KR101551506B1 - 레바미피드를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 쓴맛 발현이 억제된 제약 제제를 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명의 의약 조성물은 레바미피드 또는 그의 염 및 L-아르기닌 또는 그의 염을 함유한다. 본 발명의 의약 조성물의 바람직한 양태는, 레바미피드 또는 그의 염 및 L-아르기닌 또는 그의 염과 함께 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 감미료를 함유하고 있다. 이들 감미료를 배합하면, 레바미피드 또는 그의 염에 기인하는 의약 조성물의 쓴맛을 각별히 억제할 수 있다.

Description

레바미피드를 함유하는 의약 조성물{MEDICAL COMPOSITION CONTAINING REBAMIPIDE}

본 발명은 레바미피드를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

레바미피드 또는 그의 염(이하, 간단히 "레바미피드"라고 하는 경우도 있음)은, 위궤양, 위염 등의 질환에서의 자각 증상 및 타각 증상의 개선약으로서 알려져 있다.

레바미피드는 강한 쓴맛을 갖고 있으며, 경구용 제약 제제로서 사용할 때에는 입 안에서의 쓴맛의 발현을 억제하기 위해 레바미피드의 주위에 피막을 형성하고 있다. 이렇게 하여 레바미피드는, 필름 코팅정, 필름 코팅 과립제(일본 특허 제3466921호) 등으로서 사용되고 있다.

그러나, 피막을 형성한 제제여도, 정제를 삼킬 수 없는 환자에게는 정제를 분쇄하여 복용하는 경우가 있다. 과립제의 경우에는, 입 안에 잔류하는 과립을 잘못하여 씹어 으깸으로써 쓴맛이 발현하는 것을 회피할 수 없다. 이러한 사정에 의해, 피막 형성 제제여도 더욱 쓴맛의 발현이 억제된 제제의 개발이 요망되고 있다.

또한, 정제 뿐만 아니라, 과립제의 복용이 곤란한 고령 환자 대상용으로 입 안에서 빠르게 붕괴하는 구강 내 붕괴정이 개발되는 것이 일반적이며, 피막을 형성하지 않고 약물의 쓴맛을 억제할 수 있는 제약 제제의 개발이 요망되고 있다.

한편, 레바미피드는 구내염의 치료에도 적용할 수 있다고 이미 보고되어 있다(일본 특허 제2839847호). 구내염의 치료에 적용하는 경우에는, 구강 내 점막으로의 자극성이 적고, 고농도의 레바미피드여도 쓴맛을 나타내지 않는 제약 제제가 요망되고 있다.

제약 조성물의 맛을 개선하고, 복용성을 개선하기 위해 교미제, 감미제 등의 첨가물이 널리 사용되고 있다. 그러나, 사용하는 교미제에 따라서는 제약 조성물의 시간 경과에 따른 안정성을 저하시키는 경우가 있다. 이러한 경우에는 약물의 쓴맛을 충분히 억제하고, 복용성을 개선할 수 있는 양의 교미제를 배합할 수 없다. 또한, 단순히 감미제만을 증량하여도 쓴맛의 개선 효과는 불충분할 뿐만 아니라, 일부의 합성 감미제에서는 반대로 쓴맛, 매운맛 등의 불쾌한 맛을 발현시키는 경우도 있었다. 또한, 레바미피드 특유의 이후에 남는 강렬한 쓴맛을 충분히 개선할 수 있는 교미제 및 감미료는, 아직 알려져 있지 않았다.

본 발명은 레바미피드를 함유하는 의약 조성물의 쓴맛을 개선하는 기술을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 레바미피드를 함유하는 의약 조성물에 L-아르기닌 또는 그의 염(이하, 간단히 "L-아르기닌"이라고 하는 경우도 있음)을 배합함으로써, 레바미피드의 쓴맛을 억제할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은, 레바미피드를 함유하는 의약 조성물에 L-아르기닌과 함께 산성 물질을 배합함으로써, 쓴맛 억제 효과를 유지한 상태에서 점막으로의 자극성을 억제할 수 있다는 것을 발견하였다.

또한, 본 발명자들은 특정한 감미료를 배합함으로써, 레바미피드의 쓴맛을 억제할 수 있다는 것을 발견하였다.

또한, 본 발명자들은, 레바미피드에 L-아르기닌과 감미료, 특히 토마틴을 함께 배합함으로써 쓴맛 억제 효과가 높아지고, 우수한 복용성이 얻어진다는 것을 발견하였다.

본 발명은 이들의 지견에 기초하여 완성된 것이다.

본 발명은 하기 [1] 내지 [31]에 나타낸 의약 조성물을 제공한다.

[1] 레바미피드 또는 그의 염 및 L-아르기닌 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.

[2] 상기 [1]에 있어서, L-아르기닌 또는 그의 염의 함유량이 레바미피드 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 0.001 내지 300 중량부인 의약 조성물.

[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 감미료를 더 포함하는 의약 조성물.

[4] 상기 [3]에 있어서, 감미료가 토마틴인 의약 조성물.

[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 산성 물질을 더 포함하는 의약 조성물.

