KR101748215B1 - 경구용 서방성 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실로스타졸 서방성 제제에 관한 것으로서, 본 발명의 서방성 제제는 적절한 초반 용출률을 나타내면서 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시킬 수 있는 용출 프로파일을 나타내므로, 1일 1회 복용으로 실로스타졸의 약효를 유지하면서 부작용 발현을 감소시킬 수 있고, 복약 순응도도 향상시킬 수 있는 효과가 있다.

Description

경구용 서방성 제제 {ORAL SUSTAINED-RELEASE PREPARATION}
본 발명은 실로스타졸을 함유하는 경구용 서방성 제제에 관한 것이다.
실로스타졸(Cilostazol)은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀리논계 화합물인 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논으로서, 대표적인 세포내 cAMP PDE 타입 III(cyclic AMP phosphodiesterase type III)의 선택적인 저해제이다.
[화학식 1]
Figure 112015052079531-pat00001
실로스타졸은 체내 흡수시 PDE의 활성을 저해하여 혈소판의 응집을 억제하고 혈관을 확장시킴으로써 혈액 응고 억제, 중추혈액순환 개선, 항염, 항궤양, 혈압강하, 천식 및 뇌경색의 예방 및 치료, 뇌 순환 개선 등의 작용을 나타내므로, 항혈전제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항종양제, 항고혈압제, 항천식제로서 널리 이용되고 있다.
기존의 실로스타졸 제제는 1일 2회 경구투여하는 제제로서, 환자의 복약 순응도가 떨어지며, 경구투여시 혈중 약물 농도의 빠른 상승을 유발하여 두통, 두중감, 빈맥 등의 부작용을 일으키는 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 실로스타졸은 수용해도가 1 ㎍/㎖ 이하인 난용성 약물로서, 주로 위장관 상부에서 흡수되며 장관 하부로 갈수록 흡수가 감소하는 특징이 있으며, 이로 인해 통상적인 방출제어 제제의 경우 전체적인 생체이용율이 감소할 우려가 있다. 따라서, 상기 문제점을 해결하기 위해, 실로스타졸의 서방화 또는 제어방출 제제를 제조하기 위한 여러 연구가 진행되고 있다.
구체적으로, 국제특허공개 제WO 97/48382호에서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주 매트릭스 기제로 사용하여 최소 2개 이상의 미니 정제를 포함하는 다중 유닛 형태의 실로스타졸 서방성 제제를 제시하고 있으며, 이러한 매트릭스 형태의 서방정은 통상의 제조 기술 및 장비로 제조할 수 있어 간편하게 제조할 수 있으나,일단 매트릭스 구조가 붕괴된 후에는 약물이 급격히 방출되어 혈중 농도가 일시적으로 높아지는 문제점이 있고, 실로스타졸과 같은 고난용성 약물인 경우에는 매트릭스 구조가 붕괴된 후에도 약물 중 일부가 용해되지 않은 상태로 존재할 수 있어 비경제적이다. 뿐만 아니라, 매트릭스 구조의 특성상 초기 방출속도가 낮은 측면이 있는데, 이는 신속한 발현이 요구되는 상황에서는 오히려 단점으로 작용할 수도 있어, 서방성 제제로서의 장점을 확보하기 어렵다. 이를 극복하기 위해 국제특허공개 제WO 00/57881호 및 미국특허공개 제2002/0058066호에서는 위장관 상부(소장)에서는 정제의 외부층이 서방성 약물 방출을 일으키고, 소장 하부 및 대장에서는 정제의 핵정이 붕해되어 속방성 약물 방출을 일으키는 형태의 제제를 제시하고 있으나, 이 또한 소장 하부 및 대장에서의 급격한 약물 방출로 인해 장 점막을 자극하여 손상시킬 수 있고, 수분이 상대적으로 적은 대장에서 난용성 약물의 용해가 불규칙하게 일어날 수 있어 흡수속도 및 흡수율이 불규칙하며, 속방성 핵정 및 이를 둘러싼 외부층으로 구성되기 때문에 제조공정이 복잡하고 전체 정제의 크기가 커져 환자의 복용 순응도가 감소하는 단점이 있다.
