 특히 노인 환자 및 연하장애를 나타내는 환자에게 적합하다.

구강내 붕해 산제, 실로스타졸, 만니톨

Description

실로스타졸 및 만니톨을 포함하는 구강내 붕해 산제 {ORALLY DISINTEGRATING POWDER COMPRISING CILOSTAZOL AND MANNITOL}

본 발명은 구강내에서 붕해될 수 있는, 실로스타졸을 포함하는 경구용 산제에 관한 것이다.

실로스타졸은 하기 화학식(1)로 표시되는 6-[4-(l-시클로헥실-lH-테트라졸-5-일)-부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴이며, 포스포디에스테라제 저해작용, 항종양 작용, 항고혈압 작용, 소염 작용 뿐만 아니라 높은 혈소판 응집 억제 작용을 나타내므로, 포스포디에스테라제 저해제뿐만 아니라 항혈전제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항종양제, 항고혈압제, 항천식제로서 널리 이용되고 있다. 실로스타졸 정제는 프레탈 정 (Pletaal tablet) 50® 및 프레탈 정 100® (OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD. 제조)으로 이미 시판되고 있다 (JP-A-56-49378 참조). 또한, 그와 같은 정제는 뇌경색 (심원성 뇌경색을 제외함)의 재발 억제 효능을 가지는 약제로도 추가로 승인받은 바 있다.

프레탈 정®의 사용 실태 조사가 시행되었고 (2001년 1월에서 6월 사이의 시장조사), 그 중 연령별 분포는 65세 이상의 환자가 전체의 약 74 %를 차지한다는 것을 보여주었다. 2003년 이후 새로이 투여받게 된 뇌경색 환자와 관련된 연령별 분포에 따르면, 65세 이상의 환자가 약 83.6 %를 차지한다 (표 1). 결국, 실로스타졸 정제의 복용 환자의 대다수는 노인 환자라고 보여진다.

표 1. 연령별 뇌경색 환자의 수

연령	뇌경색 환자의 수
65세 미만 65세 이상 75세 미만 75세 이상 85세 미만 85세 이상	174,000 명 (16.4 %) 334,000 명 (31.4 %) 367,000 명 (34.5 %) 189,000 명 (17.8%)
합계	1,064,000 명

일반적으로, 연령이 높아짐에 따라 섭식/연하 기능은 저하되어 간다. 따라서, 실로스타졸 정제를 처방받은 노인 환자들이 복용하기 쉬운 제형을 개발하는 것이 요청되어 왔다.

또한, 실로스타졸을 투여받는 뇌경색 환자 중 일부는 연하장애를 나타낸다고 알려져 있다. 그러한 환자에의 약물 투여시, 장애가 심한 경우 (예를 들어, 타액 흡인, 음식물 흡인)에는 약물을 분쇄하여 경피 내시경하 위루술 또는 경관급식을 통해 투여한다. 경증 내지 중등도 장애의 경우 (수분 흡인, 기회 흡인)에는, 약물은 몇 가지 방법, 예를 들면, 젤리, 푸딩 또는 죽 등과 함께 경구 투여되거나 물 대신 걸쭉한 액체를 이용하여 투여하고 있는 실정이다. 수분 흡인 또는 기회 흡인환자는 물을 마시는 것은 곤란하지만 타액은 삼킬 수 있는 것으로 알려져 있다.

1988년부터 일본 후생성 지원으로 이루어진 노인 과학 연구(Silver Science Research)에서 수기하라 (Sugihara) 등은, "노인에게 투여하기에 적합한 신규 제형 및 신규 포장의 제조 연구"를 담당하였으며, 노인들을 대상으로 장래 개발되기를 희망하는 약물 제형의 종류에 대해 앙케이트 조사를 하였다. 그 결과, 많은 환자들이 젤리, 요구르트, 푸딩 등과 같은 반고형의 제형을 희망한 것으로 나타났다.