[6] 상기 [5]에 있어서, 물에 현탁 또는 용해했을 때의 pH가 3 내지 11이 되도록 산성 물질을 함유하는 의약 조성물.

[7] 상기 [5] 또는 [6]에 있어서, 산성 물질이 유기산 또는 무기산인 의약 조성물.

[8] 상기 [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 산성 물질이 염산, 인산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 아세트산 및 옥살산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 의약 조성물.

[9] 상기 [8]에 있어서, 산성 물질이 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산 및 숙신산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 의약 조성물.

[10] 상기 [9]에 있어서, 산성 물질이 시트르산인 의약 조성물.

[11] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 향료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.

[12] 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 제형이 피막을 형성하지 않은 정제 또는 과립제, 피막을 형성한 정제 또는 과립제, 구강 내 붕괴정, 경구 액제, 가글제, 구강 내 스프레이제 또는 구강 내 필름제인 의약 조성물.

[13] 상기 [12]에 있어서, 제형이 피막을 형성하지 않은 과립제 또는 피막을 형성한 과립제인 의약 조성물.

[14] 상기 [12]에 있어서, 제형이 피막을 형성한 과립제인 의약 조성물.

[15] 상기 [14]에 있어서, 피막을 형성한 과립제의 중핵 입자에 레바미피드 또는 그의 염, L-아르기닌 또는 그의 염, 산성 물질, 및 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 감미료를 포함하는 의약 조성물.

[16] 상기 [15]에 있어서, 피막 중에 대두 레시틴을 더 포함하고 있는 의약 조성물.

[17] 레바미피드 또는 그의 염, 및 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 감미료를 포함하는 의약 조성물.

[18] 상기 [17]에 있어서, 감미료가 토마틴인 의약 조성물.

[19] 상기 [17] 또는 [18]에 있어서, 산성 물질을 더 포함하는 의약 조성물.

[20] 상기 [19]에 있어서, 물에 현탁 또는 용해했을 때의 pH가 3 내지 11이 되도록 산성 물질을 함유하는 의약 조성물.

[21] 상기 [19] 또는 [20]에 있어서, 산성 물질이 유기산 또는 무기산인 의약 조성물.

[22] 상기 [19] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, 산성 물질이 염산, 인산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 아세트산 및 옥살산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 의약 조성물.

[23] 상기 [22]에 있어서, 산성 물질이 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산 및 숙신산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 의약 조성물.

[24] 상기 [23]에 있어서, 산성 물질이 시트르산인 의약 조성물.

[25] 상기 [17] 내지 [24] 중 어느 하나에 있어서, 향료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.

[26] 상기 [17] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, 제형이 피막을 형성하지 않은 정제 또는 과립제, 피막을 형성한 정제 또는 과립제, 구강 내 붕괴정, 경구 액제, 가글제, 구강 내 스프레이제 또는 구강 내 필름제인 의약 조성물.

[27] 상기 [26]에 있어서, 제형이 피막을 형성하지 않은 과립제 또는 피막을 형성한 과립제인 의약 조성물.

[28] 상기 [27]에 있어서, 제형이 피막을 형성한 과립제인 의약 조성물.

[29] 상기 [28]에 있어서, 피막을 형성한 과립제의 중핵 입자에 레바미피드 또는 그의 염, 산성 물질, 및 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 감미료를 포함하는 의약 조성물.

[30] 상기 [29]에 있어서, 피막 중에 대두 레시틴을 더 포함하고 있는 의약 조성물.

[31] L-아르기닌 또는 그의 염, 시트르산 및 토마틴을 레바미피드 함유 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 레바미피드의 쓴맛을 억제하는 방법.

의약 조성물 A

본 발명의 의약 조성물은 레바미피드 및 L-아르기닌을 함유한다. 이 의약 조성물을 이하 "의약 조성물 A"라고 한다.

레바미피드(화학명: 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산)는 위궤양, 위염 등의 질환에서의 자각 증상 및 타각 증상의 개선약으로서 알려져 있으며, 냄새는 없지만, 강렬한 쓴맛을 나타낸다.

상기 레바미피드의 제약적으로 허용되는 염으로서는, 생리적 또는 약학적으로 허용되는 다양한 염을 사용할 수 있다. 예를 들면, 일반적인 염기인 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트로메타몰(트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 메글루민 등과 함께 형성한 염을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 A 중에 함유되는 레바미피드의 양은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.01 내지 99 중량％ 정도, 바람직하게는 0.1 내지 90 중량％ 정도이다.

L-아르기닌의 염으로서는, 예를 들면 L-아르기닌과 산(예를 들면, 염산, 황산, 메탄술폰산 등)의 염을 들 수 있다.

L-아르기닌의 함유량은, 레바미피드 100 중량부에 대하여 통상적으로 0.001 내지 300 중량부, 바람직하게는 0.01 내지 200 중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 중량부이다. 특히 과립제에서 사용하는 경우에는, 레바미피드 100 중량부에 대하여 L-아르기닌을 1 내지 10 중량부 배합하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 조립 공정에서의 끈적임이 없어 제조가 용이해진다는 등의 우수한 성질을 구비한 의약 조성물이 제공된다.

