JP5097748B2 - 経口投与製剤 - Google Patents

Description

本発明は薬物の不快な味、とりわけ苦味を改善した経口投与製剤に関するものである。

従来、不快な味（苦味、辛味、渋味など）を有する薬物の経口投与製剤を服用すると、そもそもの味が不快なため、飲みにくい等の問題があった。このため、服用時の薬物の不快な味を隠蔽するために、カプセル剤、糖衣錠、フイルムコーティング錠、三層錠、シロップ剤などの剤形として製剤化されている。

また、不快な味を有する薬物の顆粒剤、散剤、細粒剤については、薬物の不快な味を隠蔽する工夫として、１）フイルムコーティングを施す方法、２）溶融したワックス類に薬物を分散、固化し、破砕する方法などが採用されている。

しかしながら、１）の方法で製した製剤は口腔内で崩壊しないため、ザラツキ感があり、また義歯間に入って疼痛を起こしたりする問題がある。また、２）の方法で製した製剤は消化管における薬物の溶出性に劣り、バイオアベイラビリティーが低下するという問題があった。

上記の方法のほかに、添加剤による薬物の不快な味、とりわけ苦味の改善方法についてもいくつか知られている。
例えば、特開平２−７６８２６号公報には、苦味を有する酸性の薬物（塩基性薬物の酸付加塩）にメントールおよびアルカリ性物質を添加すると苦味が感じられないと記載され、特開平４−３２７５２９号公報には、塩基性薬物の酸付加塩を含有する核が弱アルカリ性化合物にて覆われてなる苦味の改善された経口剤が記載されている。

また、特開平６−２０６８２４号公報には、苦味のある薬剤にアルカリ土類酸化物およびアルカリ土類水酸化物を添加した苦味の減少した薬剤組成物が記載され、特開平６−１５７３１２号公報には、キシリットを添加してなる苦味改善テルフェナジンドライシロップ顆粒剤が記載されている。

さらに、特開平８−９９９０４号公報には、溶解熱が−６０ＫＪ／ｋｇ以下の糖アルコールを添加してなる苦味改善易服用性Ｈ_２ブロッカー固形製剤が記載されている。

添加剤によって苦味を改善する場合、砂糖、ブドウ糖、果糖などの糖類、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マルトース、ラクチトール、還元麦芽糖水飴などの糖アルコール類、サッカリン、アスパルテーム、グリチルリチン酸、ステビア、ソーマチンなどの甘味料が用いられている。

しかしながら、上記の糖類や糖アルコール類などの添加によって苦味を改善する場合、糖類や糖アルコール類を多量に配合しなければならないという問題点があった。
すなわち、苦味を有する薬物１重量部に対し、糖類や糖アルコール類を少なくとも２５重量部以上は配合する必要があり、また、より苦味を改善するには５０重量部以上あるいは１００重量部以上配合する必要があった。
この場合の剤形としては、シロップ剤、トローチ剤、ドロップ剤（飴）などであり、比較的大きな製剤にせざるを得ないという欠点があった。特に、投与量が１回１００ｍｇ以上の薬物では、糖類や糖アルコール類の添加による方法では、苦味を低減させる効果はあるものの、苦味を全く感じない程度に改善することは、服用できる製剤の大きさや量に制限があることから、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤などに製剤化するには、実際上困難であった。

また、アルカリ性物質の添加は、苦味を低減させる効果があるものの、多量にアルカリ性物質を配合しても苦味の低減効果には限度があり、アルカリ性物質単独では苦味を全く感じない程度に改善するのは困難であった。

近年、水なしでも服用でき、小児や老人でも服用し易い剤形として、口腔内で速やかに溶解または崩壊する錠剤や顆粒剤などの開発が試みられている。しかしながら、多くの薬物は苦味を有することから、この苦味の改善がこれら製剤の開発において大きな課題となっており、十分満足の行く製剤は未だ得られていない。

特開平２−７６８２６号公報 特開平４−３２７５２９号公報 特開平６−２０６８２４号公報 特開平６−１５７３１２号公報 特開平８−９９９０４号公報

本発明の目的は、少量の添加剤によって薬物の不快な味をまったく感じない程度に改善した服用性に優れた経口投与製剤を提供することである。

鋭意研究の結果、本発明者らは、不快な味を有する薬物に、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールおよびｐＨ調節剤を併用添加することによって、不快な味、とりわけ苦味をまったく感じない程度に改善できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、不快な味を有する薬物、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールおよびｐＨ調節剤を含有する経口投与製剤に関する。