또한, 위 연구에서 수기하라 등은 노인 환자들이 약물을 보다 안전하고 확실하게 투여받을 수 있도록 물 없이도 경구복용이 가능한 구강내 용해형 제제와 페이스트 제제를 연구해왔다. 이 연구에서, 128명의 피실험자 (평균 연령 77.4 + 8.5세)에게는 약물을 함유하지 않은 구강내 용해형 제제를, 73명의 피실험자 (평균 연령 78.4 ± 9.1세)에게는 약물을 함유하지 않은 페이스트 제제를 각각 투여함으로써 제제의 복용 난이도 또는 다른 조사 항목을 조사하였다. 그 결과, "먹기 쉽다"와 "투여받기 쉽다"라는 응답이 구강내 용해형 제제에서는 각각 82.2 % 및 75.8 %이었고, 페이스트 제제에서는 각각 60.6 % 및 72.1 %였다. 이로부터, 두 제형 모두 노인들이 복용하기에 용이하다고 결론지어졌다.

이렇게 다양한 제형이 요구되는 상황에서, 실로스타졸 역시 다양한 제형에 대한 연구가 있어왔고 (JP-A-2001-163769 참조), 또한, 약물이 적절하게 사용되기 위하여, 실로스타졸 정제를 복용하는 많은 환자, 특히 노인 환자와 연하장애를 나타내는 환자들이 복용하기 쉬운 약물 제형 개발이 요청되어왔다.

(발명이 해결하고자 하는 과제)

상기 언급된 필요성에 부응하여, 발명자들은 실로스타졸을 10 중량% 내지 30 중량%, 즉, 단일 투여 단위로 50 mg 내지 100 mg을 포함하는 정제를 당업계에서 널리 이용되고 있는 구강내 붕해정으로 제조하도록 시도하였다. 실로스타졸을 포함하는 정제가 구강내 붕해 제형으로 제조되기는 하였지만, 구강내 붕해 제형에 일반적으로 사용되며 신속한 용해를 촉진시키는 당 또는 당 알코올을 배합하여도, 정제는 실로스타졸의 수-난용성때문에 붕해되기 어려웠다. 다른 방식으로, 수-난용성을 극복하기 위하여, 용해촉진제의 비율은 증가시키고 실로스타졸의 비율은 감소시켰다. 그러나, 실로스타졸의 단일 투여 단위가 크기 때문에 큰 정제의 생산이 불가피하게 되었다. 그 결과, 일반적으로 제조될 수 있는 최대 정제 크기, 예를 들어, 직경 12 mm의 정제는 복용시 느린 붕해 속도, 구강내 붕해의 어려움, 투여시 구강내 모래와 같은 껄끄러운 느낌과 불쾌감을 나타내었다.

또한, 구강내 감촉을 고려하여 실로스타졸을 포함하는 미립산제가 제조되었지만, 구강 내에서의 모래와 같은 느낌이나 건조감 때문에 물이 없이는 복용할 수 없었다.

따라서, 연하 기능이 저하된 노인 환자나 뇌경색 후유증으로 연하장애를 나타내는 환자가 용이하게 복용하는 것이 가능하도록, 구강내 붕해정 등과는 상이하며 물 없이도 복용할 수 있는 신규 실로스타졸 제형을 개발하는 것이 요청되었다.

(과제를 해결하기 위한 수단)

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 다양한 실로스타졸 제형에 대해 심도있게 연구한 결과, 만니톨이 배합된 산제 제형이 구강내 붕해 가능한 제형이라는 것을 발견하였다. 산제가 구강내 볼 안쪽에서 붕해될 때, 부형제가 구강내에서 붕해되어 실로스타졸 분말이 분산된 상태로 된다. 실로스타졸의 입경은 약 20 μm 정도이고, 입자는 구강내에서 쾌적한 느낌이며 삼키기에 용이하다. 또한, 만니톨 이외의 다른 당 또는 당 알코올은 높은 당도 또는 고흡습성으로 인해 적당하지 않았다. 또한, 본 발명자는 광범위한 연구 검토 결과, 70 중량% 이상의 만니톨을 추가로 배합시킨 실로스타졸을 포함하는 산제가 충분히 빠른 붕해 속도와 구강내 충분히 양호한 감촉을 가진다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 연구 결과에 기초하여 완성되었다. 본 발명자가 아는 한, 구강 내에서 붕해되고 물 없이도 복용할 수 있도록 설계된 산제는 지금까지는 없다. 만약 그러한 산제가 있다고 해도, 소수에 그칠 것이다.

