JP2018150287A

JP2018150287A - 不快な味がマスキングされた経口医薬組成物

Info

Publication number: JP2018150287A
Application number: JP2017049336A
Authority: JP
Inventors: 陽彦洞口; Akihiko Horaguchi; 保典足立; Yasunori Adachi; 学芳谷; Manabu Yoshitani; 彩加古賀; Ayaka Koga; 山中　邦裕; Kunihiro Yamanaka; 邦裕山中
Original assignee: Teva Takeda Pharma Ltd
Current assignee: Teva Takeda Pharma Ltd
Priority date: 2017-03-15
Filing date: 2017-03-15
Publication date: 2018-09-27
Anticipated expiration: 2037-03-15
Also published as: JP7062368B2

Abstract

【課題】活性成分またはその薬学上許容される塩の不快な味をマスキングした経口医薬組成物を提供する。【解決手段】（ａ）不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩、（ｂ）スクラロース及び（ｃ）アセスルファムまたはその薬学上許容される塩を含有する経口医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩、特にプレガバリン、シロドシン及びレボセチリジン並びにその薬学上許容される塩の不快な味をマスキングした経口医薬組成物を提供する。

一般に、薬理活性成分には苦味などの不快な味を呈する化合物が多く存在する。これら不快な味を呈する化合物は、経口用の医薬組成物として開発するにあたっては、不快な味をマスキングすることが望まれている。不快な味をマスキングする方法としては、アスパルテームなどの甘味剤を配合して苦味をマスキングした経口用固形製剤が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。また、甘味剤だけでは苦味が十分にマスキングできない場合に、甘味剤とともにメントールを配合した経口用固形製剤が提案されている（例えば、特許文献２参照。）。また、他の手段としては、不快味を有する活性成分を含有する粒子をコーティング剤で被膜する技術などが提案されている（例えば、特許文献３参照。）。

特開２００２−１２８７０５号公報特開２０００−１５９６９１号公報国際公開第２０１６／０５１７８２号

しかしながら、活性成分によっては、単に甘味剤を添加しただけでは十分なマスキング効果が得られないことが多く、また使用する甘味剤が安定性に影響を及ぼすことも多くある。更に、コーティングによるマスキングは、余分な製造ステップが必要となってしまうだけでなく、錠剤を製造する上では、活性成分を含有する粒子をコーティングすることが、その後の圧縮工程に影響を及ぼし、打錠障害などの問題が新たに生じるケースも多々あった。従って、この不快味を抑制するという課題の解決は決して容易なものではなかった。特に、プレガバリン、シロドシン又はレボセチリジン塩酸塩では、簡易で、十分にマスキングさせるための方法がこれまで開示されておらず、不快な味がマスキングされた経口医薬組成物は知られていなかった。

本発明の課題は、不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩、特にプレガバリン、シロドシン及びレボセチリジン並びにその薬学上許容される塩の不快な味を簡便にマスキングすることであり、医薬的に許容される期間保管後も医薬的に許容される程度の安定性を有する不快味を抑制した経口医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、（ａ）不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩、（ｂ）スクラロース及び（ｃ）アセスルファムまたはその薬学上許容される塩を含有する経口医薬組成物とすることで安定性を損なうことなく不快な味を簡易にマスキングできることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。

本発明によれば、不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩にスクラロース及びアセスルファムまたはその薬学上許容される塩を配合するという簡易な方法で、不快な味をマスキングした経口医薬組成物を提供される。