본 발명의 의약 조성물 A는 감미료를 함유하고 있는 것이 바람직하다. 감미료로서는, 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물을 들 수 있다. 이들 감미료는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다. 감미료의 함유량은 레바미피드 100 중량부에 대하여 통상적으로 0.0001 내지 300 중량부, 바람직하게는 0.001 내지 200 중량부, 보다 바람직하게는 0.01 내지 100 중량부이다.

특히 과립제에서 사용하는 경우에는, 레바미피드 100 중량부에 대하여 감미료를 0.1 내지 10 중량부 배합하는 것이 바람직하다. 특히 레바미피드 100 중량부에 대하여 토마틴을 0.1 내지 1.5 중량부 사용한 경우, 토마틴의 단맛과 레바미피드의 쓴맛 억제의 균형이 양호하여, 복용감이 우수하다.

일반적으로 스테비아로 불리는 스테비아계 감미료로서는, 스테비아 추출물(추출물 중에 함유되는 감미 성분 중, 스테비오사이드가 가장 다량으로 함유되는 추출물, 레바우디오사이드가 가장 다량으로 함유되는 추출물 등을 포함함), 스테비오사이드, 레바우디오사이드, 둘코사이드, 스테비아 분말, 글리코실 스테비아, 효소 처리 스테비아 등을 들 수 있으며, 이들 스테비아계 감미료는 1종을 단독으로 또는 2종 이상을 병용하여 배합할 수 있다. 이들 중에서, 바람직한 것은 스테비오사이드이다.

본 발명의 의약 조성물 A에는, 산성 물질을 더 함유시키는 것이 바람직하다. 산성 물질을 배합함으로써, 의약 조성물 A를 물에 용해 또는 현탁시킨 경우의 pH값을 조절할 수 있어, 점막으로의 자극성을 억제할 수 있다.

산성 물질로서는, 공지된 유기산 및 무기산을 폭넓게 사용할 수 있다. 유기산으로서는, 예를 들면 타르타르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산 등을 들 수 있다. 무기산으로서는, 예를 들면 염산, 인산 등을 들 수 있다. 이들 산성 물질은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다. 이들 산성 물질 중에서는 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산 및 숙신산이 바람직하고, 시트르산이 특히 바람직하다.

본 발명에서 산성 물질은, 통상적으로 본 발명 의약 조성물 A를 물에 현탁 또는 용해했을 때의 pH가 3 내지 11, 바람직하게는 4 내지 10, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 특히 바람직하게는 6 내지 8이 되도록 배합된다. 구체적으로는, L-아르기닌 1 몰에 대하여 산성 물질을 통상적으로 0.01 내지 100 몰, 바람직하게는 0.1 내지 50 몰, 보다 바람직하게는 0.2 내지 10 몰 배합한다.

본 발명의 의약 조성물 A는, 향료를 더 함유하고 있는 것이 바람직하다. 향료로서는, 예를 들면 레몬, 그레이프 후르츠, 오렌지, 파인애플, 복숭아, 요구르트, 초콜릿, 커피, 와인, 분말차, 진 등을 들 수 있다. 이들 향료는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다. 향료의 함유량은, 레바미피드 100 중량부에 대하여 통상적으로 0.0001 내지 300 중량부, 바람직하게는 0.001 내지 200 중량부, 보다 바람직하게는 0.01 내지 100 중량부이다. 특히 과립제에서 사용하는 경우에는, 레바미피드 100 중량부에 대하여 향료를 0.1 내지 10 중량부 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물 A는, 예를 들면 정제, 과립제, 세립제, 산제, 액제, 현탁제, 구강 내 붕괴정, 구강 내 필름제, 구강 내 스프레이제, 가글제 등의 경구 투여 제약 제제로서 사용할 수 있다. 정제, 과립제 및 세립제는, 각각 코팅될 수도 있다.

경구 투여 제제를 제조하기 위해, 각종 담체를 배합할 수 있다. 이러한 담체로서는, 이 분야에서 사용되는 각종 담체를 폭넓게 사용할 수 있으며, 예를 들면 부형제, 활택제, 붕괴제, 결합제, 계면활성제, 가소제, 산미료, 희석제 등을 들 수 있다.

부형제의 구체예로서는, 예를 들면 결정 셀룰로오스, 감자 전분, 덱스트린, 옥수수 전분, 젖당, 백당, 만니톨, 탈크, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 활택제의 구체예로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산알루미늄 등을 들 수 있다. 붕괴제의 구체예로서는, 예를 들면 카르복시메틸스타치나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필 전분, 감자 전분, 폴리비닐피롤리돈, 한천 등을 들 수 있다. 결합제의 구체예로서는, 예를 들면 아라비아 고무, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 등을 들 수 있다. 계면활성제의 구체예로서는, 예를 들면 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 가소제의 구체예로서는, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 경화 대두유, 경화 피마자유, 목랍, 경화 우지 등의 유지류, 카르나우바 왁스, 밀랍 등의 왁스류, 파라핀, 세레신, 미소 결정질 왁스 등의 고급 탄화수소류, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 산미료로서는, 예를 들면 아스코르브산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산 등을 들 수 있다. 희석제의 구체예로서는, 예를 들면 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 등의 고급 알코올, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산 등의 고급 지방산 또는 이들의 글리세린 지방산 에스테르, 아세트산, 시트르산, 숙신산 등의 유기산과 모노- 또는 디-고급 지방산 에스테르의 에스테르 등을 들 수 있다.