본 발명의 목적은 구강 내에서 붕해될 수 있고, 실로스타졸을 복용하는 많은 환자, 특히 노인 환자 및 연하장애를 나타내는 환자가 물 없이 복용가능한 실로스타졸을 포함하는 구강내 붕해 산제를 제공하는 것이다.

본 발명은 유효성분으로서 실로스타졸을 포함하며, 또한 추가로 만니톨, 바람직하게는 70 중량% 이상의 만니톨을 포함하는, 구강내에서 붕해되며 물 없이 복용할 수 있는 구강내 붕해 산제를 제공한다.

또한, 본 발명은 실로스타졸의 함량이 10 중량% 내지 30 중량%인 상기 언급된 실로스타졸을 포함하는 구강내 붕해 산제를 제공한다.

또한, 본 발명은 실로스타졸의 단일 투여 단위가 50 mg 내지 100 mg인 상기 언급된 실로스타졸을 포함하는 구강내 붕해 산제를 제공한다.

바람직한 만니톨은 D-만니톨이다.

산제의 구강내 촉감은 옥수수 전분으로부터 유래된, 즉, 출발 원료가 옥수수 전분인 D-만니톨을 사용하는 경우에 특히 바람직하다.

또한, 상기 언급된 만니톨의 평균 입경이 20 ㎛ 내지 80 ㎛인, 실로스타졸을 포함하는 구강내 붕해 산제가 적합하다.

또한, 본 발명의 실시태양은 5 중량% 이하의 미세결정 셀룰로오스를 추가로 배합시킨 상기 언급된 실로스타졸을 포함하는 구강내 붕해 산제를 포함한다.

상기 언급된 산제는 임의로는 통상적으로 의약 제제에 배합할 수 있는 제제화 성분을 포함할 수도 있고, 그러한 제제화 성분의 예는 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 감미제, 활택제, 안정화제 등을 포함한다.

본 발명의 실시태양은 뇌경색의 재발 억제를 위해 사용되는 상기 언급된 실로스타졸을 포함하는 구강내 붕해 산제를 포함한다.

실로스타졸은, 예를 들어, JP-A-56-49378에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 만니톨은, D-만니톨인 펄리톨 (PEARLITOL) 50C® (ROQUETTE 제조); D-만니톨인 만니트 교와 (Mannit Kyowa)® (KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd. 제조) 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용되는 미세결정 셀룰로오스는 세올러스 (Ceolus) PH301 (AsahiKASEI 제조) 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 명세서에 있어서 "구강내 붕해 산제"란 부형제가 구강내에서 붕해되어 실로스타졸 분말이 분산된 상태로 되는 산제를 의미하며, 이는 구강내 느낌이 쾌적하며 삼키기가 쉽다.

(발명의 효과)

상기 실시태양에 따라서, 본 발명은 구강 내에서 붕해될 수 있고, 실로스타졸을 복용하는 많은 환자, 특히 노인 환자 및 연하장애를 나타내는 환자에 의해 물 없이도 복용될 수 있는 신규 실로스타졸 제형을 제공한다.

본 발명의 실로스타졸을 포함하는 구강내 붕해 산제에 있어서, 70 중량% 이상의 D-만니톨을 배합하는 것이 바람직하고, D-만니톨의 입경은 20㎛ 내지 80 ㎛가 적합하다. 또한, 출발 원료가 옥수수 전분인 D-만니톨을 사용하고, 미세결정 셀룰로오스의 배합량이 5 중량% 이하인 경우에, 산제의 구강내 촉감이 특히 바람직하였다.

이하, 본 발명의 구강내 붕해 산제를 실시예를 들어 설명하고, 상기 산제 복용시 구강내 감촉의 실험 결과를 상응하는 구강내 붕해정 및 통상적인 산제의 구강내 감촉과 비교하여 또한 설명한다.