本発明の不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩とは、苦味、渋味、甘味、えぐ味及び酸味等のような人が不快と感じられる味を有する活性成分をいう。そのような活性成分として、好ましくは、苦味を有する活性成分である。また、不快な味を有する活性成分の例としては、アセトアミノフェン、アルブテロール、塩酸アミノグアニジン、アミノフィリン、アミトリプチリン、アモキシシリン三水和物、アンピシリン、ベシル酸アムロジピン、アスピリン、アジスロマイシン、バルビツール酸塩、塩化ベルベリン、エソメプラゾール、カフェイン、ガランタミン、炭酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、シロドシン、セファロスポリン、塩酸セチリジン、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド、クロロキン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シメチジン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、コデイン、デメロール、デキストロメトルファン、ジギトキシン、ジゴキシン、塩酸ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジフェニルヒダントイン、メシル酸ドキサゾシン、コハク酸ドキシラミン、エレトリプタン、エノキサシン、エピネフリン、エリスロマイシン、塩酸エチルエフリン、エチニジン、ファモチジン、フルコナゾール、グリピジド、グアイフェネシン、イブプロフェン、塩酸インデロキサジン、リドカイン、ロモチル、ロラタジン、ルピチジン、酸化マグネシウム、メクリジン、メタコリン、モルヒネ、ナプロキセン、ネオスチグミン、ニフェンチジン、ニペロチジン、ニザチジン、オフロキサシン、パラセタモール、ペフロキサシン、ペニシリン、フェノバルビタール、フェノチアジン、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、ピペミド酸、塩酸ピルブテロール、ピロキシカム、プレガバリン、プレドニゾロン、塩酸プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリドンカルボン酸抗菌薬、ラニチジン、ロキサチジン、サリチル酸、塩酸セルトラリン、シルデナフィル、スピロノラクトン、スルバクタムナトリウム、スルホンアミド、スルファチド、スルピリン、トシル酸スルタミシリン、ソリフェナシン、テニダップ、テルフェナジン、テオフィリン、トリメトプリム、ツバチジン、バルデコキシブ、ザルチジン、ゾニサミドおよびレボセチリジン塩酸塩である。好ましくは、プレガバリン、シロドシン又はレボセチリジン並びにその薬学上許容される塩が用いられる。

本発明の経口医薬組成物は、スクラロース及びアセスルファムまたはその薬学上許容される塩を含有することを特徴としている。スクラロースの配合量は、経口医薬組成物の重量に対して、上限値としては、好ましくは２重量部であり、更に好ましくは１重量部である。また下限値としては、好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．４重量部である。更に、活性成分の重量に対する好ましいスクラロースの配合量としては、上限値としては５０重量部であり、更に好ましくは３０重量部である。また下限値としては、好ましくは１重量部であり、更に好ましくは３重量部である。

本発明の経口医薬組成物において、アセスルファムおよびその薬学上許容される塩の配合量は、経口医薬組成物の重量に対して、上限値としては、好ましくは２重量部であり、更に好ましくは１重量部である。また下限値としては、好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．４重量部である。更に、活性成分の重量に対する好ましいスクラロースの配合量としては、上限値としては５０重量部であり、更に好ましくは３０重量部である。また下限値としては、好ましくは１重量部であり、更に好ましくは３重量部である。アセスルファムの塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、カリウム塩が好ましく用いられる。

本発明の経口医薬組成物において、スクラロース及びアセスルファムまたはその薬学上許容される塩は、その甘味機能を損なわない程度の方法で使用される限りにおいては、特段、その添加の方法は限定されない。

本発明の経口医薬組成物は、活性成分、スクラロース及びアセスルファムおよびその薬学上許容される塩以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品や食品の製造に一般的に用いられている担体または添加剤を含んでもよい。担体または添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などを適宜配合することができる。なお、本発明の経口医薬組成物において、好ましい実施形態の一つとしては、組成物中にシクロデキストリンなどの矯味剤が配合されている。

本発明の経口医薬組成物において、賦形剤は特に限定されないが、剤型が口腔内崩壊錠の場合、口当たりなどを考慮すると水溶性もしくは水親和性のものが好ましい。例えば、乳糖水和物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、シクロデキストリン、蔗糖、イソマルト、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを適宜組み合わせて使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、結合剤は特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドンなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、崩壊剤は特に限定されないが、例えば、結晶セルロース、クロスポビドン、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、甘味剤は特に限定されないが、例えば、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖水和物、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、クエン酸ナトリウムなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、矯味剤は特に限定されないが、例えば、シクロデキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどを使用することができる。矯味剤の使用量としては、活性成分の重量を１００重量部とした場合に対して、上限値としては３２００重量部であり、更に好ましくは１６００重量部である。また下限値としては、好ましくは２００重量部であり、更に好ましくは４００重量部である。なお、本発明において、好ましい矯味剤はシクロデキストリンである。

本発明の経口医薬組成物において、流動化剤は特に限定されないが、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、滑沢剤は特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、香料は特に限定されないが、例えば、柑橘系香料、コーヒー香料またはチェリー香料などを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、着色料は特に限定されないが、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物の剤形としては、経口服用のための固形製剤であればどのような剤形でもよく、特に限定されないが、例えば、液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、錠剤などが挙げられ、好ましくは錠剤であり、特に好ましくは錠剤が口腔内崩壊錠である。

本発明の経口医薬組成物は、製剤の剤形に応じた常法により製造することができる。例えば、剤形が錠剤の場合、経口医薬組成物の構成成分の粉末混合物をそのまま、もしくは必要に応じて混合、造粒、整粒などの工程を経て常法により圧縮成形することによって製造することができる。