코팅제를 제조하기 위해서는, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 이 분야에서 사용되는 각종 필름 코팅 기제를 폭넓게 사용할 수 있다.

필름 코팅 기제로서는, 예를 들면 백당, 과당 등의 당류; 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당 알코올류; 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 등의 고급 알코올; 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산 등의 고급 지방산 또는 이들의 글리세린에스테르; 아세트산, 시트르산, 숙신산 등의 유기산과 글리세린 모노- 또는 디-고급 지방산 에스테르의 에스테르; 경화 대두유, 경화 피마자유, 목랍, 경화 우지 등의 유지류; 카르나우바 왁스, 밀랍 등의 왁스류; 파라핀, 세레신, 미소 결정질 왁스 등의 고급 탄화수소류; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 아크릴 수지(메타크릴산 공중합체, 아크릴산 공중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 등), 셸락, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 아라비아 고무, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등의 필름 코팅용 고분자 화합물 등을 들 수 있다.

또한, 필요에 따라 상용되는 첨가물을 첨가할 수도 있다. 피막의 양은 고형 제제의 종류에 따라 선택할 수 있으며, 예를 들면 과립제의 경우, 핵과립의 전체 중량에 대하여 통상적으로 1 내지 200 중량％, 바람직하게는 1 내지 100 중량％, 보다 바람직하게는 5 내지 100 중량％이다.

본 발명의 경구 제약 제제는, 통상적으로 알려져 있는 방법에 의해 제조된다.

본 발명의 의약 조성물 A의 바람직한 일례는, 레바미피드, L-아르기닌 및 산성 물질을 함유하고, 제형이 피막을 형성하지 않은 정제, 구강 내 붕괴정, 경구 액제, 가글제, 구강 내 스프레이 또는 구강 내 필름제이다. 산성 물질이 시트르산, 타르타르산 및 숙신산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물 A의 바람직한 다른 일례는, 레바미피드 및 L-아르기닌을 함유하고, 제형이 피막을 형성한 정제 또는 과립제이다.

본 발명의 의약 조성물 A의 바람직한 다른 일례는, 레바미피드, L-아르기닌 및 산성 물질을 함유하고, 제형이 필름 코팅 정제 또는 필름 코팅 과립제이다.

본 발명의 의약 조성물 A의 바람직한 다른 일례는, 레바미피드 또는 그의 염, L-아르기닌 또는 그의 염, 산성 물질, 감미료 및 향료를 함유하고, 제형이 구강 내 붕괴정, 경구 액제, 구강 내 스프레이 또는 구강 내 필름제이다. 감미료가 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물 A의 특히 바람직한 일례는, 레바미피드, L-아르기닌, 산성 물질 및 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 감미료를 함유하고, 제형이 피막을 형성하지 않은 과립제 또는 피막을 형성한 과립제(보다 바람직하게는 피막을 형성한 과립제)이다. 피막을 형성한 과립제의 중핵 입자에는, 레바미피드, L-아르기닌, 산성 물질, 및 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 감미료가 함유되어 있다. 또한, 피막 중에 대두 레시틴이 함유되어 있다. 피막 중의 대두 레시틴 함유량은 통상적으로 0.1 내지 50 중량％, 바람직하게는 1 내지 10 중량％이다.

의약 조성물 B

본 발명의 의약 조성물은 레바미피드 또는 그의 염, 및 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 감미료(바람직하게는 토마틴)를 함유한다. 이 의약 조성물을, 이하 "의약 조성물 B"라고 한다.

감미료의 함유량은 레바미피드 100 중량부에 대하여 통상적으로 0.0001 내지 300 중량부, 바람직하게는 0.001 내지 200 중량부, 보다 바람직하게는 0.001 내지 100 중량부이다.

상술한 성분 이외에 본 발명의 의약 조성물 B에 배합되는 성분은, L-아르기닌을 함유하지 않는 점을 제외하고는 의약 조성물 A와 동일할 수 있고, 제형도 의약 조성물 A와 동일할 수 있다.

의약 조성물 B에서 산성 물질은, 통상적으로 의약 조성물 B를 물에 현탁 또는 용해했을 때의 pH가 3 내지 11, 바람직하게는 4 내지 10, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 특히 바람직하게는 6 내지 8이 되도록 배합된다.

본 발명의 경구 투여 제제의 투여량은, 용법, 환자의 성별, 연령 그 이외의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절하게 선택되지만, 통상적으로 유효 성분인 레바미피드는 1일당 체중 1 ㎏에 대하여 0.001 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.001 내지 50 ㎎을 1회 내지 수회로 나누어 투여된다.

