JP7394302B2 - ソリフェナシンの苦味がマスキングされた粒子状医薬組成物 - Google Patents
ソリフェナシンの苦味がマスキングされた粒子状医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7394302B2 JP7394302B2 JP2019099759A JP2019099759A JP7394302B2 JP 7394302 B2 JP7394302 B2 JP 7394302B2 JP 2019099759 A JP2019099759 A JP 2019099759A JP 2019099759 A JP2019099759 A JP 2019099759A JP 7394302 B2 JP7394302 B2 JP 7394302B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solifenacin
- pharmaceutical composition
- particulate pharmaceutical
- weight
- manufactured
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 title claims description 32
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 title claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 31
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 title description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 36
- FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(OC2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 29
- 229960001368 solifenacin succinate Drugs 0.000 claims description 29
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 28
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 8
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 7
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 14
- 235000019606 astringent taste Nutrition 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L disodium 2-(3-hydroxy-5-sulfonato-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S([O-])(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S([O-])(=O)=O JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の苦味及び収斂性をマスキングした粒子状医薬組成物に関する。また、本発明は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含む粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠に関するものである。
特許文献１には、下記化学式１のソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）が、化合物名１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル（１Ｒ）－１－フェニル－３、４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸であって、神経性頻尿、神経因膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱頸縮、慢性膀胱炎などにおける尿失禁および頻尿等の泌尿器疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、鼻炎等の呼吸器疾患、過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎等の消化器疾患の予防または治療剤として有用であると開示されている。
特許文献２には、ソリフェナシンを含有する核粒子と、それを被覆する中間層、最外層からなる口腔内速崩壊錠に用いる経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物が開示されている。
また、特許文献３には、ソリフェナシンとガラス転移点あるいは融点が１４０℃以下である結合剤を含有する安定な粒子状医薬組成物が開示されている。
しかしながら、これらのいずれの特許文献にも、コハク酸ソリフェナシンを含有する粒子に、滑沢剤、コーティング剤、及び非イオン性界面活性剤を含む膜が被覆された粒子状医薬組成物は、開示されていない。
本発明は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の苦味及び／又は収斂性がマスキングされてなる粒子状医薬組成物、並びに該粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、ソリフェナシンまたはソリフェナシンコハク酸塩を含有する粒子が、中間層で被覆されるだけでなく、滑沢剤、コーティング剤、及び非イオン性界面活性剤を含む層で被覆され、更に、最外層に糖又は糖アルコールを含む層により被覆されてなる粒子状医薬組成物が十分な苦味及び収斂性をマスキングすることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、＜１＞ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する粒子と、滑沢剤、コーティング剤、及び非イオン性界面活性剤を含む混合被膜層とを含有する粒子状医薬組成物を提供する。