이와 같이, 기존의 실로스타졸 제제는 복용 직후의 높은 용출률로 인한 부작용 발생률을 낮추기 위해 서방성 제제의 개발 필요성이 크나, 개발되고 있는 서방성 제제의 경우에도 방출제어가 용이하지 않으므로, 단순히 약물의 방출을 지연시키는 효과뿐만 아니라 1일 1정 복용에 맞는 일정한 용출률을 보이는 실로스타졸 서방성 제제의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 난용성인 실로스타졸의 서방성 제제화의 문제점을 해결하고자 예의 연구한 결과, 서방성 담체로서 친수성 고분자 및 카보머의 혼합물과 가용화제를 사용하여 실로스타졸을 서방성 매트릭스 정제로 제형화함에 있어서, 특정 범위의 평균 입자경을 갖는 실로스타졸을 사용하고, 에탄올 용매량을 세밀히 제어하여 습식 과립화된 과립물을 사용함으로써, 적절한 초반 용출률을 나타내면서 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시킬 수 있는 용출 프로파일을 갖는 서방성 제제의 제공이 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 실로스타졸 서방정에 대한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 적절한 초반 용출률을 나타내면서 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시킬 수 있는 용출 프로파일을 갖는 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 한 측면에서 본 발명은 활성 성분으로서 실로스타졸, 친수성 고분자 및 카보머의 혼합물인 서방성 담체, 및 가용화제를 포함하는 조성물이 성형되어 있는 경구투여용 서방성 제제로서,
대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험시(37±0.5℃, 0.5% 라우릴 황산 나트륨 용액, 50rpm) 하기 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 제제를 제공한다:
1) 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고;
2) 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며;
3) 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출됨.
본 발명에 따른 서방성 제제에 있어서, 상기 조성물은 에탄올 용매로 습식 과립화된 과립물일 수 있다.
상기 에탄올 용매는 실로스타졸 100중량부에 대해 40 내지 75중량부의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 활성 성분인 실로스타졸은 12㎛ 이하의 평균 입자경을 갖는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 서방성 담체로 사용될 수 있는 친수성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화폴리에틸렌, 카르기난, 천연검, 구아검, 트라가칸타, 아카시아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 알지네이트, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 친수성 고분자는 50,000 내지 150,000cps의 점도를 갖는 것일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 가용화제는 라우릴 황산 나트륨, 폴리소르베이트 80, 올레오일 마크로골글리세라이드, 리놀레오일 마크로골글리세라이드, 및 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 실로스타졸 100중량부에 대해 친수성 고분자 10 내지 30중량부, 카보머 3 내지 10중량부, 및 가용화제 5 내지 20중량부를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 충전제, 결합제, 및 활택제를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로, 실로스타졸 100중량부에 대해 충전제는 30 내지 70중량부, 결합제는 1 내지 10중량부, 및 활택제는 2 내지 10중량부로 포함될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 충전제는 미결정셀룰로오스, 전분, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 및 콜로이드성 이산화규소로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐유도체의 공중합체, 및 전분류로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 활택제는 스테아르산 마그네슘, 탈크, 및 무정형 실리카로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 실로스타졸 100중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 내지 30중량부 및 카보머 3 내지 10중량부의 혼합물인 서방성 담체, 가용화제 5 내지 20중량부, 충전제 30 내지 70중량부, 결합제 1 내지 10중량부, 및 활택제 2 내지 10중량부를 포함하는 조성물이 성형되어 있는 경구투여용 서방성 제제로서,
대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험시(37±0.5℃, 0.5% 라우릴 황산 나트륨 용액, 50rpm) 하기 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 제제를 제공한다:
1) 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고;
2) 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며;
3) 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출됨.
상기 서방성 제제에서, 상기 조성물은 에탄올 용매로 습식 과립화된 과립물일 수 있다.
구체적으로, 상기 에탄올 용매는 실로스타졸 100중량부에 대해 40 내지 75중량부의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 실로스타졸은 12㎛ 이하의 평균 입자경을 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 가용화제는 라우릴 황산 나트륨이고, 상기 충전제는 미결정셀룰로오스와 콜로이드성 이산화규소의 혼합물이며, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈이고, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘일 수 있다.