상기 투여량은 다양한 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 범위보다 적은 투여량으로 충분한 경우도 있으며, 상기 범위를 초과한 투여량이 필요한 경우도 있다.

본 발명에서 인용한 특허, 특허 출원 및 문헌은 참고로서 삽입된다.

본 발명에 따르면, 레바미피드 또는 그의 염의 쓴맛이 억제된 의약 조성물이 제공된다.

본 발명에 따르면, 점막으로의 자극성이 완화된 의약 조성물이 제공된다.

본 발명의 의약 조성물은 정제, 과립제 등의 고형 제제 뿐만 아니라, 액제, 가글제, 구강 내 스프레이제 또는 구강 내 필름제 등에도 유효하고, 피막을 실시한 정제 및 과립제에서는 피막이 붕괴된 후에도 쓴맛 감소 효과를 얻을 수 있기 때문에, 보다 복용성이 향상된 의약 조성물이 될 수 있다.

현재, 경구용 제약 제제로서 사용되고 있는 필름 코팅 정제 또는 필름 코팅 과립제의 쓴맛 억제 효과가 한층 더 향상됨으로써, 복용감이 우수하고, 환자의 수용 상태를 향상시킬 수 있으며, 약물 본래가 갖는 약리 작용을 충분히 발현할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 정제, 피막을 필요로 하지 않는 구강 내 붕괴정, 경구 액제, 구강 내 필름제, 구강 내 스프레이제 등의 경구 투여제로서 사용할 수 있으며, 복용하기 쉬운 형태의 다양한 제약 제제를 제공함으로써, 환자의 수용 상태를 향상시킬 수 있음과 동시에 적용 질환을 확대할 수 있다.

이하, 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

실시예 1

레바미피드 1010 g, 젖당 1845 g, 옥수수 전분 510 g, 결정 셀룰로오스 140 g, 덱스트린 680 g, 카르복시메틸스타치나트륨 150 g 및 크로스카르멜로오스나트륨 90 g을 교반 혼합 조립기에 의해 L-아르기닌 20 g, 정제수 838 g 및 폴리소르베이트 80 140 g을 혼합한 결합액과 혼합하였다. 얻어지는 혼합물을 0.6 ㎜의 공경을 갖는 스크린을 장착한 압출 조립기(TDG-80, 후지 파우달 제조)에 의해 조립하고, 이어서 구형 정립기(Marumerizer)(QJ-400, 후지 파우달 제조)에 의해 구형화하였다. 얻어진 과립을 건조하고, 0.355 내지 1 ㎜의 입경을 갖는 과립을 모아 핵과립으로 하였다.

별도로, 글리세린의 시트르산 지방산 에스테르(선소프트 621G, 다이요 가가꾸) 60 g을 에탄올 144 g 및 물 36 g의 혼합 용액에 넣어 가열 용해하고, D-만니톨 60 g을 넣고 교반하여 현탁시켜, 코팅 용액을 제조하였다.

핵과립 300 g을 교반형 전동 유동층 조립기(NQ-160, 후지 파우달 제조)에 투입하고, 급기 온도 50 ℃, 교반 속도 120 rpm으로 핵과립을 유동시키면서, 액체 속도 20 g/분으로 코팅액을 스프레이하면서 핵과립 표면에 피복시켰다. 코팅 후, 온도 50 ℃에서 송풍 건조하고, 메쉬 1180 ㎛의 체로 정립하여 코팅 과립제를 제조하였다.

비교예 1

L-아르기닌을 전혀 첨가하지 않고, 덱스트린을 20 g 증량한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 비교용의 레바미피드를 함유하는 코팅 과립제를 제조하였다.

시험예 1

상기 실시예 1 및 비교예 1에서 얻어진 코팅 과립제 500 ㎎을 각각 입 안에 60초간 머금은 후 토해내고, 쓴맛을 평가하였다.

비교예 1의 L-아르기닌을 함유하지 않는 코팅 과립제의 경우, 즉시 쓴맛을 느끼지 않았지만, 30초 경과 후부터 쓴맛을 나타내고, 60초 후 과립을 토해낸 후에도 쓴맛을 느꼈다. 이에 비해, 실시예 1의 L-아르기닌을 함유하는 코팅 과립제에서는, 60초간 및 토해낸 후에도 쓴맛을 느끼지 않았다.

실시예 2

레바미피드 60.6 g, 젖당 110.7 g, 옥수수 전분 30.6 g, 결정 셀룰로오스 8.4 g, 덱스트린 36.0 g, 카르복시메틸스타치나트륨 9.0 g 및 크로스카르멜로오스나트륨 5.4 g을 교반 혼합 조립기에 의해 L-아르기닌 6 g, 정제수 50.3 g 및 폴리소르베이트 80 8.4 g을 혼합한 결합액과 혼합하였다. 여기까지의 공정을 3회 반복하고, 얻어진 혼합물을 통합하여 0.6 ㎜의 공경을 갖는 스크린을 장착한 압출 조립기(TDG-80, 후지 파우달 제조)에 의해 조립하고, 이어서 구형 정립기(QJ-400, 후지 파우달 제조)에 의해 구형화하였다. 얻어진 과립을 건조하고, 0.355 내지 1 ㎜의 입경을 갖는 과립을 모아 핵과립으로 하였다. 이하, 실시예 1과 동일하게 하여 코팅 과립제를 제조하였다.