本発明は、ｐＨ調節剤を併用することにより、薬物の不快な味を改善するために添加する糖アルコールの添加量を低減し、服用し易い小型の経口投与製剤を提供するものである。
本発明によれば、具体的には、ｐＨ調節剤を併用することにより、糖アルコールを単独で使用した場合と比較して、添加量を少なくとも１／５、より好ましくは１／１０、さらに好ましくは１／２０に低減した、製剤としての服用量がより少ない経口投与製剤が提供される。

本発明にかかる不快な味を有する薬物は、特に限定されるものではないが、不快な味、特に苦味を有する薬物としては、その構造中に少なくとも１つの塩基性基を有する化合物、該化合物の酸付加塩、該化合物の溶媒和物、該化合物の酸付加塩の溶媒和物などを挙げることができる。
なお、塩基性基とは１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基、４級アミノ基などの基を意味し、具体的にはアミノ基、アミジノ基、メチルアミノ基等を挙げることができる。

本発明における薬物の不快な味の低減方法は、薬物の種類によって３通り［ａ）〜ｃ）］考えることができる。
すなわち、ａ）薬物がその構造中に塩基性基を有する化合物の場合、ｐＨ調節剤により、口腔内のｐＨを薬物のｐＫａ値以上に高めて、塩基の解離を抑制し、非解離（分子型）にして口腔内での溶解度を低下させる。また、薬物の脂溶性を高めて呈味を変化させ（油脂の味に）、ひいては薬物が有する不快な味を低減させる。

ｂ）薬物がその構造中に塩基性基と酸性基を有する両性化合物の場合は、ｐＨ調節剤により、構造中の酸性基（例えば、カルボキシル基）のｐＫａ値以上に口腔内のｐＨを高めて、解離させ、分子内塩やｐＨ調節剤との塩を形成せしめて、呈味を変化させる。また、塩基性基のｐＫａ値以上に口腔内のｐＨを高めて解離を抑制し、ひいては薬物が有する不快な味を低減させる。

ｃ）薬物が塩基性基を有する化合物の酸付加塩および両性化合物の酸付加塩の場合は、これらの薬物の水に対する溶解度を高めるために化合物の酸付加塩とすることが多いことから、ｐＨ調節剤によって、この酸付加塩をはずして遊離体にし、口腔内での溶解度を低下させ、ひいては薬物が有する不快な味を低減させる。

本発明にかかる不快な味、とりわけ苦味を有する薬物としては、次のものを例として挙げることができる。
構造中に塩基性基を有する化合物としては、例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、アセトアミノフェン、エピリゾール、ピラジナミド、カフェイン、エチオナミド、カルベジロール、アミノフィリン、スルピリン、テオフィリン、ジフェンヒドラミン、メトクロプラミド、フェニルブタゾン、フェノバルビタールおよびクロラムフェニコールなどを挙げることができる。

構造中に塩基性基と酸性基を有する両性化合物とは、前述した塩基性基とカルボキシル基、スルホン基、ホスホン基などの酸性基を構造中に有するもので、例えば、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、ガンマアミノ酪酸、ナリジクス酸、レボフロキサシン、オフロキサシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、アンピシリンおよびエノキサシンなどを挙げることができる。

塩基性基を有する化合物の酸付加塩としては、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸と塩基性基を有する化合物との塩、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸などの有機酸と塩基性基を有する化合物との塩を挙げることができ、例えば、塩酸チクロピジン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、塩酸イミプラミン、塩酸エフェドリン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ナファゾリン、塩酸ノスカピン、塩酸パパベリン、塩酸ヒドララジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、臭化チメピジウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、塩酸ピルジカイニド、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、硫酸クロピドグレルおよびマレイン酸シネパジドなどを挙げることができる。

両性化合物の酸付加塩としては、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸と両性化合物との塩、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸などの有機酸と両性化合物との塩を挙げることができ、例えば、塩酸セトラキサート、塩酸アルギニン、塩酸ヒスチジン、塩酸リジンおよび酢酸リジンなどを挙げることができる。