실시예 1

D-만니톨 (펄리톨 5OC, ROQUETTE 제조) 795 g 및 실로스타졸 분말 200 g을 버티칼 그래뉼레이터 (VG-IO, Powrex corp. 제조)에 투입하여 혼합하였다. 여기에 4 중량% 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD. 제조) 125 g을 가하고, 혼합물을 과립화하였다. 생성된 과립을 선반식 건조기 중 70℃에서 건조시킨 후, 500㎛ 메쉬의 체로 정립하여 20 중량%의 실로스타졸을 함유하는 산제를 얻었다.

실시예 2

D-만니톨 (펄리톨 5OC, ROQUETTE 제조) 770 g, 미세결정 셀룰로오스 (세올러스 PH301, AsahiKASEI 제조) 25 g 및 실로스타졸 분말 200 g을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 20 중량%의 실로스타졸을 함유하는 산제를 얻었다.

실시예 3

D-만니톨 (펄리톨 5OC, ROQUETTE 제조) 766 g, 미세결정 셀룰로오스 (세올러스 PH301, AsahiKASEI 제조) 25 g 및 실로스타졸 분말 200 g을 버티칼 그래뉼레이터(VG-10, Powrex corp. 제조)에 투입한 후 혼합하였다. 여기에 4 중량% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD 제조) 125 g을 가하고, 혼합물을 과립화하였다. 생성된 과립을 선반식 건조기 중 70℃에서 건조시킨 후, 500㎛ 메쉬의 체로 정립하였다. 여기에 활택제로서 경질 무수 규산 (애드솔리더 101 (ADSOLIDER 101), Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 5 g을 가한 후, 혼합물을 혼합하여 20 중량%의 실로스타졸을 함유하는 산제를 얻었다.

대조예 1

에리트리톨 (Nikken Chemicals Co., Ltd. 제조) 192 g 및 옥수수 전분 (닛쇼꾸 (Nisshoku) 옥수수 전분, NIHON SHOKUHIN KAKO CO. LTD. 제조) 100 g, 히드록시 프로필셀룰로오스 (HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD. 제조) 8g 및 실로스타졸 분말 100 g을 유동상 과립화/건조 장치인 멀티플렉스 (Multiplex) (MP-01, Powrex corp. 제조)에 투입하였다. 혼합물에 결합제로서 정제수를 분무하면서 과립화하고, 생성된 과립을 바로 건조시켜 과립 A를 얻었다. 과립 A 400 g당, 붕해제로서 PVP-XL (ISP 제조) 40 g 및 윤활제로서 스테아르산 마그네슘 2 g을 과립 A에 가하였다. 혼합물을 연속 타정기 812HUK (Kikusui Seisakusho Ltd. 제작)로 압착하여 실로스타졸 100 mg을 함유하는 정제를 얻었다 (정제 중량 442 mg, 직경 12 mm).

대조예 2

옥수수 전분 (닛쇼꾸 옥수수 전분, NIHON SHOKUHIN KAKO CO. LTD. 제조) 94 g, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD. 제조) 6 g 및 실로스타졸 분말 100 g을 유동상 과립화/건조 장치인 멀티플렉스 (MP-01, Powrex corp. 제조)에 투입하였다. 혼합물에 결합제로서 정제수를 분무하면서 과립화하고, 생성된 과립을 그대로 건조시켜 과립 B를 얻었다. 과립 B에 대하여, 윤활제로서 0.5 중량%에 상당하는 스테아르산 마그네슘을 과립 B에 가하였다. 혼합물을 연속 타정기 812HUK (Kikusui Seisakusho Ltd. 제작)로 압착하여 실로스타졸 100 mg을 함유하는 정제를 얻었다(정제 중량 201 mg, 직경 9 mm).

대조예 3

젖당 (H.M.S.제조) 560 g, 옥수수 전분 (닛쇼꾸 옥수수 전분, NIHON SHOKUHIN KAKO CO. LTD. 제조) 300 g 및 실로스타졸 분말 100 g을 유동상 과립화/건조 장치인 멀티플렉스 (MP-01, Powrex corp. 제조)에 투입하였다. 혼합물에 결 합제로서 3 중량% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD. 제조)를 분무하면서 과립화하였다 (히드록시프로필셀룰로오스의 분무된 양은 고형분으로서 30 g이었다). 생성된 과립을 바로 건조시켜 과립 C를 얻었다. 과립 C를 500 ㎛ 메쉬의 체로 정립하고, 여기에 경질 무수 규산 (에어로질 (Aerosil), Nippon Aerosil) 10 g을 가한 후 혼합하여 10 중량%의 실로스타졸을 함유하는 산제를 얻었다.