上記の混合に際して用いることのできる混合機としては、特に限定されず、公知の混合機を用いることができる。

また、造粒法についても、特に限定されず、例えば湿式造粒法、乾式造粒法などを採用することができる。造粒装置としては、例えば流動層造粒装置、転動型造粒装置、ワースター型造粒装置、攪拌造粒装置などの公知の造粒装置を適宜選択して用いればよい。

打錠に用いられる打錠機についても、特に限定されず、例えばロータリー式打錠機や単発打錠機などの公知の打錠機を適宜選択して用いればよい。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

プレガバリン、D-マンニトール及びイソマルトを精製水と共に流動層造粒機を用いて造粒し、造粒品を調製した。上記造粒品にマンニトールとトウモロコシデンプンの造粒品（PEARLITOL Flash（ROQUETTE社製））、スクラロース、アセスルファムカリウム及び香料を添加し、均一になるように混合した。当該混合品にステアリン酸マグネシウムを更に添加し、混合した。この混合品を圧縮成形することによりプレガバリン口腔内崩壊錠剤を得た。
実施例１のプレガバリン口腔内崩壊錠剤の各種含有量は表１に記載の通りである。

シロドシン、部分アルファー化デンプン及びタルクを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した造粒液と共に流動層造粒機を用いて造粒した。上記造粒品をD−マンニトールと混合し、アルファー化デンプン、三二酸化鉄及び黄色三二酸化鉄を精製水に混和した造粒液と共に流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒品にクロスポビドン、スクラロース、アセスルファムカリウム及び香料を添加し、混合した。当該混合品にステアリン酸マグネシウムを添加し、更に混合し、圧縮成形することによりシロドシン口腔内崩壊錠剤を得た。
実施例２のシロドシン口腔内崩壊錠剤の各種含有量は表２に記載の通りである。

レボセチリジン塩酸塩、βシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、乳糖水和物、黄色三二酸化鉄、カルメロース、アセスルファムカリウム、スクラロース及び香料を添加し、均一になるように混合した。当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウムを更に混合し、圧縮成形することによりレボセチリジン塩酸塩口腔内崩壊錠剤を得た。
実施例３のレボセチリジン口腔内崩壊錠剤の各種含有量は表３に記載の通りである。

（試験例１）：官能評価試験
上記で得られた実施例１〜３の口腔内崩壊錠について、計５名のパネラーによる官能評価試験を行った。なお、プレガバリン（実施例１）及びシロドシン（実施例２）は苦味を、レボセチリジン塩酸塩（実施例３）は苦味及び酸味を有する非常に不快な活性成分であり、官能評価は、これら苦味等の不快味の強さを下記の基準により点数化して比較した。
＜不快味の評価基準＞
不快味を感じない：１点少し不快：２点不快：３点非常に不快：４点

上記の官能評価試験の結果を下記表２に示す。

上記した官能試験の結果、実施例１、２及び３で得られた錠剤は、不快味が大幅に軽減されていることがわかった。

本発明は活性成分またはその薬学上許容される塩の不快な味をマスキングし、更に安定性にも優れる経口医薬組成物を提供するものであり、医薬品等の分野において産業上の利用可能性を有する。

Claims

（ａ）不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩、（ｂ）スクラロース及び（ｃ）アセスルファムまたはその薬学上許容される塩を含有する経口医薬組成物。
経口医薬組成物の重量に対して、０．１〜２重量部のスクラロースを含む請求項１に記載の経口医薬組成物。
経口医薬組成物の重量に対して、０．４〜１重量部のスクラロースを含む請求項１〜２のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
経口医薬組成物の重量に対して、０．１〜２重量部のアセスルファムまたはその薬学上許容される塩を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
経口医薬組成物の重量に対して、０．４〜１重量部のアセスルファムまたはその薬学上許容される塩を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
（ｃ）アセスルファムまたはその薬学上許容される塩が、アセスルファムカリウムである請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
（ａ）不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩が、プレガバリン、シロドシン及びレボセチリジン並びにその薬学上許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩の不快な味がマスクされている請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
医薬的に許容される期間保管後も医薬的に安定である請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
更に、矯味剤としてシクロデキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン及びＤＬ−アラニンからなる群から選択される少なくとも１つを含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
経口医薬組成物が口腔内崩壊錠である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
不快な味を有する活性成分またはその薬学上許容される塩の不快な味を抑制する方法であって、スクラロース及びアセスルファムまたはその薬学上許容される塩を含有することを特徴とする上記の方法。