また、本発明においては、塩基性基を有する化合物または両性化合物を成分として含有する生薬および該生薬の抽出物（エキス、チンキなど）も、本発明の不快な味を有する薬物に含まれる。
生薬としては、例えばエンゴサク、オウバク、オウレン、ホミカ、マオウ、トコン、ロートコン、ベラドンナおよびクジンなどを挙げることができる。

本発明においては、薬物が有する不快な味の改善をｐＨ調節剤を添加することにより行うが、ｐＨ調節剤のｐＨの値が大きいと本発明の経口投与製剤を服用したときに、口腔内でｐＨ調節剤自体の刺激を感じる。
そのため、本発明においては不快な味を有する薬物のｐＫａ値または不快な味を有する薬物１％（ｗ／ｖ）水溶液あるいは１％（ｗ／ｖ）水懸濁液のｐＨ値は、２〜１１がよく、３〜１０が好ましく、４〜９がさらに好ましい。

本発明においては、不快な味、中でも苦味を有する薬物としてシメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよび塩酸ラニチジンなどのＨ_２ブロッカー、トラネキサム酸、塩酸チクロピジン、硫酸クロピドグレルおよび塩酸セトラキサートなどが本発明に適用するのに好ましい薬物として挙げることができる。

本発明におけるｐＨ調節剤とは、口腔内で不快な味を有する薬物である塩基性基を有する化合物の塩基性基の解離を抑制し、非解離（分子型）に成し得るもの、または、塩基性基を有する化合物の酸付加塩や両性化合物の酸付加塩を遊離体に成し得るものであれば特に制限はない。

具体的には、ｐＨ調節剤の１％（ｗ／ｖ）水溶液または１％（ｗ／ｖ）懸濁液のｐＨ値が、塩基性基を有する化合物もしくは塩基性基と酸性基を有する両性化合物である薬物のｐＫａ値、または塩基性基を有する化合物の酸付加塩もしくは塩基性基と酸性基を有する両性化合物の酸付加塩である薬物の１％（ｗ／ｖ）水溶液あるいは１％（ｗ／ｖ）水懸濁液のｐＨ値以上の値を示すものが好ましく、薬物の上記ｐＫａ値またはｐＨ値より大きい値を示すものがさらに好ましい。

中でも薬物の上記ｐＫａ値またはｐＨ値に比べ、ｐＨ調節剤の上記ｐＨ値が０．５〜７大きい値を示すものが好ましく、１〜３大きい値を示すものが特に好ましい。
本発明のｐＨ調節剤のｐＨ値としては、３〜１２が好ましく、より好ましくは４〜１１，特に好ましくは５〜１０である。
ここで、１％（ｗ／ｖ）水溶液とは、溶媒１００ｍｌ中に溶質が１ｇ溶解しているものを意味する。懸濁液の場合も水溶液と同様である。

ｐＨ調節剤としては、例えば、有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩、アミノ酸、アミノ酸の金属塩、および弱酸性〜弱アルカリ性（具体的にはｐＨ５〜１０）の無機化合物を挙げることができる。

具体的には、有機酸のアルカリ金属塩としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、酢酸、乳酸などの有機酸とナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩を挙げることができ、有機酸のアルカリ土類金属塩としては、上述の有機酸とマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩を挙げることができる。

アミノ酸としては、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどを挙げることができ、アミノ酸のアルカリ金属塩としては、上述のアミノ酸とナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩を挙げることができる。

また、弱酸性〜弱アルカリ性の無機化合物としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムおよびポリリン酸ナトリウムなどを挙げることができる。

本発明においては、ｐＨ調節剤として、有機酸のアルカリ金属塩および弱酸性〜弱アルカリ性の無機化合物が好ましく、その中でも乾燥水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムが好ましい。
中でも、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムがさらに好ましい。

本発明におけるｐＨ調節剤は、口腔内のｐＨ値を薬物のｐＫａ値または薬物の１％（ｗ／ｖ）水溶液あるいは１％（ｗ／ｖ）水懸濁液のｐＨ値以上に調節するためにだけ添加するものであり、多量に添加する必要はない。
不快な味を有する薬物１重量部に対して、ｐＨ調節剤は０．１〜２００重量部、好ましくは０．２〜５０重量部、より好ましくは０．３〜１０重量部、さらに好ましくは０．５〜７重量部添加すればよい。