본 발명에 따른 경구투여용 서방성 제제는 적절한 초반 용출률을 나타내면서 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시킬 수 있는 용출 프로파일을 나타내므로, 1일 1회 복용으로 실로스타졸의 약효를 유지하면서 부작용 발현을 감소시킬 수 있고, 복약 순응도도 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 실로스타졸의 평균 입자경에 따른 실로스타졸 서방성 제제의 용출 프로파일을 나타내는 도면이다.
도 2는 에탄올 용매량에 따른 실로스타졸 서방성 제제의 용출 프로파일을 나타내는 도면이다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 활성 성분으로서 실로스타졸, 친수성 고분자 및 카보머의 혼합물인 서방성 담체, 및 가용화제를 포함하는 조성물이 성형되어 있는 경구투여용 서방성 제제로서,
대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험시(37±0.5℃, 0.5% 라우릴 황산 나트륨 용액, 50rpm) 하기 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 제제가 제공된다:
1) 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고;
2) 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며;
3) 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출됨.
본 발명에 따른 서방성 제제는 서방성 담체로서 친수성 고분자 및 카보머의 혼합물과 가용화제를 사용하여 실로스타졸을 서방성 매트릭스 정제로 제형화함에 있어서, 특정 범위의 평균 입자경을 갖는 실로스타졸을 사용하고, 에탄올 용매량을 세밀히 제어하여 습식 과립화된 과립물을 사용함으로써, 적절한 초반 용출률을 나타내면서 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시킬 수 있는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제의 용출 프로파일은 적합한 시험관내 용출 시험에서 얻어지는 2시간, 5시간, 및 10시간 시점에서의 용출 프로파일이다. 적합한 용출시험은 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 37±0.5℃ 용출 온도에서, 0.5% 라우릴 황산 나트륨 용액을 용출시험 매질로 사용하고, 50rpm 회전수로 수행될 수 있으며, 당업자에게 잘 알려져 있는 정도로 여기에 일부 변화를 주어 수행될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 서방성 제제는 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고, 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며, 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출된다.
상기와 같은 용출 프로파일을 만족할 경우, 적절한 초반 용출률을 나타내므로 약효 발현이 지체되지 않으면서도 부작용 발현이 감소될 수 있고, 일정 시간 동안 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시킬 수 있으므로 1일 1회 복용으로 실로스타졸의 약효를 유지할 수 있어 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 활성 성분인 실로스타졸은 12㎛ 이하의 평균 입자경을 갖는 것일 수 있다. 평균 입자경이 12㎛ 보다 클 경우에는, 초반 용출률이 현저히 떨어지고, 방출이 지연되어 혈중 유효 농도 유지가 어렵다. 하한은 특별히 한정되지 않으나, 5㎛ 이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 범위의 평균 입자경을 갖는 실로스타졸을 사용함으로써, 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고, 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며, 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내었다(도 1, 실험예 1).
본 발명에 따르면, 활성 성분으로서 실로스타졸, 친수성 고분자 및 카보머의 혼합물인 서방성 담체, 및 가용화제를 포함하는 조성물은 습식 과립화된 후 성형될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 에탄올 용매로 습식 과립화된 과립물일 수 있다.
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 상기 에탄올 용매는 실로스타졸 100중량부에 대해 40 내지 75중량부의 양으로 사용될 수 있다. 에탄올 용매의 사용량이 40중량부 미만인 경우에는 생성된 과립의 미분이 많고 과립 입자의 힘이 없으며, 타정시 유동성이 좋지 않고, 약간의 Capping 현상이 일어나 제조 효율이 떨어지며, 타정 후 경도가 낮고 초반 용출율이 높아 2시간, 5시간 용출률이 기준에 부적합한 제품이 제조되는 문제가 있고, 사용량이 75중량부를 초과하는 경우에는, 생성된 과립이 wetting하여 유동성이 나쁘고, 입자의 힘이 너무 좋아 타정 후 정제의 경도가 너무 높아 초반 용출이 낮아지므로 2시간 용출률이 기준에서 부적합한 제품이 제조되는 문제가 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 범위를 만족하는 양의 에탄올을 사용하여 과립화된 것을 사용함으로써, 타정에 적합한 유동성을 나타내고, 타정 후 정제의 경도가 11~13 Kg/㎠로 제품화에 만족스러운 경도를 달성할 수 있으며, 용출 프로파일이 개선된 것으로 확인되었다(표 4, 도 2, 실험예 2 및 3).