＜２＞滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、前記＜１＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜３＞滑沢剤の含量が、混合被膜あたり３０重量％以上である前記＜１＞～＜２＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜４＞コーティング剤が、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群より選択される少なくとも１つである、前記＜１＞～＜３＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜５＞非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート類、及びラウロマクロゴールからなる群より選択される少なくとも１つである、前記＜１＞～＜４＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜６＞ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する粒子に被覆された混合被膜層が、メチルセルロースからなる中間層により物理的に接触していない前記＜１＞～＜５＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜７＞前記＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠を提供する。
＜８＞更にβ－シクロデキストリンを含有する前記＜７＞記載の口腔内崩壊錠を提供する。
＜２＞滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、前記＜１＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜３＞滑沢剤の含量が、混合被膜あたり３０重量％以上である前記＜１＞～＜２＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜４＞コーティング剤が、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群より選択される少なくとも１つである、前記＜１＞～＜３＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜５＞非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート類、及びラウロマクロゴールからなる群より選択される少なくとも１つである、前記＜１＞～＜４＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜６＞ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する粒子に被覆された混合被膜層が、メチルセルロースからなる中間層により物理的に接触していない前記＜１＞～＜５＞に記載の粒子状医薬組成物を提供する。
＜７＞前記＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠を提供する。
＜８＞更にβ－シクロデキストリンを含有する前記＜７＞記載の口腔内崩壊錠を提供する。
本発明の粒子状医薬組成物及び該粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の苦味及び／又は収斂性が抑制されているため、苦味及び収斂性を有するソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩による、服用時の不快感を軽減し、服薬コンプライアンスを向上させる医薬品として有用である。
コハク酸ソリフェナシン 化学名（３Ｒ）－１－Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２、２、２］ｏｃｔ－３－ｙｌ（１Ｓ）－１－ｐｈｅｎｙｌ－３、４－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２（１Ｈ）－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅは、以下の化学式により表される化合物である。コハク酸ソリフェナシンは、例えば、特許第３０１４４５７号公報に記載の方法によって製造されうる。
以下に本発明の粒子状医薬組成物の構成に関して説明する。
本発明に用いられる「ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する粒子」としては、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含む粒子であれば、制限されない。具体的には、該粒子は、例えば、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩、及び製薬学的に許容される核を含み、更に所望により、結合剤、安定化剤、抗酸化剤等の各種医薬品添加剤を含む。前記核としては、例えば、乳糖・結晶セルロース、結晶セルロース（粒）等が挙げられる。好ましくは、乳糖・結晶セルロース（球状粒子）である。結合剤としては、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩、更に他の医薬品添加物と核とを結合させる作用を有するものであれば、制限されない。例えば、ヒプロメロース等が挙げられる。このとき、ヒプロメロースは、粒子状医薬組成物内に或いは口腔内崩壊錠内に、ソリフェナシンを実質的に非晶質体として存在させることにより、ソリフェナシンの安定化剤としても機能する。安定化剤としては、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を、有効期間内に物理化学的に安定に維持しうるものであれば、制限されない。抗酸化剤としては、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の、酸付加或いは酸化分解を抑制する作用を有するものであれば制限されない。例えば、酒石酸等が挙げられる。乳糖・結晶セルロース（球状粒子）の含量は、粒子状医薬組成物の重量あたり、４０～９５重量％が好ましく、５０～８０重量％がより好ましい。次に、酒石酸は、製薬学的に許容されるものであれば、制限されない。酒石酸の含量は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の含量との比率で１：０．４８が好ましい。次に、ヒプロメロースも、製薬学的に許容されるものであれば、制限されない。ヒプロメロースの含量は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の含量との比率は１：１が好ましい。