多量にｐＨ調節剤を添加しないため、口腔内のｐＨ値が調節されて、不快な味を有する薬物の口腔内での溶解度は低下するが、該薬物の溶解度はｐＨ値に依存する可逆的なものであることから、胃内に入ると胃酸により中和され、本来の溶解度にもどる。
したがって、薬物の吸収に対するｐＨ調節剤の影響はほとんど生じない。

本発明を適用するのに好ましい、不快な味（苦味）を有する薬物の１つであるシメチジンのｐＫａ値は７．１である。水に対する溶解度は、ｐＨ６．５で３０ｍｇ／ｍｌ（２５℃）であるが、ｐＨ８．３では５．３ｍｇ／ｍｌ（２５℃）に低下する。

また、塩酸セトラキサートは両性化合物の酸付加塩であり、そのｐＫａ値は４．５（カルボキシル基）と１０．５（アミノ基）である。水に対する溶解度はｐＨ２．８で２７ｍｇ／ｍｌ（２２℃）であるが、ｐＨ３．３で４．４ｍｇ／ｍｌ（２２℃）、ｐＨ５．９で０．４ｍｇ／ｍｌ（２２℃）に低下する。

これらの知見に基づき、ｐＨ調節剤によって、口腔内での薬物の溶解をコントロールでき、ひいては薬物の不快な味（苦味）を低減させることができる。さらに、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールを添加することによって、薬物が有する不快な味を全く感じない程度に改善することができる。

本発明において、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールとは、糖アルコールを水に溶解するとき、吸収する溶解熱が２０ｃａｌ／ｇもしくはそれより大きいものである。
このような糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール（溶解熱：−４２．９ｃａｌ／ｇ）、キシリトール（溶解熱：−３５ｃａｌ／ｇ）、マンニトール（溶解熱：−２８．９ｃａｌ／ｇ）およびソルビトール（溶解熱：−２４．１ｃａｌ／ｇ）などを挙げることができ、吸収する溶解熱が大きい程、不快な味の改善効果が大きく、また添加量を少なくすることができるので、上述の糖アルコールのなかではエリスリトールが特に好ましい。

溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールでないと不快な味の改善効果が小さいので、添加量をかなり多くしないと、良好な服用感を得ることができない。
例えば、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下でない糖アルコールであるマルチトール（溶解熱：−５．５ｃａｌ／ｇ）では、不快な味（苦味）を有する薬物１重量部に対し、２０重量部添加しても、良好な不快な味（苦味）の改善効果は得られなかった（後記参考例５参照）。

また、糖類の白糖（溶解熱：−４．５ｃａｌ／ｇ）やブドウ糖（溶解熱：−１３．８ｃａｌ／ｇ）などでも、これらは甘味度が高いにもかかわらず、薬物が有する不快な味（苦味）の改善効果が小さく、良好な服用感が得られなかった（後記参考例５参照）。
しかしながら、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールを用いることにより、薬物が有する不快な味が改善され、清涼感があり、良好な服用感のある経口投与製剤を得ることができる。

本発明において、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールの添加量は、不快な味を有する薬物１重量部に対して、０．１〜５０重量部でよく、好ましくは、１〜２５重量部であり、さらに好ましくは、５〜１０重量部である。
また、製剤全重量に対しては、３０重量％以上がよく、好ましくは、３０〜９０重量％であり、さらに好ましくは４０〜７０重量％である。

本発明における、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールの粒子径については、特に制限はないが、経口固形製剤とする場合には、口中でのざらつきなどの点で、粒子径は５００μｍ以下のものが好ましい。

本発明における経口投与製剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤およびシロップ剤などを挙げることができる。
なお、錠剤にはチュアブル錠、トローチ剤、ドロップ剤や口腔内で速やかに溶解、崩壊し、水なしでも服用できる成形物を含み、また用時溶解して用いる発泡錠も含む。
顆粒剤、散剤および細粒剤には、用時溶解して用いるドライシロップ剤を含み、また、口腔内で速やかに溶解、崩壊し、水なしでも服用できる粒状物を含む。

本発明の経口投与製剤には、本発明の効果を妨げない程度に、一般に用いられる種々の製剤添加物を含んでいてもよい。
製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、甘味剤および矯味剤などを挙げることができる。

賦形剤としては、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびケイ酸カルシウムなどを挙げることができる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポピドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムなどを挙げることができる。