본 발명에 있어서, 친수성 고분자와 카보머의 혼합물을 서방성 담체로 사용한다. 카보머는 산성 조건인 위에서는 졸 상태로 존재하여 약물방출이 친수성 고분자에 의해 유지되며, 알칼리 조건인 소장에서는 하이드로겔 상태로 존재하여 약물의 방출을 제어한다. 또한 친수성 고분자와 함께 사용 시 약제 내의 매트릭스를 견고하게 하는 효과가 있으며 정제 팽창이 형태를 유지하고, 정제의 매트릭스를 유지함으로써 정제가 떨어져 나가는 것을 방지하여 일정한 용출률을 유지하게 해준다.
본 발명에 있어서, 서방성 담체로 사용될 수 있는 친수성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화폴리에틸렌, 카르기난, 천연검, 구아검, 트라가칸타, 아카시아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 알지네이트, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있다.
상기 친수성 고분자는 50,000 내지 150,000cps의 점도를 갖는 것일 수 있다. 바람직하게는, 80,000 내지 120,000cps의 점도를 가진 것이 바람직하다. 점도가 50,000 cps 미만이면 많은 양의 친수성 고분자가 필요해 정제의 크기가 커지며, 점도가 150,000 cps를 초과하면 활성 성분과의 균일한 혼합이 어려워진다. 같은 점도라도 입자의 분쇄도가 더욱 일정하며 분산이 우수한 물리적인 형태가 좋은 제품을 사용한다.
본 발명에 있어서, 서방성 담체는 실로스타졸 100중량부에 대해 친수성 고분자 10 내지 30중량부 및 카보머 3 내지 10중량부의 양으로 사용될 수 있다. 여기서, 친수성 고분자의 양이 카보머에 비해 1;1의 중량비 미만의 적은 량이 사용되면, 정제 내 매트릭스 형성이 어려워 약물 방출의 지연 효과가 떨어지며, 10:1을 초과하여 과량으로 사용되면, 알카리 조건에서 실로스타졸의 용출률이 저하되며 실로스타졸과 수용성 고분자간의 균일한 혼합이 어렵다.
본 발명에 따라 사용되는 가용화제는 난용성 약물인 실로스타졸의 용해를 보조하는 성분이며, 라우릴 황산 나트륨, 폴리소르베이트 80, 올레오일 마크로골글리세라이드, 리놀레오일 마크로골글리세라이드, 및 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 라우릴 황산 나트륨일 수 있다.
상기 가용화제의 함량은 실로스타졸 100중량부에 대해 5 내지 20중량부일 수 있으며, 상기 범위 미만에서는 약물이 임계미셀농도에 도달하지 못해 용출율을 감소시켜 충분한 약리 효과를 나타내 어려워지며, 반대로 상기 범위를 초과할 경우, 유리 약물의 농도가 감소하여 약물의 흡수가 감소할 우려가 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 실로스타졸 100중량부에 대해 친수성 고분자 10 내지 30중량부, 카보머 3 내지 10중량부, 가용화제 5 내지 20중량부를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 충전제, 결합제, 및 활택제를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
충전제, 결합제 및 활택제를 추가로 포함하는 경우, 실로스타졸 100중량부에 대해 충전제는 30 내지 70중량부, 결합제는 1 내지 10중량부, 및 활택제는 2 내지 10중량부로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따라 사용되는 충전제는 미결정셀룰로오스, 전분, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 및 콜로이드성 이산화규소로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 미결정셀룰로오스 및 콜로이드성 이산화규소의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐유도체의 공중합체, 및 전분류로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 포비돈 K-30과 같은 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 활택제는 스테아르산 마그네슘, 탈크, 및 무정형 실리카로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 스테아르산 마그네슘일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 활성 성분으로서 실로스타졸 100중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 내지 30중량부 및 카보머 3 내지 10중량부의 혼합물인 서방성 담체, 가용화제 5 내지 20중량부, 충전제 30 내지 70중량부, 결합제 1 내지 10중량부, 및 활택제 2 내지 10중량부를 포함하는 조성물이 성형되어 있는 경구투여용 서방성 제제로서,
대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험시(37±0.5℃, 0.5% 라우릴 황산 나트륨 용액, 50rpm) 하기 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 제제가 제공된다:
1) 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고;
2) 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며;
3) 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출됨.