本発明に用いられる「ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する粒子」としては、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含む粒子であれば、制限されない。具体的には、該粒子は、例えば、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩、及び製薬学的に許容される核を含み、更に所望により、結合剤、安定化剤、抗酸化剤等の各種医薬品添加剤を含む。前記核としては、例えば、乳糖・結晶セルロース、結晶セルロース（粒）等が挙げられる。好ましくは、乳糖・結晶セルロース（球状粒子）である。結合剤としては、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩、更に他の医薬品添加物と核とを結合させる作用を有するものであれば、制限されない。例えば、ヒプロメロース等が挙げられる。このとき、ヒプロメロースは、粒子状医薬組成物内に或いは口腔内崩壊錠内に、ソリフェナシンを実質的に非晶質体として存在させることにより、ソリフェナシンの安定化剤としても機能する。安定化剤としては、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を、有効期間内に物理化学的に安定に維持しうるものであれば、制限されない。抗酸化剤としては、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の、酸付加或いは酸化分解を抑制する作用を有するものであれば制限されない。例えば、酒石酸等が挙げられる。乳糖・結晶セルロース（球状粒子）の含量は、粒子状医薬組成物の重量あたり、４０～９５重量％が好ましく、５０～８０重量％がより好ましい。次に、酒石酸は、製薬学的に許容されるものであれば、制限されない。酒石酸の含量は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の含量との比率で１：０．４８が好ましい。次に、ヒプロメロースも、製薬学的に許容されるものであれば、制限されない。ヒプロメロースの含量は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の含量との比率は１：１が好ましい。
本発明における「中間層」とは、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する核粒子と、混合被膜層との間に存在する層を意味する。該中間層は、１種または２種以上のコーティング剤を含有する。中間層は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する核粒子に直接被覆されることが可能である。中間層に含まれるコーティング剤は、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群より選択される少なくとも１つのコーティング剤が好ましく、メチルセルロースがより好ましい。メチルセルロースの含量は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩含有核粒子の重量あたり１～１０重量％が好ましく、３～７重量％がより好ましい。
本発明における「混合被膜層」とは、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する核粒子に中間層が被覆され、更に被覆される層を意味する。混合被膜層は、中間層の上に直接被覆されることが可能である。更に、混合被膜層の上にソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩の放出（ソリフェナシン溶出を含む）に実質的に影響を及ぼさない成分を、１層又は２層以上の被膜層として被覆してもよい。混合被膜層は、１種または２種以上の水不溶性物質を含み、１種または２種以上の水溶性物質を含んでもよい。
本発明に用いられる「混合被膜層に含まれるコーティング剤」としては、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群より選択される少なくともいずれか１のコーティング剤が好ましく、その中でもメチルセルロースがより好ましい。メチルセルロースの含量は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩含有核粒子の重量に対して０．１～１０重量％が好ましく、１～６重量％がより好ましい。
本発明に用いられる「混合被膜層に含まれる滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びカルナウバロウからなる群より選択される少なくともいずれか１の滑沢剤が好ましく、その中でもステアリン酸マグネシウムがより好ましい。ステアリン酸マグネシウムの含量は、ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩含有核粒子の重量に対して、０．１～１０重量％が好ましく、１～６重量％がより好ましい。
本発明に用いられる「非イオン性界面活性剤」としては、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート類、及びラウロマクロゴールからなる群より選択される少なくともいずれか１の非イオン性界面活性剤が好ましく、その中でもポリエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールがより好ましい。ポリエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの含量は、混合被膜層の重量あたり１～２０重量％が好ましく、５～１５重量％がより好ましい。