結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。
着色剤としては、食用黄色５号色素、食用赤色２号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄および酸化チタンなどを挙げることができる。
着香剤としては、オレンジ、レモン、各種香料などを挙げることができる。

甘味剤としては、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、サッカリンナトリウムおよびグリチルリチン酸二カリウムなどを挙げることができる。甘味剤の中でも、アスパルテームはｐＨ調節剤としてナトリウム塩を添加した際、その添加によって生じる塩味を打ち消す効果があり、特に好ましい。
アスパルテームの添加量は、製剤全重量に対して、０．０１〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、更に好ましくは０．１〜０．５重量％である。

矯味剤としては、Ｌ−メントール、カンフル、ハッカ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イノシン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウムなどを挙げることができる。このうち、Ｌ−メントールは、清涼感があり、苦味改善効果をさらに向上することから、特に好ましい。
Ｌ−メントールの添加量は、製剤全重量に対して、０．０１〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、さらに好ましくは０．１〜０．５重量％である。

これらの製剤添加物は、経口投与製剤の製造に際して、適宜、適当な工程で添加すればよい。
本発明の経口投与製剤は、公知の経口投与製剤の製造方法により製造することができる。例えば、固形製剤の造粒方法としては、流動層造粒法、攪拌造粒法、転動流動層造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法および破砕造粒法などを用いることができる。以下に、流動層造粒法を用いた製造方法を詳細に説明する。

不快な味を有する薬物に、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコール、ｐＨ調節剤、所望により乳糖、トウモロコシデンプンなどの賦形剤を加え、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールなどの結合剤の水溶液を用いて流動層造粒乾燥機で造粒し、所望によりアスパルテームを加えて、混合機で混合し、散剤、顆粒剤または細粒剤とすればよい。

また、得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を必要量添加して、混合した後、常法により打錠機で打錠し、錠剤やチュアブル錠とすることもできる。
また、必要に応じて、顆粒剤を調製する際に、不快な味を有する薬物とｐＨ調節剤とを別々の顆粒剤に調製し、それらを混合してもよい（多顆粒法）。

本発明の好ましい態様は次の通りである。
１．塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールおよびｐＨ調節剤を含有する経口投与製剤。

２． 溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールがエリスリトール、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物である態様１に記載の経口投与製剤。
３．塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル１重量部に対し、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールが０．１〜５０重量部である態様１または２に記載の経口投与製剤。

４．塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル１重量部に対し、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールが５〜１０重量部である態様１〜３のいずれかに記載の経口投与製剤。
５．ｐＨ調節剤の１％（ｗ／ｖ）水溶液または１％（ｗ／ｖ）水懸濁液のｐＨ値が、不快な味を有する薬物のｐＫａ値以上または１％（ｗ／ｖ）水溶液あるいは１％（ｗ／ｖ）水懸濁液のｐＨ値以上である態様１〜４のいずれかに記載の経口投与製剤。
６．ｐＨ調節剤が炭酸水素ナトリウム、無水リン酸水素二ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物である態様１〜５のいずれかに記載の経口投与製剤。

７．塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル１重量部に対し、ｐＨ調節剤が０．１〜２００重量部である態様１〜６のいずれかに記載の経口投与製剤。
８．塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル１重量部に対し、ｐＨ調節剤が０．５〜７重量部である態様１〜６のいずれかに記載の経口投与製剤。
９．甘味剤および／または矯味剤をさらに含有する態様１〜８のいずれかに記載の経口投与製剤。

１０．アスパルテームおよび／またはＬ−メントールをさらに含有する態様１〜８のいずれかに記載の経口投与製剤。
１１．剤形が錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤またはシロップ剤である態様１〜１０のいずれかに記載の経口投与製剤。
１２．溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールおよびｐＨ調節剤を含有させることにより、塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレルを含む経口投与製剤の服用性を改善する方法。
１３．甘味剤および／または矯味剤をさらに含有させる態様１２に記載の経口投与製剤の服用性を改善する方法。

