JP6468919B2 - セファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、セファロスポリンエステルの苦味が軽減された粒状固形製剤に関する。

散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの粒状固形製剤は、投薬の際、投与量を自由に変えることができる。そのため、これらの製剤は、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスの向上において重要である。一方、小児および／または高齢者が服用しやすい粒状固形製剤においては、薬効成分の渋味および苦味などの不快味を抑制することが求められている（非特許文献１）。

セファロスポリンエステルは、β−ラクタム系の抗生物質であり、たとえば、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルおよびセフジトレンピボキシルなどが知られている。しかし、これらの薬物は、不快な苦味を有することがある。苦味を有する薬物を服用しやすい粒状固形製剤とするためには、甘みの付与や苦味のマスキングなどの工夫が必要である。
これまでにセフテラムピボキシルの苦味が軽減された複合粒固形製剤が知られている（特許文献１）。

特許第３８３７０６２号

小児科診療、2000年、第63巻、11号、p.1692−1704

小児および／または高齢者の服薬コンプライアンス向上のため苦みが軽減された服用性に優れるセファロスポリンエステルの粒状固形製剤が望まれている。
本発明は、苦味が軽減された、服用性に優れるセファロスポリンエステルの粒状固形製剤を提供することを課題とする。

このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、セファロスポリンエステルおよびソーマチンを含む粒状固形製剤が、セファロスポリンエステルの苦味を軽減できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、以下を提供する。
［１］ セファロスポリンエステルおよびソーマチンを含む粒状固形製剤。
［２］ さらにショ糖、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、トレハロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上の甘味剤を含む、［１］に記載の粒状固形製剤。
［３］ 甘味剤がショ糖、アスパルテームおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上である、［２］に記載の粒状固形製剤。
［４］ セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシルである、［１］〜［３］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
［５］ セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシルである、［１］〜［４］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
［６］ さらに、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上の崩壊剤を含む、［１］〜［５］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
［７］ 粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、［１］〜［６］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。

本発明の粒状固形製剤は、薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セファロスポリンエステルを含む製剤であり、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。

以下に本発明について詳細に説明する。
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載され
る数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量％を意味する。

本発明に使用されるセファロスポリンエステルとしては、たとえば、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルおよびセフジトレンピボキシルなどが挙げられ、セフテラムピボキシルが好ましい。
セフテラムピボキシルは、たとえば、特公昭６０−５２７５５号に記載の方法により製造することができる。
本発明に使用されるセファロスポリンエステルは、水和物、溶媒和物および種々の形状の結晶ならびに非晶質体を含む。
セファロスポリンエステルの含有率が、粒状固形製剤の全質量に対して10〜40％であることが好ましく、20〜40％であることがより好ましく、22〜38％であることがさらに好ましく、23〜35％であることが特に好ましい。

本発明で使用されるソーマチンは、Marantaceae科のThaumatococcus danielliiの果実から公知の方法により抽出、精製して使用することができるが、市販されているソーマチン（たとえば、サンスイートT；三栄源エフ・エフ・アイ）を用いることもできる。別名タウマチンとも称する。
本発明で使用されるソーマチンの含有率は、粒状固形製剤の全質量に対して0.001〜0.2％であることが好ましく、0.005〜0.1％であることがより好ましい。
ソーマチンは、粒状固形製剤の薬物を含む部分の外側に含まれることが好ましく、粒状固形製剤の表面に含まれることがより好ましい。

本発明の粒状固形製剤は、さらに甘味剤を含むことが好ましい。
ソーマチンとともに、本発明に使用される甘味剤としては、たとえば、ショ糖、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、トレハロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられ、ショ糖、アスパルテーム、ステビア、スクラロースおよびアセスルファムカリウムが好ましく、ショ糖、アスパルテームおよびアセスルファムカリウムがより好ましい。これらは組み合わせて使用してもよく、組み合わせて使用することが好ましい。
甘味剤は、粒状固形製剤の薬物を含む部分の外側に含まれることが好ましい。

本発明の粒状固形製剤は、さらに崩壊剤を含むことが好ましい。
崩壊剤としては、一般に用いられる崩壊剤であれば特に限定されないが、たとえば、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムが好ましく、クロスポビドンがより好ましい。

本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、一般に薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、たとえば、糖および糖アルコール、熱溶融物質、滑沢剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、懸濁化剤ならびに非イオン性水溶性セルロース誘導体などが挙げられる。