更に、本発明において、粒子状医薬組成物を含む口腔内速崩壊錠とするには、当技術分野で既知の任意の添加剤を含むことができる。また当該添加剤としては、賦形剤、流動化剤、滑沢剤などの任意の製剤化成分を含むことができ、これらの製剤化成分以外にも、当技術分野で用いられる着色剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、又はパフューム剤などを本発明の粒子状医薬組成物と混合して口腔内崩壊錠としても良い。また本発明の粒子状医薬組成物を含む口腔内崩壊錠は、フィルムコーティングを施してもよく、当該フィルムコーティングは、フィルム基剤、可塑剤、着色料、固着防止剤、光沢化剤などを必要に応じて適宜配合してもよい。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれる医薬品添加剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、β－シクロデキストリン等が挙げられる。苦味及び収斂性抑制の観点から、β－シクロデキストリンが好ましい。β－シクロデキストリンの含量は、口腔内崩壊錠１錠の重量あたり、１～２０重量％が好ましく、３～１０重量％がより好ましい。β－シクロデキストリン以外に添加される添加剤の含量は、口腔内崩壊錠１錠の重量あたり、２０～８０重量％が好ましく、３０～７０重量％がより好ましい。流動化剤は、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。流動化剤の含量は、口腔内崩壊錠１錠の重量あたり、０．０１～３重量％が好ましく、０．１～２重量％がより好ましい。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油等が挙げられる。滑沢剤の含量は、口腔内崩壊錠１錠の重量あたり、０．１～３重量％が好ましく、０．５～２重量％がより好ましい。着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。着色剤の含量は、口腔内崩壊錠１錠の重量あたり、０．０１～０．５重量％が好ましく、０．０１～０．１重量％がより好ましい。
なお、本発明の粒子状医薬組成物については、例えば、細粒剤、顆粒剤、パレット剤の形態をとりうるが、これらに限定されるものではない。
以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。
［薬物を含有する核粒子の調製］
コハク酸ソリフェナシン（ＥＳＴＥＶＥ ＨＵＡＹＩ製、以下同じ）４００ｇ、酒石酸（小松屋製；日本薬局方酒石酸、以下同じ）１９２ｇおよびヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｅ、以下同じ）４００ｇを精製水７２００ｇに溶解した液を、乳糖・結晶セルロース球状粒子（フロイント産業製；ノンパレル－１０５、以下同じ）３２００ｇに対して、転動流動層造粒装置（パウレック製；ＦＤ－ＧＰＣＧ－５ＳＰＣ）を用いて、給気温度７５℃、送液量２２ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気量２．０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。
コハク酸ソリフェナシン（ＥＳＴＥＶＥ ＨＵＡＹＩ製、以下同じ）４００ｇ、酒石酸（小松屋製；日本薬局方酒石酸、以下同じ）１９２ｇおよびヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｅ、以下同じ）４００ｇを精製水７２００ｇに溶解した液を、乳糖・結晶セルロース球状粒子（フロイント産業製；ノンパレル－１０５、以下同じ）３２００ｇに対して、転動流動層造粒装置（パウレック製；ＦＤ－ＧＰＣＧ－５ＳＰＣ）を用いて、給気温度７５℃、送液量２２ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気量２．０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。
［中間層被覆粒子の調製］
メチルセルロース（信越化学工業製；ＳＭ－４、以下同じ） ２８８ｇを精製水３８４０ｇに溶解した液を、上記の薬物を含有する核顆粒４１９２ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２２ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気量２．０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して約６．９重量％の中間層を被覆し、中間層被覆粒子を得た。
メチルセルロース（信越化学工業製；ＳＭ－４、以下同じ） ２８８ｇを精製水３８４０ｇに溶解した液を、上記の薬物を含有する核顆粒４１９２ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２２ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気量２．０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して約６．９重量％の中間層を被覆し、中間層被覆粒子を得た。
［混合被膜層コーティング液の調製］
メチルセルロース（信越化学工業製；ＳＭ－４、以下同じ）１２８ｇを精製水１６９６ｇに溶解させ、別に用意したポリエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（フロイント産業製；ＰＥＰ－１０１、以下同じ）３２ｇ及びステアリン酸マグネシウム１６０ｇ（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性）、以下同じ）をエタノール（９５）（今津薬品工業製；日本薬局方エタノール、以下同じ）４８０ｇにそれぞれ溶解及び分散させた液と混合し混合被膜層コーティング液を調製した。
メチルセルロース（信越化学工業製；ＳＭ－４、以下同じ）１２８ｇを精製水１６９６ｇに溶解させ、別に用意したポリエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（フロイント産業製；ＰＥＰ－１０１、以下同じ）３２ｇ及びステアリン酸マグネシウム１６０ｇ（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性）、以下同じ）をエタノール（９５）（今津薬品工業製；日本薬局方エタノール、以下同じ）４８０ｇにそれぞれ溶解及び分散させた液と混合し混合被膜層コーティング液を調製した。
［中間層－混合被膜層被覆粒子の調製］
上記の混合被膜層コーティング液を、中間層被覆粒子４４８０ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２２ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気量２．０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して約７．１重量％の混合被膜層を被覆し、中間層－混合被膜層被覆粒子を得た。
上記の混合被膜層コーティング液を、中間層被覆粒子４４８０ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２２ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気量２．０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して約７．１重量％の混合被膜層を被覆し、中間層－混合被膜層被覆粒子を得た。