시험예 1

각각 실로스타졸 100 mg을 함유하는 실시예 1 내지 3 및 대조예 1 내지 3의 제제를 피실험자의 입 안에 넣고 혀 위에서 붕해시켰다. 각 시험에서 측정된 붕해시간을 각각 비교하였다. 실시예 1 내지 3 및 대조예 3의 산제의 경우에, 붕해시간은 피실험자가 쾌적함을 느낄 때까지 걸린 시간으로 정의되며, 비교는 이 시간에 의해 수행되었다.

표 2

시료	실시예 1	실시예 2	실시예 3	대조예 1	대조예 2	대조예 3
붕해 시간	15초 이내	15초 이내	15초 이내	15초 이내	1분 이상	3분 이상
구강 내 촉감	쾌적함	쾌적함	거의 쾌적함	모래와 같은 느낌, 불쾌감	모래와 같은 느낌, 불쾌감	모래와 같은 느낌, 불쾌감

표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 산제에서는, 피실험자가 쾌적감을 느낄 때까지 걸린 시간이 각각 짧았고, 구강 내 촉감이 양호하였다. 반면에, 대조예 1 및 2의 정제 및 실시예 3의 산제에서는, 각각 붕해시간이 길었고, 붕해 후에도 구강 내 불쾌한 느낌이 지속되었다.

시험예 2

실시예 1 및 2의 산제 500 mg 또는 대조예 3의 산제 1000 mg을 각각 피실험자의 압안에 넣고, 혀 위에서 붕해시켰다. 각 시험에서 측정된 구강내 촉감을 각각 비교하였다. 구강내 촉감의 평가는 피실험자 10명을 지표로하여 수행되었고, 붕해되는 동안 그것의 구강내 모래와 같이 서걱거리는 느낌 또는 맛을 기초로 하였다. 구강내 촉감은 3단계로 평가되었다. 즉, "양호"는 구강내 촉감이 양호한 것을 의미하고, "불량은 아님"은 구강내 촉감이 불량하지 않음을 의미하며, "불량"은 구강내 촉감이 불량한 것을 의미한다. 결과를 표 3에 나타내었다.

표 3

	양호	불량은 아님	불량
실시예 1	9	1	0
실시예 2	8	2	0
대조예 3	0	0	10

상기 표 3에서 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 2의 산제는 편안하고 구강내 촉감이 양호하였다. 반면에, 대조예 3의 산제는, 피실험자에게 모래와 같은 느낌이 있었고, 구강내 촉감은 불량했다. 따라서, 대조예 3의 산제는 삼키기에 어려운 것으로 생각되었다.

이상에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 실로스타졸 산제는 산제 제형에서 지금까지 알려지지 않았던 구강내 붕해 특성을 가지며, 물 없이 투여되어 구강내 붕해될 수 있기 때문에, 실로스타졸을 복용하는 많은 환자, 특히 노인 환자 및 연하장애를 나타내는 환자에게 편리하여 제약 분야에서 널리 이용될 수 있을 것이다.

Claims

유효성분으로서의 실로스타졸 및 만니톨을 포함하는 구강내 붕해 산제.
제1항에 있어서, 만니톨을 70 중량% 이상 포함하는 산제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 실로스타졸을 10 내지 30 중량% 포함하는 산제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 실로스타졸의 단일 투여 단위가 50 mg 내지 100 mg인 산제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨이 D-만니톨인 산제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨이 옥수수 전분에서 유래된 것인 산제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨의 평균 입경이 20㎛ 내지 80 ㎛인 산제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5 중량% 이하의 미세결정 셀룰로 오스를 추가로 포함하는 산제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌경색의 재발 억제를 위해 사용되는 산제.