상기 구체예에서, 상기 조성물은 에탄올 용매로 습식 과립화된 과립물일 수 있다.
구체적으로, 상기 에탄올 용매는 실로스타졸 100중량부에 대해 40 내지 75중량부의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 실로스타졸은 12㎛ 이하의 평균 입자경을 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 가용화제는 라우릴 황산 나트륨이고, 상기 충전제는 미결정셀룰로오스와 콜로이드성 이산화규소의 혼합물이며, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈이고, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 과립화, 혼합, 압축성형과 같은 종래의 방법에 따라 제제화될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 서방성 제제는 습식 과립화 공정으로 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 실로스타졸과 부형제를 충분히 혼합한 후, 서방성 담체로서 수용성 고분자 및 카보머, 및 가용화제를 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올을 첨가하여 습식과립을 제조한다. 사용되는 에탄올의 양은 실로스타졸 100중량부에 대해 40 내지 75중량부의 양으로 사용될 수 있다. 필요에 따라, 소량의 서방성 담체를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다. 제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조시킨 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘을 추가로 혼합하고, 로타리 정제기를 사용하여 타정하여 제조할 수 있다.
이하에서, 실시예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 아래 실시예, 비교예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 4: 실로스타졸의 입자경에 따른 실로스타졸 서방성 제제의 제조
1) 실시예 1
표 1의 혼합비에 따라 활성 성분으로서 평균 입자경이 8.61㎛인 실로스타졸 과 각각의 부형제를 충분히 혼합한 후 상기에 더하여 수용성 고분자로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 습식과립을 제조하였다. 습식 과립화시에 실로스타졸 100중량부에 대해 55중량부에 해당하는 양의 에탄올을 사용하였다. 제조된 과립을 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조시킨 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아르산 마그네슘을 추가로 혼합하고, 로타리 정제기를 사용하여 1정당 200m의 실로스타졸을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
성분 혼합비
실로스타졸 100중량부
카보머 5중량부
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15중량부
라우릴 황산나트륨 10중량부
미결정셀룰로오스 50중량부
포비돈 K-30 3중량부
콜로이드성 이산화규소 5중량부
스테아르산 마그네슘 4중량부
2) 실시예 2
평균 입자경이 11.42㎛인 실로스타졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실로스타졸 서방성 제제를 제조하였다.
3) 비교예 1 내지 4
평균 입자경이 각각 12.81㎛, 13.85㎛, 15.43㎛, 및 15.65㎛인 실로스타졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실로스타졸 서방성 제제를 제조하였다.
실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 4에서 사용된 실로스타졸의 평균 입자경은 표 2에 기재된 바와 같다.
실시예 1 실시예 2 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
평균 입자경(㎛) 8.61 11.42 12.81 13.85 15.43 15.65
비교예 5 내지 6: 에탄올 용매량에 따른 실로스타졸 서방성 제제의 제조
습식 과립화시에 에탄올의 사용량을 실로스타졸 100중량부에 대해 각각 35중량부 및 80중량부로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실로스타졸 서방성 제제를 제조하였다.
실시예 1 및 비교예 5 내지 6에서 사용된 에탄올 용매의 사용량은 표 3에 기재된 바와 같다.
실시예 1 비교예 5 비교예 6
에탄올 사용량 55중량부 35중량부 80중량부
실험예 1: 실로스타졸 입자경에 따른 실로스타졸 서방성 제제의 용출시험
실로스타졸의 평균 입자경을 달리하여 제조한 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 4의 실로스타졸 서방성 제제의 용출률을 평가하기 위하여 용출시험을 실시하였다.