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

［参考例１］
シメチジン（ｐＫａ：７．１）５０ｇ、エリスリトール（日研化学（株）製：目開き３５０μｍの篩パス品）２５０ｇ、沈降炭酸カルシウム２２５ｇ、炭酸水素ナトリウム７５ｇ、トウモロコシデンプン３３．５ｇおよびアスパルテーム６．５ｇを量り、流動層造粒乾燥機に入れ、３分間混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（ｗ／ｖ）の水溶液２００ｍｌを用いてスプレー圧１．５ｋｇ／ｃｍ^２、スプレー液速度１５ｍｌ／分で造粒を行った。乾燥後、得られた造粒物を目開き１０００μｍの篩で篩過し、散剤（散剤１．３ｇ中にシメチジンを１００ｍｇ含有する。）を得た。

［参考例２］
シメチジン（ｐＫａ：７．１）５０ｇ、エリスリトール（日研化学（株）製：目開き３５０μｍの篩パス品）３５０ｇ、沈降炭酸カルシウム１００ｇ、炭酸水素ナトリウム７５ｇ、トウモロコシデンプン３２．１ｇ、結晶セルロース３０ｇおよびアスパルテーム６．５ｇを量り、流動層造粒乾燥機に入れ、３分間混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの２．５％（ｗ／ｖ）水溶液１００ｍｌを用いてスプレー圧１．５ｋｇ／ｃｍ^２、スプレー液速度１５ｍｌ／分で造粒を行った。乾燥後得られた造粒物を目開き１０００μｍの篩で篩過し、これに、ステアリン酸マグネシウムを０．６重量％添加して混合した。次に、単発打錠機を用いて、外径１８ｍｍ、穴径６ｍｍのリング状杵で、錠剤重量１３００ｍｇで打錠し、チュアブル錠（１錠中にシメチジンを１００ｍｇ含有する。）を得た。

［参考例３］苦味の官能試験（１）
参考例１および参考例２で得たシメチジンを含有する固形製剤につき、苦味の官能試験を行った。官能試験はパネラー５名で行い、口腔内に約２０秒間含み、苦味の程度を下記評価基準で判定した。結果を表１に示す。

Ａ：苦味を感じない。
Ｂ：苦味をほとんど感じない。
Ｃ：苦味をわずかに感じる。
Ｄ：苦味を感じる。
Ｅ：苦味を強く感じる。

表１の結果から明らかなように、参考例１の散剤および参考例２のチュアブル錠について、５名のパネラーいずれもが苦味を感じなかった。

［参考例４］苦味の官能試験（２）
シメチジン、エリスリトール、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、アスパルテームの粉末を表２に示す重量比で量り、乳鉢で混合した後、得られた混合末について苦味の官能試験を行った。官能試験はパネラー２名で行い、口腔内に約２０秒間含み、苦味の程度を下記評価基準で判定した。結果を表２に示す。

Ａ：苦味を感じない。
Ａ＊：苦味を感じないが塩味を感じる。
Ｂ：苦味をほとんど感じない。
Ｃ：苦味をわずかに感じる。
Ｃ＊：苦味をわずかに感じ、塩味も感じる。
Ｄ：苦味を感じる。
Ｅ：苦味を強く感じる。

表２の結果から明らかなように、シメチジンの苦味を糖アルコールのエリスリトールのみの添加にて改善するためには、シメチジン１重量部に対してエリスリトールは５０重量部以上、より苦味を改善するには、１００重量部必要である（組成ｃおよびｄ参照）。
一方、糖アルコールとｐＨ調節剤を併用した場合には、シメチジン１重量部に対してエリスリトールを４重量部以上、より苦味を改善するには５重量部以上添加し、ｐＨ調節剤の炭酸水素ナトリウムを２重量部または炭酸水素ナトリウムを１．５重量部と沈降炭酸カルシウムを４．５重量部添加するとシメチジンの苦味を改善することができる（組成ｆ〜ｉ参照）。

なお、炭酸水素ナトリウムを２重量部添加した場合、塩味が感じられるが、アスパルテームを０．０１重量部添加すると、この塩味を打ち消す効果があり、特に好ましいことがわかった（組成ｊおよびｋ参照）。

［参考例５］苦味の官能試験（３）
シメチジン、キシリトール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、ブドウ糖、白糖、炭酸水素ナトリウム、アスパルテームの粉末を表３に示す重量比で量り、乳鉢で混合した後、得られた混合末について苦味の官能試験を行った。官能試験はパネラー２名で行い、口腔内に約２０秒間含み、苦味の程度を下記評価基準で判定した。結果を表３に示す。