비교예 2

L-아르기닌을 전혀 첨가하지 않고, 덱스트린을 6 g 증량한 것 이외에는, 실시예 2와 동일하게 하여 비교용의 레바미피드를 함유하는 코팅 과립제를 제조하였다.

실시예 3 내지 7

레바미피드, L-아르기닌(또는 염산 L-아르기닌), 시트르산 및 토마틴을 하기 표 1에 나타낸 배합으로 사용한 것 이외에는, 실시예 2와 동일하게 하여 실시예 3 내지 7의 코팅 과립제를 제조하였다. 또한, 시트르산 및 염산 L-아르기닌은, L-아르기닌과 동일하게 결합액에 첨가하였다. 토마틴은 결합액이 아닌, 레바미피드, 젖당 등과 함께 첨가하였다. L-아르기닌, 염산 L-아르기닌, 시트르산, 토마틴의 첨가에 따른 중량의 가감은 덱스트린의 중량에 의해 조절하고, 어떠한 제약 제제라도 총량이 동일해지도록 하였다.

시험예 2

상기 실시예 2 내지 7 및 비교예 2에서 얻어진 코팅 과립제 500 ㎎을 각각 입 안에 60초간 머금은 후 토해내고, 쓴맛을 평가하였다.

비교예 2의 L-아르기닌을 함유하지 않는 코팅 과립제의 경우, 최초로 쓴맛을 느끼지 않았지만, 30초 경과 후부터 쓴맛을 나타내고, 60초 후 과립을 토해낸 후에도 쓴맛을 느꼈다. 한편, 실시예 2 내지 7의 코팅 과립제에서는, 모두 60초간 및 토해낸 후에도 쓴맛을 느끼지 않았다.

특히 실시예 7의 L-아르기닌 뿐만 아니라 추가로 토마틴을 배합한 과립제에서는, 실시예 1 내지 6의 과립제보다 레바미피드의 쓴맛 개선 효과가 컸다.

실시예 8, 9 및 비교예 3

레바미피드 2.5 g을 물 1 ℓ에 분산시켜 2.5 ㎎/㎖의 현탁액을 제조하였다(비교예 3). 별도로 L-아르기닌 또는 염산 L-아르기닌 0.5 g을 물 1 ℓ에 용해하여, 0.5 ㎎/㎖의 L-아르기닌 용액 또는 염산 L-아르기닌 용액을 제조하였다. 레바미피드 현탁액 20 ㎖ 및 각 L-아르기닌 용액 1 ㎖를 혼합하고, 그 5 ㎖를 입 안에 60초간 머금은 후 토해내어 쓴맛을 평가하였다. 레바미피드 현탁액만인 경우에는 레바미피드 특유의 강렬한 쓴맛을 느꼈지만, L-아르기닌 또는 염산 L-아르기닌을 첨가한 실시예 8 및 9의 경우에는 거의 쓴맛을 느끼지 않았다.

실시예 10 내지 15 및 비교예 4

레바미피드 10 g을 물 1 ℓ에 분산시켜 10 ㎎/㎖의 현탁액을 제조하였다(비교예 4). 별도로 L-아르기닌 10 g을 물 1 ℓ에 용해하여, 10 ㎎/㎖의 L-아르기닌 용액을 제조하였다. 레바미피드 현탁액 10 ㎖에 L-아르기닌 용액 0.001 ㎖, 0.01 ㎖, 0.1 ㎖, 1 ㎖, 10 ㎖ 또는 30 ㎖를 혼합하여, 레바미피드에 대한 L-아르기닌의 비율이 레바미피드 100 중량부에 대하여 L-아르기닌 0.01, 0.1, 1, 10, 100 또는 300 중량부인 혼합 용액을 제조하였다. 그 5 ㎖를 입 안에 60초간 머금은 후 토해내고, 쓴맛을 평가하였다. 레바미피드 현탁액만인 경우에는 레바미피드 특유의 강렬한 쓴맛을 느꼈지만, L-아르기닌을 첨가한 실시예 10 내지 15의 경우에는 거의 쓴맛을 느끼지 않았다.

실시예 16

레바미피드 1010 g, 젖당 1820 g, 옥수수 전분 510 g, 결정 셀룰로오스 140 g, 덱스트린 650 g, 카르복시메틸스타치나트륨 150 g, 크로스카르멜로오스나트륨 120 g 및 내추럴 플레이버(리졸버 283) 2 g을 교반 혼합 조립기에 의해 L-아르기닌20 g, 정제수 918 g, 폴리소르베이트 80 140 g, 시트르산 20 g, 크림 플레이버(GIVO27723) 2 g 및 비터 오렌지 플레이버 1 g을 혼합한 결합액과 혼합하였다. 얻어지는 혼합물을 0.6 ㎜의 공경을 갖는 스크린을 장착한 압출 조립기(TDG-80, 후지 파우달 제조)에 의해 조립하고, 이어서 구형 정립기(QJ-400, 후지 파우달 제조)에 의해 구형화하였다. 얻어진 과립을 건조하고, 0.355 내지 1 ㎜의 입경을 갖는 과립을 모아 핵과립으로 하였다.