용출시험은 900 ㎖ 라우릴 황산 나트륨 (0.5 %) 액을 용출시험 매질로 사용하고, 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 매분 50 회전, 용출온도는 37±0.5 ℃으로 시험하였다. 용출시험 개시 후 시험기준에 정해진 시간 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 300, 360, 480, 600분에 각각의 용기로부터 용출액 5 ㎖를 취하여 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과한 다음, 이 액을 검액으로 하였으며, 검액 및 표준액은 UV(spectrophotometer, Shimadzu, Japan)를 사용하여 파장 257 nm에서 흡광도 At 및 As를 측정했다. 용출시험 결과를 도 1에 도시하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 실로스타졸의 평균 입자경이 12㎛ 이하인 실시예 1 및 2의 경우 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고, 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며, 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내었다. 반면, 실로스타졸의 평균 입자경이 12㎛를 초과하는 비교예 1 내지 4의 경우에는 2시간 시점에서 20% 미만, 5시간 시점에서 50% 미만, 10시간 시점에서는 85% 미만으로 용출되어, 초반 용출률이 낮고, 시간에 따라 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시키지 못해 서방성 제제로서 적절하지 않은 것으로 확인되었다.
실험예 2: 에탄올 용매량에 따른 실로스타졸 서방성 제제의 용출시험
에탄올 용매량을 달리하여 제조한 실시예 1 및 비교예 5 내지 6의 실로스타졸 서방성 제제의 용출률을 평가하기 위하여 용출시험을 실시하였다.
용출시험은 900 ㎖ 라우릴 황산 나트륨 (0.5 %) 액을 용출시험 매질로 사용하고, 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 매분 50 회전, 용출온도는 37±0.5 ℃으로 시험하였다. 용출시험 개시 후 시험기준에 정해진 시간 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 300, 360, 480, 600분에 각각의 용기로부터 용출액 5 ㎖를 취하여 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과한 다음, 이 액을 검액으로 하였으며, 검액 및 표준액은 UV(spectrophotometer, Shimadzu, Japan)를 사용하여 파장 257 nm에서 흡광도 At 및 As를 측정했다. 용출시험 결과를 도 2에 도시하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, 실시예 1은 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고, 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며, 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내었다. 반면, 비교예 5는 2시간 시점에서 용출률이 30%를 초과하고, 5시간에서 70%를 초과하여 초반 용출률이 과도하여 부작용 유발 위험성이 있으며, 비교예 6은 2시간 시점에서의 용출률이 20% 미만으로 초반 용출이 되지 않는 것으로 확인되어 적절한 약효 발현을 하기에 부적합한 것으로 확인되었다.
실험예 3: 과립화시 에탄올 사용량에 따른 서방성 제제의 물성 평가
에탄올 용매량을 달리하여 제조한 실시예 1 및 비교예 5 내지 6의 실로스타졸 서방성 제제의 물성 평가를 위해 습식 과립화로 제조된 과립의 안식각(angle of repose) 및 정제의 경도를 측정하였다.
안식각 측정은 습식 과립화로 제조된 과립을 깔대기를 통과시킨 후 퇴적된 사면의 각도인 안식각(θ)을 직접 측정하였다.
경도 시험은 정제 각 10정씩을 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
안식각 및 경도 측정 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 1 비교예 5 비교예 6
경도(Kg/㎠) 11~13 5~8 18~20
안식각(°) 39~42 40~43 ≥57
표 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 경우 안식각이 (39~42°)로 타정에 적합한 유동성을 나타내었으며, 타정 후 정제의 경도가 11~13 Kg/㎠로 제품화에 만족스러운 경도를 달성할 수 있는 것으로 확인되었다. 반면, 비교예 5의 경우 과립의 강도가 약하여 미분이 많이 발생하였고, 입자에 힘이 없으며 과립의 안식각 역시 50~55°이상으로 타정에 적합치 않은 유동성을 보였다. 또한, 타정 후 낮은 경도(5~8 Kg/㎠)와 약간의 Capping 현상이 일어났다.
비교예 6의 경우, 과립의 제조 시 투입되는 에탄올의 양이 과다하여 과립 반죽의 성상이 너무 질어졌고, 제조된 과립의 경도 역시 강하여 타정 후 정제의 경도가 18~20 Kg/㎠로 높은 정제의 경도 때문에 주성분의 용출이 원활히 일어나지 않았으며, 과립의 안식각 역시 57° 이상으로 원활한 타정을 진행하기 불가능한 유동성을 보였다.