［中間層－混合被膜層被覆－最外層被覆粒子の調製］
マンニトール（ロケットジャパン製；ペアリトール５０Ｃ、以下同じ）４８０ｇを精製水１９２０ｇに溶解した液を中間層－混合被膜層被覆粒子４８００ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２２ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気量２．０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、中間層－混合被膜層被覆粒子に対して約１０．０重量％の最外層を被覆し、中間層－混合被膜層－最外層被覆粒子を得た。
マンニトール（ロケットジャパン製；ペアリトール５０Ｃ、以下同じ）４８０ｇを精製水１９２０ｇに溶解した液を中間層－混合被膜層被覆粒子４８００ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２２ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧空気量２．０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、中間層－混合被膜層被覆粒子に対して約１０．０重量％の最外層を被覆し、中間層－混合被膜層－最外層被覆粒子を得た。
［口腔内崩壊錠の調製］
上記の粒子状医薬組成物（中間層－混合被膜層－最外層被覆粒子）５２８０ｇにＤ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）混合物（信越化学工業製；ＳｍａｒｔＥＸ ＱＤ－５０、以下同じ）１１６８０ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＫＧ－１０００、以下同じ）１６００ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ、以下同じ）１０４０ｇ、β－シクロデキストリン（日本食品化工製；セルデックスＢ－１００Ｈ、以下同じ）１０４０ｇ、香料（ストロベリーミクロン１５０３、以下同じ）８ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製；ＰＲＵＶ、以下同じ）８０ｇ、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製；味の素ＫＫアスパルテーム、以下同じ）８０ｇを混合し、外部滑沢装置を接続したロータリー式打錠機（畑鐵工所製；ＨＴ－ＡＰ１２ＳＳ－Ｕ）を用いて、錠剤質量１３０ｍｇ、φ７．０ｍｍの円形錠とし、本圧５００ｋｇでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性）、以下同じ）を噴霧しながら打錠を行い、口腔内崩壊錠を得た（１錠当たり１３０ｍｇ）。
上記の粒子状医薬組成物（中間層－混合被膜層－最外層被覆粒子）５２８０ｇにＤ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）混合物（信越化学工業製；ＳｍａｒｔＥＸ ＱＤ－５０、以下同じ）１１６８０ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＫＧ－１０００、以下同じ）１６００ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ、以下同じ）１０４０ｇ、β－シクロデキストリン（日本食品化工製；セルデックスＢ－１００Ｈ、以下同じ）１０４０ｇ、香料（ストロベリーミクロン１５０３、以下同じ）８ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製；ＰＲＵＶ、以下同じ）８０ｇ、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製；味の素ＫＫアスパルテーム、以下同じ）８０ｇを混合し、外部滑沢装置を接続したロータリー式打錠機（畑鐵工所製；ＨＴ－ＡＰ１２ＳＳ－Ｕ）を用いて、錠剤質量１３０ｍｇ、φ７．０ｍｍの円形錠とし、本圧５００ｋｇでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性）、以下同じ）を噴霧しながら打錠を行い、口腔内崩壊錠を得た（１錠当たり１３０ｍｇ）。
［薬物を含有する核粒子の調製］
コハク酸ソリフェナシン（ＥＳＴＥＶＥ ＨＵＡＹＩ製、以下同じ）３７．５ｇ、酒石酸（小松屋製；日本薬局方酒石酸、以下同じ）１８．０ｇおよびヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｅ、以下同じ）３７．５ｇを精製水６７５ｇに溶解した液を、乳糖・結晶セルロース球状顆粒（フロイント産業製；ノンパレル－１０５、以下同じ）３００．０ｇに対して、転動流動層造粒装置（パウレック製；ＦＤ－ＭＰ－０１）を用いて、給気温度７５℃、送液量２．８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気量０．３３ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。
コハク酸ソリフェナシン（ＥＳＴＥＶＥ ＨＵＡＹＩ製、以下同じ）３７．５ｇ、酒石酸（小松屋製；日本薬局方酒石酸、以下同じ）１８．０ｇおよびヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｅ、以下同じ）３７．５ｇを精製水６７５ｇに溶解した液を、乳糖・結晶セルロース球状顆粒（フロイント産業製；ノンパレル－１０５、以下同じ）３００．０ｇに対して、転動流動層造粒装置（パウレック製；ＦＤ－ＭＰ－０１）を用いて、給気温度７５℃、送液量２．８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気量０．３３ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。
［中間層被覆粒子の調製］
メチルセルロース（信越化学工業製；ＳＭ－４、以下同じ） ２７．０ｇを精製水３６０．０ｇに溶解した液を、上記の薬物を含有する核顆粒３９３．０ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２．８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気量０．３３ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して約６．９重量％の中間層を被覆し、中間層被覆粒子を得た。