糖および糖アルコールとしては、たとえば、ショ糖、トレハロース、フラクトース、キシロース、マルトース、乳糖およびブドウ糖などの糖類ならびにエリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトールおよびマルチトールなどの糖アルコール類などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。ショ糖、トレハロース、乳糖、エリスリトール、キシリトールおよびマンニトールが好ましく、ショ糖がより好ましい。ショ糖としては精製白糖（シュクレーヌSR80/100；塩水港製糖）を用いてもよい。

熱溶融物質は、加熱により溶融し、造粒末表面に薬物を含む層を形成させる際の造粒末表面の被覆剤として作用する。
熱溶融物質としては、たとえば、硬化ヒマシ油、硬化大豆油および硬化ナタネ油などの硬化油；ステアリルアルコールおよびセタノールなどの高級アルコール；ステアリン酸およびパルミチン酸などの高級脂肪酸；カルナウバロウなどのロウ；カカオ脂および牛脂などの植物性または動物性脂肪；マクロゴール4000およびマクロゴール6000などのエチレンオキサイド重合体；ならびにショ糖脂肪酸エステルなどの糖またはグリセリンの脂肪酸エステルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。好ましい熱溶融物質としては、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられ、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸が好ましく、含水二酸化ケイ素がより好ましい。
着色剤としては、たとえば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリンならびにエチルバニリンなどが挙げられる。

界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、たとえば、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート80、トラガント末、カラギーナン、キサンタンガムが挙げられる。
非イオン性水溶性セルロース誘導体としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。

これらの添加物は、二種以上を組み合わせて用いてもよい。添加物の配合量は、特に限定がなく、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。

本発明の粒状固形製剤は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップなどの製剤として利用できるが、たとえば、直接、口内服用のための散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップとして使用することが好ましい。投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常、小児に対しては、セフテラムピボキシルとして1日量9〜18mg(力価)／kgを3回に分割して経口投与すればよい。成人に対しては、通常、セフテラムピボキシルとして1日150〜600mg（力価）を3回に分割して食後経口投与すればよい。

本発明の粒状固形製剤の製造法は、特に限定されない。たとえば、本発明の散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどは、上記必須成分およびその他の添加物を混合し、流動層造粒、押出造粒、湿式破砕造粒、撹拌造粒または乾式造粒など常法にしたがって製造することができる。本発明の製造方法としては、加熱により溶融する熱溶融物質を用いて造粒する加熱撹拌造粒法（以下、溶融造粒法）が好ましい。
溶融造粒法としては、転動撹拌造粒および転動流動撹拌造粒などが挙げられるが、熱効率の点から、転動流動撹拌造粒法がより好ましい。

次に、本発明を実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
精製白糖（シュクレーヌSR80/100；塩水港精糖）777gを、ジャケット温度80℃に設定した転動流動造粒コーティング装置（マルチプレックスMP-10；パウレック）に仕込み、300rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル399g、ショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステルS-370F；三菱化学フーズ）176g、クロスポビドン（ポリプラスドンXL-10；ＩＳＰジャパン）37.5gおよび着色剤（三二酸化鉄；癸巳化成）0.22gからなる混合物を添加し、粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品（グラニュ糖；塩水港精糖）45.0g、カルメロースナトリウム（ＣＭＣダイセル1190J；ダイセルファインケム）15.0gおよび着色剤（三二酸化鉄；癸巳化成）0.08gからなる混合物を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物96.6gに含水二酸化ケイ素（カープレックス８０；ＤＳＬ．ジャパン）0.25g、着香剤（ストロベリーミクロン1591；高砂香料工業）0.1gおよびソーマチン（サンスィートT；三栄源エフ・エフ・アイ）0.1gを混合し、粒状固形製剤を得た。

実施例２
実施例１と同様に、精製白糖777g、セフテラムピボキシル399g、ショ糖脂肪酸エステル176g、クロスポビドン37.5gおよび着色剤（三二酸化鉄；癸巳化成）0.22gを用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品45.0g、カルメロースナトリウム15.0gおよび着色剤（三二酸化鉄；癸巳化成）0.08gを添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物96.6gに含水二酸化ケイ素0.25g、着香剤（ストロベリーミクロン1591；高砂香料工業）0.1gおよびソーマチン0.01gを混合し混合末を得た。得られた混合末48.5g、アセスルファムカリウム（サネット Pharma Grade D；ＭＣフードスペシャリティーズ）0.5g、アスパルテーム（アスパルテーム；味の素）0.5ｇおよびソーマチン0.0285gを混合し、粒状固形製剤を得た。