Claims (18)

  1. 활성 성분으로서 실로스타졸, 친수성 고분자 및 카보머의 혼합물인 서방성 담체, 및 가용화제를 포함하는 조성물이 성형되어 있는 경구투여용 서방성 제제로서,
    실로스타졸 100중량부에 대해 친수성 고분자 15중량부, 카보머 5중량부, 가용화제 10중량부를 포함하고,
    대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험시(37±0.5℃, 0.5% 라우릴 황산 나트륨 용액, 50rpm) 하기 용출 프로파일을 나타내는 것인 경구투여용 서방성 제제:
    1) 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고;
    2) 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며;
    3) 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 에탄올 용매로 습식 과립화된 과립물인 것인 경구투여용 서방성 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 에탄올 용매는 실로스타졸 100중량부에 대해 40 내지 75중량부의 양으로 사용된 것인 경구투여용 서방성 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 실로스타졸은 12㎛ 이하의 평균 입자경을 갖는 것인 경구투여용 서방성 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화폴리에틸렌, 카르기난, 천연검, 구아검, 트라가칸타, 아카시아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 알지네이트, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 경구투여용 서방성 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 50,000 내지 150,000cps의 점도를 갖는 것인 경구투여용 서방성 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 가용화제는 라우릴 황산 나트륨, 폴리소르베이트 80, 올레오일 마크로골글리세라이드, 리놀레오일 마크로골글리세라이드, 및 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 경구투여용 서방성 제제.
  8. 활성 성분으로서 실로스타졸과 카보머 및 가용화제를 혼합하는 단계;
    친수성 고분자를 추가로 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합물을 실로스타졸 100 중량부 대비 40 내지 75 중량부의 에탄올을 용매로 사용하여 습식과립화하는 단계;를 포함하는,
    청구항 제1항의 경구투여용 서방성 제제의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 충전제, 결합제, 및 활택제를 추가로 포함하는 것인 경구투여용 서방성 제제.
  10. 제9항에 있어서, 실로스타졸 100중량부에 대해 충전제는 30 내지 70중량부, 결합제는 1 내지 10중량부, 및 활택제는 2 내지 10중량부인 것인 경구투여용 서방성 제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 충전제는 미결정셀룰로오스, 전분, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 및 콜로이드성 이산화규소로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 경구투여용 서방성 제제.
  12. 제9항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐유도체의 공중합체, 및 전분류로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 경구투여용 서방성 제제.
  13. 제9항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 탈크, 및 무정형 실리카로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 경구투여용 서방성 제제.
  14. 활성 성분으로서 실로스타졸 100중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 내지 30중량부 및 카보머 3 내지 10중량부의 혼합물인 서방성 담체, 가용화제 5 내지 20중량부, 충전제 30 내지 70중량부, 결합제 1 내지 10중량부, 및 활택제 2 내지 10중량부를 포함하는 조성물이 성형되어 있는 경구투여용 서방성 제제로서,
    대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험시(37±0.5℃, 0.5% 라우릴 황산 나트륨 용액, 50rpm) 하기 용출 프로파일을 나타내는 것인 경구투여용 서방성 제제:
    1) 시험 개시후 2시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 20 내지 30%가 용출되고;
    2) 시험 개시후 5시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 50 내지 70%가 용출되며;
    3) 시험 개시후 10시간 시점에서 실로스타졸 총 중량의 85% 이상이 용출됨.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 에탄올 용매로 습식 과립화된 과립물인 것인 경구투여용 서방성 제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 에탄올 용매는 실로스타졸 100중량부에 대해 40 내지 75중량부의 양으로 사용된 것인 경구투여용 서방성 제제.
  17. 제14항에 있어서, 상기 실로스타졸은 12㎛ 이하의 평균 입자경을 갖는 것인 경구투여용 서방성 제제.
  18. 제14항에 있어서, 상기 가용화제가 라우릴 황산 나트륨이고, 상기 충전제가 미결정셀룰로오스와 콜로이드성 이산화규소의 혼합물이며, 상기 결합제가 폴리비닐피롤리돈이고, 활택제가 스테아르산마그네슘인 것인 경구투여용 서방성 제제.
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