별도로, 글리세린의 시트르산 지방산 에스테르(선소프트 621G, 다이요 가가꾸) 200 g을 에탄올 480 g 및 물 120 g의 혼합 용액에 넣어 가열 용해하고, D-만니톨 200 g을 넣고 교반하여 현탁시켜, 코팅 용액을 제조하였다.

핵과립 300 g을 교반형 전동 유동층 조립기(NQ-160, 후지 파우달 제조)에 투입하고, 급기 온도 50 ℃, 교반 속도 120 rpm으로 핵과립을 유동시키면서, 액체 속도 20 g/분으로 코팅액을 스프레이하면서 핵과립 표면에 피복시켰다. 코팅 후, 온도 50 ℃에서 송풍 건조하고, 메쉬 1180 ㎛의 체로 정립하여 코팅 과립제를 제조하였다.

실시예 17

레바미피드 1010 g, 젖당 1745 g, 옥수수 전분 510 g, 결정 셀룰로오스 140 g, 덱스트린 600 g, 카르복시메틸스타치나트륨 150 g, 크로스카르멜로오스나트륨 180 g, 토마틴(감미료) 5 g 및 내추럴 플레이버(리졸버 283) 2 g을 교반 혼합 조립기에 의해 L-아르기닌 20 g, 정제수 843 g, 폴리소르베이트 80 200 g, 시트르산 20 g, 크림 플레이버(GIVO27723) 2 g 및 비터 오렌지 플레이버 1 g을 혼합한 결합액과 혼합하였다. 얻어지는 혼합물을 0.6 ㎜의 공경을 갖는 스크린을 장착한 압출 조립기(TDG-80, 후지 파우달 제조)에 의해 조립하고, 이어서 구형 정립기(QJ-400, 후지 파우달 제조)에 의해 구형화하였다. 얻어진 과립을 건조하고, 0.355 내지 1 ㎜의 입경을 갖는 과립을 모아 핵과립으로 하였다.

별도로, 글리세린의 시트르산 지방산 에스테르(선소프트 621G, 다이요 가가꾸) 200 g을 에탄올 480 g 및 물 120 g의 혼합 용액에 넣어 가열 용해하고, D-만니톨 200 g을 넣고 교반하여 현탁시켜, 코팅 용액을 제조하였다.

핵과립 300 g을 교반형 전동 유동층 조립기(NQ-160, 후지 파우달 제조)에 투입하고, 급기 온도 50 ℃, 교반 속도 120 rpm으로 핵과립을 유동시키면서, 액체 속도 20 g/분으로 코팅액을 스프레이하면서 핵과립 표면에 피복시켰다. 코팅 후, 온도 50 ℃에서 송풍 건조하고, 메쉬 1180 ㎛의 체로 정립하여 코팅 과립제를 제조하였다.

실시예 18

레바미피드 1010 g, 젖당 1768 g, 옥수수 전분 400 g, 결정 셀룰로오스 180 g, 덱스트린 800 g, 카르복시메틸스타치나트륨 120 g, 크로스카르멜로오스나트륨 100 g, 토마틴(감미료) 2 g 및 내추럴 플레이버(리졸버 283) 2 g을 교반 혼합 조립기에 의해 L-아르기닌 20 g, 정제수 818 g, 폴리소르베이트 80 150 g, 시트르산 10 g, 크림 플레이버(GIVO27723) 2 g 및 비터 오렌지 플레이버 1 g을 혼합한 결합액과 혼합하였다. 얻어지는 혼합물을 0.6 ㎜의 공경을 갖는 스크린을 장착한 압출 조립기(TDG-80, 후지 파우달 제조)에 의해 조립하고, 이어서 구형 정립기(QJ-400, 후지 파우달 제조)에 의해 구형화하였다. 얻어진 과립을 건조하고, 0.355 내지 1 ㎜의 입경을 갖는 과립을 모아 핵과립으로 하였다.

별도로, 글리세린의 시트르산 지방산 에스테르(선소프트 621G, 다이요 가가꾸) 360 g을 에탄올 960 g 및 물 240 g의 혼합 용액에 넣어 가열 용해하고, 대두 레시틴 40 g 및 D-만니톨 400 g을 넣고 교반하여 현탁시켜, 코팅 용액을 제조하였다. 핵과립 1834 g을 교반형 전동 유동층 조립기(FLO-5 M, 프로인트 산교 제조)에 투입하고, 급기 온도 50 ℃, 교반 속도 180 rpm으로 핵과립을 유동시키면서, 액체 속도 100 g/분으로 코팅액을 스프레이하면서 핵과립 표면에 피복시켰다. 코팅 후, 온도50 ℃에서 송풍 건조하고, 메쉬 1180 ㎛의 체로 정립하여 코팅 과립제를 제조하였다.