Ａ：苦味を感じない。
Ｂ：苦味をほとんど感じない。
Ｃ：苦味をわずかに感じる。
Ｄ：苦味を感じる。
Ｅ：苦味を強く感じる。

表３の結果から明らかなように、ｐＨ調節剤として炭酸水素ナトリウムを用い、糖アルコールとして溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下のキシリトール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトールを併用した場合には、シメチジンの苦味を感じない程度に改善することができた（組成ｌ〜ｎ参照）。

しかし、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下でない糖アルコールのマルチトールではシメチジンの苦みを改善できなかった（組成ｏ参照）。
また、糖類のブドウ糖や白糖では、シメチジンの苦みを改善できなかった（組成ｐおよびｑ参照）。
［実施例１］苦味の官能試験（４）
塩酸セトラキサート（ｐＫａ：４．５（カルボキシル基）、ｐＫａ：１０．５（アミノ基））、塩酸チクロピジン（ｐＫａ：６．９３）、トラネキサム酸（ｐＫａ：４．３３（カルボキシル基）、ｐＫａ：１０．６５（アミノ基））、エリスリトール、無水リン酸水素二ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アスパルテーム、Ｌ−メントールの各粉末を表４に示す重量比で量り、乳鉢で混合した後、得られた混合末について苦味の官能試験を行った。官能試験はパネラー２名で行い、口腔内に約２０秒間含み、苦味の程度を下記評価基準で判定した。結果を表４に示す。

Ａ：苦味を感じない。
Ａ＊：苦味は感じないが、強い刺激感を感じる。
Ｂ：苦味をほとんど感じない。
Ｃ：苦味をわずかに感じる。
Ｄ：苦味を感じる。
Ｅ：苦味を強く感じる。
Ｅ＊：強い苦味と強い刺激感を感じる。

表４の結果から明らかなように、糖アルコールとｐＨ調節剤を併用することにより、塩酸セトラキサート、塩酸チクロピジンおよびトラネキサム酸の苦味を改善することができた（組成ｓ、ｕおよびｗ参照）。

本発明によれば、薬物が有する不快な味を、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールおよびｐＨ調節剤を併用添加することにより、不快な味をまったく感じない程度に改善された経口投与製剤を得ることができる。
また、糖アルコールの添加量が低減できるため、製剤を小型化することができ、服用性に優れたものである。
さらに、本発明の経口投与製剤は、工程数が多いなどの複雑な製造法を必要とせず、一般的な製造法で製造することができるので、経済的で工業生産性の高いものである。

Claims (12)

1. 塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールならびに炭酸水素ナトリウム、無水リン酸水素二ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる１種または２種以上のｐＨ調節剤を含有する経口投与製剤。
2. 溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールがエリスリトール、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物である請求項１に記載の経口投与製剤。
3. 塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル１重量部に対し、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールが０．１〜５０重量部である請求項１または２に記載の経口投与製剤。
4. 塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル１重量部に対し、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールが５〜１０重量部である請求項１または２に記載の経口投与製剤。
5. ｐＨ調節剤の１％（ｗ／ｖ）水溶液または１％（ｗ／ｖ）水懸濁液のｐＨ値が、塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレルのｐＫａ値以上または１％（ｗ／ｖ）水溶液あるいは１％（ｗ／ｖ）水懸濁液のｐＨ値以上である請求項１〜４のいずれかに記載の経口投与製剤。
6. 塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル１重量部に対し、ｐＨ調節剤が０．１〜２００重量部である請求項１〜５のいずれかに記載の経口投与製剤。
7. 塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレル１重量部に対し、ｐＨ調節剤が０．５〜７重量部である請求項１〜５のいずれかに記載の経口投与製剤。
8. 甘味剤および／または矯味剤をさらに含有する請求項１〜７のいずれかに記載の経口投与製剤。
9. アスパルテームおよび／またはＬ−メントールをさらに含有する請求項１〜７のいずれかに記載の経口投与製剤。
10. 剤形が錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤またはシロップ剤である請求項１〜９のいずれかに記載の経口投与製剤。
11. 溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールならびに炭酸水素ナトリウム、無水リン酸水素二ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる１種または２種以上のｐＨ調節剤を含有させることにより、塩酸チクロピジンまたは硫酸クロピドグレルを含む経口投与製剤の服用性を改善する方法。
12. 甘味剤および／または矯味剤をさらに含有させる請求項１１に記載の経口投与製剤の服用性を改善する方法。