メチルセルロース（信越化学工業製；ＳＭ－４、以下同じ） ２７．０ｇを精製水３６０．０ｇに溶解した液を、上記の薬物を含有する核顆粒３９３．０ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２．８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気量０．３３ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、薬物を含有する核粒子に対して約６．９重量％の中間層を被覆し、中間層被覆粒子を得た。
［混合被膜層コーティング液の調製］
メチルセルロース（信越化学工業製；ＳＭ－４、以下同じ）１２．０ｇを精製水１５９ｇに溶解させ、別に用意したポリエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（フロイント産業製；ＰＥＰ－１０１、以下同じ）３．０ｇをエタノール（９５）（今津薬品工業製；日本薬局方エタノール、以下同じ）４５ｇに溶解させた液と混合し混合被膜層コーティング液を調製した。
メチルセルロース（信越化学工業製；ＳＭ－４、以下同じ）１２．０ｇを精製水１５９ｇに溶解させ、別に用意したポリエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（フロイント産業製；ＰＥＰ－１０１、以下同じ）３．０ｇをエタノール（９５）（今津薬品工業製；日本薬局方エタノール、以下同じ）４５ｇに溶解させた液と混合し混合被膜層コーティング液を調製した。
［中間層－混合被膜層被覆粒子の調製］
上記の混合被膜層コーティング液を、中間層被覆粒子４２０．０ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２．８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気量０．４０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して約７．１重量％の混合被膜層を被覆し、中間層－混合被膜層被覆粒子を得た。
上記の混合被膜層コーティング液を、中間層被覆粒子４２０．０ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２．８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気量０．４０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、中間層被覆粒子に対して約７．１重量％の混合被膜層を被覆し、中間層－混合被膜層被覆粒子を得た。
［中間層－混合被膜層被覆－最外層被覆粒子の調製］
マンニトール（ロケットジャパン製；ペアリトール５０Ｃ、以下同じ）４５．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を中間層－混合被膜層被覆粒子４３５．０ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２．８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気量０．４０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、中間層－混合被膜層被覆粒子に対して約１０．０重量％の最外層を被覆し、中間層－混合被膜層－最外層被覆粒子を得た。
マンニトール（ロケットジャパン製；ペアリトール５０Ｃ、以下同じ）４５．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を中間層－混合被膜層被覆粒子４３５．０ｇに対して、転動流動層造粒装置を用いて、給気温度７０℃、送液量２．８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気量０．４０ｍ３／ｍｉｎで側方噴霧し、中間層－混合被膜層被覆粒子に対して約１０．０重量％の最外層を被覆し、中間層－混合被膜層－最外層被覆粒子を得た。
［口腔内崩壊錠の調製］
上記の粒子状医薬組成物（中間層－混合被膜層－最外層被覆粒子）９６．０ｇにＤ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）混合物（信越化学工業製；ＳｍａｒｔＥＸ ＱＤ－５０、以下同じ）２１９．０ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＫＧ－１０００、以下同じ）３３．０ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ、以下同じ）１９．５ｇ、β－シクロデキストリン（日本食品化工製；セルデックスＢ－１００Ｈ、以下同じ）１９．５ｇ、香料（ストロベリーミクロン１５０３、以下同じ）０．２ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製；ＰＲＵＶ、以下同じ）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製；味の素ＫＫアスパルテーム、以下同じ）１．５ｇを混合し、外部滑沢装置を接続した小型ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ－５）を用いて、錠剤質量１３０ｍｇ、φ７．０ｍｍの円形錠とし、本圧５００ｋｇでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性）、以下同じ）を噴霧しながら打錠を行い、口腔内崩壊錠を得た（１錠当たり１３０ｍｇ）。
上記の粒子状医薬組成物（中間層－混合被膜層－最外層被覆粒子）９６．０ｇにＤ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）混合物（信越化学工業製；ＳｍａｒｔＥＸ ＱＤ－５０、以下同じ）２１９．０ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＫＧ－１０００、以下同じ）３３．０ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ、以下同じ）１９．５ｇ、β－シクロデキストリン（日本食品化工製；セルデックスＢ－１００Ｈ、以下同じ）１９．５ｇ、香料（ストロベリーミクロン１５０３、以下同じ）０．２ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製；ＰＲＵＶ、以下同じ）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製；味の素ＫＫアスパルテーム、以下同じ）１．５ｇを混合し、外部滑沢装置を接続した小型ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ－５）を用いて、錠剤質量１３０ｍｇ、φ７．０ｍｍの円形錠とし、本圧５００ｋｇでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性）、以下同じ）を噴霧しながら打錠を行い、口腔内崩壊錠を得た（１錠当たり１３０ｍｇ）。