실시예 19

레바미피드 1010 g, 젖당 1768 g, 옥수수 전분 400 g, 결정 셀룰로오스 180 g, 덱스트린 820 g, 카르복시메틸스타치나트륨 120 g, 크로스카르멜로오스나트륨 100 g, 토마틴(감미료) 2 g 및 내추럴 플레이버(리졸버 283) 2 g을 교반 혼합 조립기에 의해 L-아르기닌 20 g, 정제수 843 g, 폴리소르베이트 80 200 g, 시트르산 20 g, 크림 플레이버(GIVO27723) 2 g 및 비터 오렌지 플레이버 1 g을 혼합한 결합액과 혼합하였다. 얻어지는 혼합물을 0.6 ㎜의 공경을 갖는 스크린을 장착한 압출 조립기(TDG-80, 후지 파우달 제조)에 의해 조립하고, 이어서 구형 정립기(QJ-400, 후지 파우달 제조)에 의해 구형화하였다. 얻어진 과립을 건조하고, 0.355 내지 1 ㎜의 입경을 갖는 과립을 모아 핵과립으로 하였다.

별도로, 글리세린의 시트르산 지방산 에스테르(선소프트 621G, 다이요 가가꾸) 200 g을 에탄올 480 g 및 물 120 g의 혼합 용액에 넣어 가열 용해하고, D-만니톨 200 g을 넣고 교반하여 현탁시켜, 코팅 용액을 제조하였다.

핵과립 300 g을 교반형 전동 유동층 조립기(NQ-160, 후지 파우달 제조)에 투입하고, 급기 온도 50 ℃, 교반 속도 120 rpm으로 핵과립을 유동시키면서, 액체 속도 20 g/분으로 코팅액을 스프레이하면서 핵과립 표면에 피복시켰다. 코팅 후, 온도 50 ℃에서 송풍 건조하고, 메쉬 1180 ㎛의 체로 정립하고, 정립 과립에 대하여 0.3 중량％의 비율의 스테아르산마그네슘을 혼합하여 코팅 과립제를 제조하였다.

실시예 16 내지 19에서 얻어진 각 코팅 과립제도, 실시예 1에서 얻어진 코팅 과립제와 마찬가지로 쓴맛이 거의 느껴지지 않는 우수한 제약 제제였다.

L-아르기닌, 시트르산 및 향료를 함유하는 실시예 16의 과립제에 있어서는, 동량의 향료만을 함유하는 과립제에서는 쓴맛이 완화된 정도로 느껴지는 데 비해, 쓴맛 개선 효과가 분명히 확인되었다.

L-아르기닌, 시트르산, 향료 뿐만 아니라 추가로 토마틴을 배합한 실시예 17의 과립제에 있어서는, 동량의 향료 및 토마틴만을 함유하는 과립제에서는 쓴맛이 완화된 정도로 느껴지는 데 비해, 쓴맛 개선 효과가 분명히 확인되었으며, 실시예 16의 과립제보다 레바미피드의 쓴맛 개선 효과가 컸다.

실시예 20

레바미피드 2.5 g을 물 1 ℓ에 분산시켜 2.5 ㎎/㎖의 현탁액을 제조하였다. 별도로 감미료(수크랄로스, 토마틴, 스테비아, 아세술팜 K, 아스파탐 또는 나한과 추출물) 각각 50 ㎎을 물 100 ㎖에 용해하여, 0.5 ㎎/㎖의 수용액을 제조하였다. 상기에서 제조한 레바미피드 현탁액 20 ㎖ 및 각 감미료 수용액 0.1 ㎖를 혼합하고, 그 5 ㎖를 입 안에 10초간 머금은 후 토해내어 쓴맛을 평가하였다.

그 결과는, 이하와 같았다. 레바미피드 현탁액만인 경우에는, 레바미피드 특유의 강렬한 쓴맛을 느꼈다. 수크랄로스, 아세술팜 K 또는 아스파탐을 첨가한 경우에도, 레바미피드 특유의 강렬한 쓴맛을 느꼈다. 그러나, 토마틴, 스테비아 또는 나한과 추출물을 첨가한 경우에는, 쓴맛이 완화되었다. 특히 토마틴을 첨가한 경우에는, 더욱 쓴맛 개선의 효과가 확인되었다.

Claims (8)

1. (a) 레바미피드 또는 그의 염,
   (b) L-아르기닌 또는 그의 염, 및
   (c) 토마틴, 스테비아 및 나한과 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 감미료
   를 포함하는 의약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 감미료가 토마틴인 의약 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산성 물질을 더 포함하는 의약 조성물.
4. 제3항에 있어서, 산성 물질이 염산, 인산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 아세트산 및 옥살산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 의약 조성물.
5. 제4항에 있어서, 산성 물질이 시트르산인 의약 조성물.
6. 제1항에 있어서, 향료를 더 포함하는 의약 조성물.
7. 제1항에 있어서, 제형이 과립제인 의약 조성물.
8. L-아르기닌 또는 그의 염, 시트르산 및 토마틴을 레바미피드 함유 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 레바미피드의 쓴맛을 억제하는 방법.