比較例１
実施例１と同様に、精製白糖777g、セフテラムピボキシル399g、ショ糖脂肪酸エステル176g、クロスポビドン37.5gおよび着色剤（三二酸化鉄；癸巳化成）0.22gを用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品45.0g、カルメロースナトリウム15.0gおよび着色剤（三二酸化鉄；癸巳化成）0.08gを添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物96.6gに、含水二酸化ケイ素0.25gおよび着香剤（ストロベリーミクロン1591；高砂香料工業）0.1gを混合し、粒状固形製剤を得た。

比較例２
実施例１と同様に、精製白糖777g、セフテラムピボキシル399g、ショ糖脂肪酸エステル176g、クロスポビドン37.5gおよび着色剤（三二酸化鉄；癸巳化成）0.22gを用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品45.0g、カルメロースナトリウム15.0gおよび着色剤（三二酸化鉄；癸巳化成）0.08gを添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物87.0gに、含水二酸化ケイ素0.23g、着香剤（ストロベリーミクロン1591；高砂香料工業）0.09g、アセスルファムカリウム1.35gおよびアスパルテーム1.35ｇを混合し、粒状固形製剤を得た。

実施例および比較例の処方の一覧を表１に示す。単位は、％である。

実施例２および比較例２は、各甘味剤の処方中質量百分率と甘味度の積の和が同等になるよう、甘味剤の量を設定した。
甘味度とは、甘味剤の甘さの指標であり、ショ糖の甘さを基準として甘味剤の甘さを比較した値である。

各製剤は、上記実施例および表の処方に基づき、適宜、仕込量に換算して秤取し、製造することにより得ることができる。

試験例１ 苦味に関する味覚官能試験（１）
パネラー5名に対し、味覚官能試験を実施した。被験製剤として、実施例１の製剤および比較例１の製剤を用いた。
パネラーは、１番目の被験製剤0.5gを口内に30秒間含み、服用時および服用後の苦味について以下のスコアを使用し評価した。１番目の製剤を服用後、15分経過し、かつ、口内の味が消失した後、２番目の製剤を服用し、同様に評価した。

＜評価基準＞
５ 苦味を全く感じない
４ 苦味をわずかに知覚できる
３ 少し苦味を感じる
２ 苦味を感じる
１ 強烈な苦味を感じる

パネラー5名の平均スコアの結果を表２および図１に示す。

実施例１および比較例１の製剤ともに、服用時のスコアは同等であった。比較例１の製剤では、服用後のスコアが低下し口中に残存する苦味が強くなったのに対し、実施例１の製剤では、服用後のスコアは低下せず、苦味が優位に軽減された。

試験例２ 苦味に関する味覚官能試験（２）
パネラー15名に対し、試験例1と同様にして味覚官能試験を実施した。被験製剤として、実施例２の製剤および比較例２の製剤を用いた。

甘味剤としてアスルファムカリウムおよびアスパルテームを含有する比較例２においては、服用時から服用後のスコアの大幅な低下が認められ、製剤を服用した後の口中に残存する苦味を軽減できなかった。一方、ソーマチンを配合した実施例２では、粒状固形製剤全体としての甘味度は比較例２と同じにも関わらず、服用時から服用後のスコアは低下せず、製剤を服用した後の口中に残存する苦味が優位に軽減された。

本発明の粒状固形製剤は、苦みが軽減されたセファロスポリンエステルを含む製剤であり、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。
特に、本発明の粒状固形製剤は、製剤を服用後に口中に残る苦味（後味）が軽減されたセファロスポリンエステルを含む製剤であり、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。
さらに、本発明の粒状固形製剤は、溶出性に優れ、安定性に優れた製剤として有用である。

味覚官能試験（１）（試験例１）における実施例１および比較例１の製剤の服用時および服用後のスコアを示す。

Claims (7)

1. セファロスポリンエステルおよびソーマチンを含み、ソーマチンの含有率が粒状固形製剤の全質量に対して０．００１〜０．２％である、粒状固形製剤。
2. さらに、ショ糖、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、トレハロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上の甘味剤を含む、請求項１に記載の粒状固形製剤。
3. 甘味剤が、ショ糖、アスパルテームおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上である、請求項２に記載の粒状固形製剤。
4. セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
5. セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
6. さらに、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上の崩壊剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
7. 粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。

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