実施例１及び比較例１で得られた各々の口腔内崩壊錠の処方を表１に示す。
試験例１［官能試験］
実施例１と比較例１で得られた口腔内崩壊錠を用いて官能試験を行った。官能試験は、３人の健常人がそれぞれ、口腔内崩壊錠を口腔内に１分間保持し、その後吐き出し、水の摂取およびうがいを行うことなく、４分間、苦味と収斂味を評価した。また服用から生じた収斂味が完全に消失するまでに要した時間及びその収斂味の程度を評価した。評価結果を表２に示す。
実施例１と比較例１で得られた口腔内崩壊錠を用いて官能試験を行った。官能試験は、３人の健常人がそれぞれ、口腔内崩壊錠を口腔内に１分間保持し、その後吐き出し、水の摂取およびうがいを行うことなく、４分間、苦味と収斂味を評価した。また服用から生じた収斂味が完全に消失するまでに要した時間及びその収斂味の程度を評価した。評価結果を表２に示す。
表２に示すように比較例１で得られた口腔内崩壊錠は、苦味と収斂味に対するマスキング性が弱く、収斂味は長時間持続する。しかし、実施例１で得られた口腔内崩壊錠は、苦味および収斂味を良好に遮蔽することが出来、本発明の粒子状医薬組成物が一定時間薬物の放出を抑制することで、薬物の不快な味をマスキングすることが出来ることが明らかとなった。
Claims (5)
- ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する粒子と、滑沢剤、コーティング剤、及び非イオン性界面活性剤を含む混合被膜層とを含有し、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムであり、
滑沢剤の含量が、混合被膜あたり３０重量％以上であり、
コーティング剤が、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロースからなる群より選択される少なくとも１つである、
粒子状医薬組成物。 - 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、及びラウロマクロゴールからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の粒子状医薬組成物。
- ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を含有する粒子に被覆された混合被膜層が、メチルセルロースからなる中間層により物理的に接触していない請求項１又は２に記載の粒子状医薬組成物。
- 請求項１～３のいずれかに記載の粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠。
- 更にβ－シクロデキストリンを含有する請求項４記載の口腔内崩壊錠。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019099759A JP7394302B2 (ja) | 2019-05-13 | 2019-05-13 | ソリフェナシンの苦味がマスキングされた粒子状医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019099759A JP7394302B2 (ja) | 2019-05-13 | 2019-05-13 | ソリフェナシンの苦味がマスキングされた粒子状医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020186219A JP2020186219A (ja) | 2020-11-19 |
| JP7394302B2 true JP7394302B2 (ja) | 2023-12-08 |
Family
ID=73222300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019099759A Active JP7394302B2 (ja) | 2019-05-13 | 2019-05-13 | ソリフェナシンの苦味がマスキングされた粒子状医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7394302B2 (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009514845A (ja) | 2005-11-02 | 2009-04-09 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド | 味マスキング用多層コーティング技術 |
| JP2011088858A (ja) | 2009-10-23 | 2011-05-06 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 経口医薬組成物 |
| JP2015061828A (ja) | 2013-08-23 | 2015-04-02 | 第一三共株式会社 | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 |
| JP2018065776A (ja) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法 |
| JP2018150287A (ja) | 2017-03-15 | 2018-09-27 | 武田テバファーマ株式会社 | 不快な味がマスキングされた経口医薬組成物 |
-
2019
- 2019-05-13 JP JP2019099759A patent/JP7394302B2/ja active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009514845A (ja) | 2005-11-02 | 2009-04-09 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド | 味マスキング用多層コーティング技術 |
| JP2011088858A (ja) | 2009-10-23 | 2011-05-06 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 経口医薬組成物 |
| JP2015061828A (ja) | 2013-08-23 | 2015-04-02 | 第一三共株式会社 | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 |
| JP2018065776A (ja) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法 |
| JP2018150287A (ja) | 2017-03-15 | 2018-09-27 | 武田テバファーマ株式会社 | 不快な味がマスキングされた経口医薬組成物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 吉田高之・迫和博，ベシケアＯＤ錠ー口腔内で崩壊するのに苦くない，Drug Delivery System，2013年，Vol.28, No.5，p.452-457 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2020186219A (ja) | 2020-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5604304B2 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤 | |
| JP4868695B2 (ja) | 崩壊性が良好な経口製剤 | |
| CA2385890C (en) | Controlled release compositions comprising nimesulide | |
| CA2602210C (en) | Tablet-type controlled-release preparation containing cinnarizine and dimenhydrinate for combating vertigo | |
| JP2014501224A (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| KR20090117899A (ko) | 펙소페나딘을 함유하는 구강 분산성 정제 | |
| JP2009114113A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| EA014294B1 (ru) | Комбинация снотворного агента длительного действия и снотворного агента короткого действия | |
| WO2011019043A1 (ja) | ２種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠 | |
| CA2714524A1 (en) | Tablet having improved elution properties | |
| US20100136119A1 (en) | Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof | |
| KR101828630B1 (ko) | 구강 내 붕괴 정제 | |
| JP6371866B2 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| CA3154802A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising selexipag | |
| JP2007516188A (ja) | アミスルプリドを含む新規な固形医薬組成物 | |
| RU2488396C2 (ru) | Тонкие гранулы, имеющие улучшенные характеристики в водной суспензии | |
| JPWO2007010930A1 (ja) | 口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子及びその製造方法 | |
| WO2013172297A1 (ja) | ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤 | |
| JP2005522467A (ja) | 新規医薬製剤としてのエピナスチン、ベラドンナ及びシュードエフェドリンの組み合わせ | |
| JP7394302B2 (ja) | ソリフェナシンの苦味がマスキングされた粒子状医薬組成物 | |
| JP2016079102A (ja) | ソリフェナシン含有製剤 | |
| KR102090135B1 (ko) | 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 붕해정 및 이의 제조방법 | |
| KR102060738B1 (ko) | 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염을 포함하는 고미가 차폐된 약학 제제 및 이의 제조방법 | |
| JP2012246252A (ja) | 経口投与用放出制御型粒子状医薬組成物、その製法、及び該組成物を含有する経口用崩壊錠 | |
| JP2006327943A (ja) | 経時的溶出遅延を抑制したテイストマスク錠剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220425 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230516 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230718 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20230718 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230719 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231017 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231113 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7394302 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |