JPWO2019146642A1 - γ−アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法 - Google Patents

γ−アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法 Download PDF

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Abstract

γ−アミノ酪酸誘導体を含有する錠剤であって、ケイ酸系添加剤が含有されていないことを特徴とする、錠剤。

Description

本発明は、原薬としてγ−アミノ酪酸誘導体（主にプレガバリン）を含有する製剤に関するものであり、其の保存条件下における原薬の化学的な安定性を改善するための詳細な方法を開示するものである。
プレガバリン（一般名）は、化学名が（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸と記される、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体である。プレガバリンは、神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛の治療に有用な薬剤である。（非特許文献１等参考）。
現在、プレガバリンはカプセル剤又は口腔内崩壊錠の剤形で日本国内の医療現場に提供されている。プレガバリンを含有する錠剤の処方や製造方法は、以下の特許文献１〜３等で紹介されている。例えば、特許文献１の実施例７には、プレガバリン及びケイ酸カルシウム等を含有する口腔内崩壊錠の処方及び製造方法が記載されている。
口腔内崩壊錠は近年開発された剤形であり、唾液程度の少量の水で素早く崩壊する性質をもつことから、普通錠に比べて服用時の利便性が高いことが一般に知られる。しかしながら、プレガバリンを含有する口腔内崩壊錠の技術について紹介した文献の数は乏しいのが現状である。一般的に、口腔内崩壊錠は普通錠と技術的な相違点を有しており、原薬の安定性等の品質を保証することが困難である場合が多い。そこで本発明者は、製剤中に含まれるプレガバリン等のγ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性を改善する新たな技術の開発を目指した。
特表２０１０−５２４９９１号公報 特表２０１４−５２１６３９号公報 特許第４３３４６１０号公報
「リリカ（登録商標） カプセル ＯＤ錠 ２５ｍｇ・７５ｍｇ・１５０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム ２０１７年６月改訂（第１０版）
γ−アミノ酪酸誘導体は、脱水によりラクタム体を生成することが知られている。本発明は、γ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性等が改善された錠剤（特に口腔内崩壊錠）を製造するための技術的手段を提供することを目的とするものである。
本発明者は、上記課題を解決するための検討を鋭意重ねた結果、ケイ酸系添加剤を含まないγ−アミノ酪酸誘導体を含有する錠剤において、γ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性が優れていることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
本発明は、γ−アミノ酪酸誘導体を含有する錠剤等に関するものであって、好ましい構成は以下（１）〜（７）において記述されるものである。
（１）γ−アミノ酪酸誘導体を含有する錠剤（特に口腔内崩壊錠）であって、ケイ酸系添加剤が含有されていないことを特徴とする、錠剤。
（２）γ−アミノ酪酸誘導体がプレガバリンである、前記（１）に記載の錠剤。
（３）ケイ酸系添加剤が、二酸化ケイ素（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等を含む。）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム（天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム等を含む。）、及びケイ酸マグネシウムアルミニウム（合成ケイ酸マグネシウムナトリウム等を含む。）から選ばれる、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）ケイ酸系添加剤が、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（５）γ−アミノ酪酸誘導体及び適切な添加剤を錠剤全重量に対して９０．０重量％（好ましくは９５．０重量％）以上含有する（最も好ましくはγ−アミノ酪酸誘導体及び適切な添加剤のみからなる）錠剤（特に素錠）であって、前記適切な添加剤が以下の添加剤（以下の各添加剤は賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤及びその他添加剤のいずれかの種類に属するように例示しているが、当該属する種類ではない他の種類で使用すること（例：賦形剤に属する結晶セルロースを崩壊剤として使用すること。）は制限されない。）から選ばれることを特徴とする、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
賦形剤：乳糖、結晶セルロース、トレハロース、Ｄ−マンニトール、イソマルト、エリスリトール、トウモロコシデンプン、シクロデキストリン
崩壊剤：ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン
結合剤：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン
流動化剤：タルク
滑沢剤：グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油
その他添加剤：リン酸水素カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム
（６）γ−アミノ酪酸誘導体を含有する口腔内崩壊錠であって、前記適切な添加剤が以下の矯味剤からも選ばれることを特徴とする、前記（５）に記載の錠剤。
矯味剤：アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム
（７）γ−アミノ酪酸誘導体を含有する口腔内崩壊錠であって、矯味剤がγ−アミノ酪酸誘導体と共に造粒物（好ましくは乾式造粒物、より好ましくは溶融造粒物）中に含有されていることを特徴とする、前記（６）に記載の錠剤。
（８）γ−アミノ酪酸誘導体を含有する口腔内崩壊錠であって、矯味剤がγ−アミノ酪酸誘導体及び低融点油脂と共に乾式造粒物（好ましくは溶融造粒物）中に含有されていることを特徴とする、前記（６）又は（７）に記載の錠剤。
本発明によれば、γ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性等が改善された錠剤（特に口腔内崩壊錠）を提供することができる。
図１は、実施例で使用されたプレガバリンの結晶形態を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。
本発明の一実施形態に係る錠剤は、γ−アミノ酪酸誘導体及び適切な添加剤を含有することを特徴とする。以下に、該錠剤及び其の製造方法について詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。尚、本明細書において、「〜」を用いて数値範囲を示す場合、その両端の数値を含むものとする。
＜原薬＞
本実施形態に係る錠剤は、原薬としてγ−アミノ酪酸誘導体を含有する。本実施形態における「γ−アミノ酪酸誘導体」としては、例えば、炭素原子上（好ましくは３位の炭素原子上）に同種または異種の１〜４個の脂肪族炭化水素基（好ましくは炭素数が１〜１０の脂肪族炭化水素基）が置換されていてもよいγ−アミノ酪酸（４−アミノブタン酸）又は其の製薬学的に許容される塩が挙げられる。ここにおいて、２つの脂肪族炭化水素基が同一の炭素原子（好ましくは３位の炭素原子）に結合している場合には、その炭素原子と一緒になって飽和または一部不飽和の炭化水素環（該炭化水素環は脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい）を形成してもよい。「γ−アミノ酪酸誘導体」の具体例としては、例えば、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ；４−アミノブタン酸）、プレガバリン、アタガバリン、ミロガバリンおよびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる１以上が挙げられ、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩が好ましい。
本実施形態における「γ−アミノ酪酸誘導体」としては、その遊離形態（両性イオン）並びにその製薬学的に許容される錯体、塩、溶媒和物、水和物、及び多型体を含む、任意のγ−アミノ酪酸誘導体の形態を利用し得る。塩には、ヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔｓ）を含む、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれるがこれらに限定されない。
製薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等）から得られる非毒性塩、並びに有機酸（例えば、脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等）から得られる非毒性塩が含まれ得る。潜在的に有用な塩には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、カプリル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩等が含まれる。
製薬学的に許容される塩基付加塩には、金属カチオン（例えば、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオン）及びアミンを含む塩基から得られる非毒性塩が含まれ得る。潜在的に有用な塩の例には、アルミニウム、アルギニン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛等が含まれるがこれらに限定されない。
γ−アミノ酪酸誘導体の、体積基準測定における累積１０％粒子径（ｄ１０）は、γ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性等の観点から、３．０μｍ以上が好ましく、５．０μｍ以上がより好ましく、６．０μｍ以上が更に好ましく、７．０μｍ以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、５０．０μｍ以下が好ましく、４５．０μｍ以下がより好ましく、３５．０μｍ以下が更に好ましく、２５．０μｍ以下が特に好ましい。
γ−アミノ酪酸誘導体の、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）は、γ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性等の観点から、９．０μｍ以上が好ましく、１５．０μｍ以上がより好ましく、２０．０μｍ以上が更に好ましく、３０．０μｍ以上が更に好ましく、４０．０μｍ以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、２５０．０μｍ以下が好ましく、２２０．０μｍ以下がより好ましく、１５０．０μｍ以下が更に好ましく、１００．０μｍ以下が特に好ましい。
γ−アミノ酪酸誘導体の、体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）は、γ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性等の観点から、３０．０μｍ以上が好ましく、５０．０μｍ以上がより好ましく、８０．０μｍ以上が更に好ましく、１１０．０μｍ以上が更に好ましく、１４０．０μｍ以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、６００．０μｍ以下が好ましく、５５０．０μｍ以下がより好ましく、４００．０μｍ以下が更に好ましく、３００．０μｍ以下が特に好ましい。
γ−アミノ酪酸誘導体の体積平均径は、１３．０μｍ以上が好ましく、γ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性等の観点から、２２．０μｍ以上がより好ましく、４５．０μｍ以上が更に好ましく、５７．０μｍ以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、４００．０μｍ以下が好ましく、３５０．０μｍ以下がより好ましく、２９０．０μｍ以下が更に好ましく、２００．０μｍ以下が特に好ましい。
本実施形態において使用されるγ−アミノ酪酸誘導体は、上記の粒子径分布又は体積平均径のいずれかを有することが好ましく、上記のｄ５０およびｄ９０を有することがより好ましい。尚、本実施形態において、上記粒子径分布及び体積平均径は、レーザー回析・散乱法によって測定することが可能であり、其の詳細な測定条件は、下記実施例に記載される乾式測定のものに従うことが可能である。
γ−アミノ酪酸誘導体は、錠剤（好ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは１０．０〜９０．０重量％、より好ましくは２０．０〜８０．０重量％、更に好ましくは２０．０〜６０．０重量％、更に好ましくは２５．０〜５０．０重量％、特に好ましくは２５．０〜４０．０重量％の範囲内で当該錠剤中に含有される。１錠あたりのγ−アミノ酪酸誘導体の含有量としては、例えば、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇが挙げられる。
＜錠剤の形態＞
本実施形態に係る錠剤の形態は、打錠等により圧縮成形した素錠のままであることが好ましいが、或いはコーティング剤を含むフィルムコーティング層で素錠を被覆してフィルムコーティング錠とすることも必要な検討を適宜行った上で可能である。本発明の錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠（楕円錠等）等のいずれの形状であってもよい。
錠剤の剤形は、口腔内崩壊錠であることが好ましく、素錠である口腔内崩壊錠がより好ましい。口腔内崩壊錠は、口腔内で迅速に崩壊する錠剤として普通錠と区別して提供されるものであって、口腔内崩壊時間が６０秒未満のものであり、４０秒未満のものが好ましい。
＜ケイ酸系添加剤＞
本実施形態に係る錠剤は、ケイ酸系添加剤の合計含有量を、好ましくは３．０重量％未満、より好ましくは１．０重量％未満、更に好ましくは０．５重量％未満、更に好ましくは０．１重量％未満とすることができ、ケイ酸系添加剤を含有しないことが特に好ましい。本実施形態において、ケイ酸系添加剤は、流動化剤、滑沢剤又は賦形剤等として用いられる添加剤である。ケイ酸系添加剤として具体的には、二酸化ケイ素（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等を含む。）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム（天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム等を含む。）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（合成ケイ酸マグネシウムナトリウム等を含む。）等が挙げられ；特に、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
＜添加剤＞
本実施形態に係る錠剤を製造するために、医薬品の製造において一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤等の添加剤も使用することができる。また、添加剤として低融点油脂を使用することが好ましい。尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤、低融点油脂等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるものであって、結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたものと解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
＜賦形剤＞
賦形剤として、具体的には、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖等）、結晶セルロース、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、イソマルト、エリスリトール等）、トレハロース、トウモロコシデンプン、シクロデキストリン等が挙げられ；好ましくは、乳糖、結晶セルロース、糖アルコール、トウモロコシデンプン、及びシクロデキストリンから選ばれ；より好ましくは、結晶セルロース、糖アルコール、及びトウモロコシデンプンから選ばれ；更に好ましくは糖アルコールを含むように前記の選択肢から選ばれ；特に好ましくは、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールを含むように前記の選択肢から選ばれる。これらの賦形剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
錠剤（好ましくは素錠）の全重量に対する賦形剤の含有量は、１０．０重量％以上が好ましく、２０．０重量％以上がより好ましく、２５．０重量％以上が更に好ましく、３０．０重量％以上が更に好ましく、４０．０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、９０．０重量％以下が好ましく、８０．０重量％以下がより好ましく、７５．０重量％以下が更に好ましく、７０．０重量％以下が更に好ましく、６５．０重量％以下が特に好ましい。
＜崩壊剤＞
崩壊剤として、具体的には、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられ；好ましくは、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンから選ばれ；より好ましくはヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンから選ばれ；更に好ましくは、クロスポビドンを含むように前記の選択肢から選ばれる。これらの崩壊剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。尚、錠剤が口腔内崩壊錠である場合は、崩壊剤を含有することが好ましい。
錠剤（好ましくは素錠）の全重量に対する崩壊剤の含有量は、１．０重量％以上が好ましく、２．０重量％以上がより好ましく、２．５重量％以上が更に好ましく、３．０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、２０．０重量％以下が好ましく、１５．０重量％以下がより好ましく、１２．０重量％以下が更に好ましく、１０．０重量％以下が特に好ましい。
＜結合剤＞
結合剤として、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン等が挙げられ；好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、カルメロースナトリウム、及びアルファー化デンプンから選ばれ；より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、カルメロースナトリウム、及びアルファー化デンプンから選ばれ；更に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びカルメロースナトリウムから選ばれる。これらの結合剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
錠剤（好ましくは素錠）の全重量に対する結合剤の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．２重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上が更に好ましく、１．０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、１０．０重量％以下が好ましく、８．０重量％以下がより好ましく、５．０重量％以下が更に好ましく、４．０重量％以下が特に好ましい。尚、錠剤が乾式造粒法（好ましくは溶融造粒法）によって製造される場合は、結合剤の含有量は１．０重量％未満（好ましくは０．１重量％未満）であってもよく、結合剤を含有しなくてもよい。
＜流動化剤＞
流動化剤として、具体的にはタルク等を挙げる事ができ、好ましくはタルクである。
錠剤（好ましくは素錠）の全重量に対する流動化剤の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．２重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上が更に好ましく、０．８重量％以上が更に好ましく、１．０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、５．０重量％以下が好ましく、４．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下が更に好ましく、２．０重量％以下が更に好ましく、１．５重量％以下が特に好ましい。
＜滑沢剤＞
滑沢剤として、具体的には、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油等が挙げられ；好ましくは、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及び硬化油から選ばれ；より好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを含むように前記の選択肢から選ばれる。これらの滑沢剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
錠剤（好ましくは素錠）の全重量に対する滑沢剤の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．２重量％以上がより好ましく、０．３重量％以上が更に好ましく、０．４重量％以上が更に好ましく、０．５重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、５．０重量％以下が好ましく、４．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下が更に好ましく、２．０重量％以下が更に好ましく、１．５重量％以下が特に好ましい。
＜矯味剤＞
矯味剤として、具体的には、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム（其の水和物を含む。）、サッカリン、ソーマチン、ネオテーム等が挙げられ；好ましくは、アスパルテーム、スクラロース、及びサッカリンナトリウムから選ばれ；より好ましくはスクラロースである。これらの矯味剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。尚、錠剤が口腔内崩壊錠である場合は、矯味剤を含有することが好ましい。特に、矯味剤をγ−アミノ酪酸誘導体と共に造粒物中に含有することにより、良好な崩壊性を得ることができる。
錠剤（好ましくは素錠）の全重量に対する矯味剤の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．５重量％以上がより好ましく、１．０重量％以上が更に好ましく、１．２重量％以上が更に好ましく、１．５重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、１０．０重量％以下が好ましく、９．０重量％以下がより好ましく、８．０重量％以下が更に好ましく、７．０重量％以下が更に好ましく、６．０重量％以下が特に好ましい。
＜低融点油脂＞
本実施形態において使用される低融点油脂は、融点が２０〜９０℃のものが好ましく、３０〜８５℃のものがより好ましく、４０〜８０℃のものが更に好ましく、４５〜６９℃のものが特に好ましい。低融点油脂は高融点油脂と比べて有効成分と均一に配合可能なものであり、その結果、有効成分であるγ−アミノ酪酸誘導体の分解等が抑制されたより安定な錠剤を得ることができる。低融点油脂の具体例としては、例えば、高級脂肪酸（炭素数が例えば１０〜４０、好ましくは１２〜２６）及び其の塩、高級アルコール（炭素数が例えば１０〜４０、好ましくは１２〜２６）、炭化水素類（パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、脂肪酸エステル、硬化油（硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナタネ油、硬化綿実油等）、アルキレンオキサイドの重合体（ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等）等が挙げられ、脂肪酸エステル及び／又は硬化油が好ましく、多価アルコールの脂肪酸エステルがより好ましい。これらの低融点油脂は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、これらの低融点油脂は、前記の結合剤、滑沢剤等として機能するものであってもよい。
本明細書において「多価アルコールの脂肪酸エステル」とは、多価アルコールの有する水酸基の一部又は全部が脂肪酸（好ましくは炭素数が１２〜２６の脂肪酸）でエステル化された化合物を意味する。「多価アルコールの脂肪酸エステル」の多価アルコール部分としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオール等のアルキレングリコール；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール；グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、ペンタエリスリトール、ショ糖等の糖類等が挙げられ、グリセリンが好ましい。「多価アルコールの脂肪酸エステル」の具体例としては、例えば、エチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、グリセリン脂肪酸エステルが好ましく、モノ脂肪酸（Ｃ１２−２６）グリセリルがより好ましく、モノステアリン酸グリセリンが特に好ましい。これらの多価アルコールの脂肪酸エステルは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
錠剤（好ましくは素錠）の全重量に対する低融点油脂の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．５重量％以上がより好ましく、０．８重量％以上が更に好ましく、１．０重量％以上が更に好ましく、１．２重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、１０．０重量％以下が好ましく、８．０重量％以上がより好ましく、６．０重量％以下が更に好ましく、５．０重量％以下が更に好ましく、４．５重量％以下が特に好ましい。
＜その他添加剤＞
その他添加剤（無機塩）として、具体的には、酸化チタン、リン酸水素カルシウム（リン酸水素カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム等）等が挙げられ、好ましくはリン酸水素カルシウムである。その他添加剤（無機塩）は、適宜の検討の上、コーティング剤、賦形剤又は流動化剤として用いることが可能である。
＜造粒物＞
本実施形態に係る錠剤は、γ−アミノ酪酸誘導体（好ましくは矯味剤等の添加剤も併せて）を含む造粒物（顆粒）を含有するものであることが好ましい。当該造粒物は、錠剤（好ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは１０．０〜９０．０重量％、より好ましくは２０．０〜８０．０重量％、更に好ましくは３０．０〜７０．０重量％、特に好ましくは３５．０〜６０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
γ−アミノ酪酸誘導体を含む造粒物は、当該造粒物の全重量に対して、好ましくは７０．０〜９９．０重量％、より好ましくは７５．０〜９８．０重量％、更に好ましくは８０．０〜９７．０重量％、更に好ましくは８５．０〜９６．０重量％、特に好ましくは９０．０〜９５．０重量％のγ−アミノ酪酸誘導体を含有するように得られる。
＜造粒方法＞
本実施形態に係る錠剤の製造においては、上記の粒子径分布又は体積平均径のいずれかを有するγ−アミノ酪酸誘導体を用いて造粒がなされることが好ましい。本実施形態に係る造粒方法として乾式造粒法（破砕造粒法、溶融造粒法等）又は湿式造粒法（流動層造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法等）が挙げられる。なかでも乾式造粒法が好適に用いられ、溶融造粒法がより好ましい。
前記の造粒方法によって、γ−アミノ酪酸誘導体及び低融点油脂（更に任意で矯味剤等の添加剤）を均一に配合し、造粒物（好ましくは乾式造粒物、より好ましくは溶融造粒物）を形成することが好ましい態様として挙げられる。γ−アミノ酪酸誘導体と低融点油脂とを含む造粒物を形成することにより、γ−アミノ酪酸誘導体の化学的安定性がより改善された錠剤を製造することができる。
乾式造粒法は、湿式造粒法とは異なり、水やアルコール等の溶液を加えずに造粒することを特徴とするものである。溶融造粒法は、撹拌造粒機や流動層造粒機等に原薬（γ−アミノ酪酸誘導体）及び低融点油脂を投入（併せて矯味剤等の他の添加剤を投入してもよい。）し、これを混合しながら加温することによって低融点油脂を溶解させ、最後に冷却することで造粒物を形成するものである。溶融造粒時には、低融点油脂の融点以上の温度（通常４０〜１００℃、好ましくは５０〜９０℃、より好ましくは６０〜８０℃、更に好ましくは７０〜８０℃）まで加温される。
低融点油脂は、造粒物の全重量に対して、好ましくは１．０〜３０．０重量％、より好ましくは１．５〜２０．０重量％、更に好ましくは２．０〜１８．０％、更に好ましくは２．５〜１４．０％、特に好ましくは３．０〜９．０％の範囲で当該造粒物中に含有される。
矯味剤は、造粒物の全重量に対して、好ましくは１．０〜３０．０重量％、より好ましくは１．５〜２０．０重量％、更に好ましくは２．０〜１８．０％、更に好ましくは２．５〜１４．０％、特に好ましくは３．０〜９．０％の範囲で当該造粒物中に含有される。
造粒物中の、γ−アミノ酪酸誘導体の配合量に対する低融点油脂の配合量（低融点油脂の配合量／γ−アミノ酪酸誘導体の配合量）は、０．０１０以上が好ましく、０．０１５以上がより好ましく、０．０２０以上が更に好ましく、０．０２５以上が更に好ましく、０．０３０以上が特に好ましい。また、造粒物中の、γ−アミノ酪酸誘導体の配合量に対する低融点油脂の配合量（低融点油脂の配合量／γ−アミノ酪酸誘導体の配合量）は、０．４０以下が好ましく、０．２０以下がより好ましく、０．１８以下が更に好ましく、０．１４以下が更に好ましく、０．０９０以下が特に好ましい。
造粒物中の、γ−アミノ酪酸誘導体の配合量に対する矯味剤の配合量（矯味剤の配合量／γ−アミノ酪酸誘導体の配合量）は、０．０１０以上が好ましく、０．０１５以上がより好ましく、０．０２０以上が更に好ましく、０．０２５以上が更に好ましく、０．０３０以上が特に好ましい。また、造粒物中の、γ−アミノ酪酸誘導体の配合量に対する矯味剤の配合量（矯味剤の配合量／γ−アミノ酪酸誘導体の配合量）は、０．４０以下が好ましく、０．２０以下がより好ましく、０．１８以下が更に好ましく、０．１４以下が更に好ましく、０．０９０以下が特に好ましい。
＜錠剤の製造方法＞
本実施形態に係る錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、原薬及び低融点油脂（更に任意で矯味剤等の添加剤）を攪拌しながら加温することで溶融造粒を行い、造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒した後に、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。素錠を打錠して製造する際の打圧は、好ましくは６００〜１４００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。更に所望によって、得られた素錠にフィルムコーティング層を施してもよい。
＜錠剤の処方＞
本実施形態に係る錠剤は、γ−アミノ酪酸誘導体並びに適切な添加剤（上記の賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤及びその他添加剤（本実施形態に係る錠剤が口腔内崩壊錠である場合、好ましくは矯味剤も併せて）のいずれかの欄で好ましく挙げられた添加剤）を、錠剤の全重量に対して好ましくは９０．０重量％、より好ましくは９５．０重量％以上、更により好ましくは９８．０重量％以上含有し、最も好ましくはγ−アミノ酪酸誘導体及び適切な添加剤のみからなる。
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本実施形態に係る錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることができる。前記包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本実施形態に係る錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を使用することが可能である。
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の錠剤製造において、プレガバリンは事前にその粒子径分布がｄ１０＝８．０μｍ、ｄ５０＝４４．８μｍ、ｄ９０＝１５２．７μｍ｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝であるもの（体積平均径：６３．６μｍ）を使用した。当該プレガバリンを粉末Ｘ線解析測定した結果を図１に示す。
以下、実施例において用いる各種薬品をまとめて示す。
モノステアリン酸グリセリン：理研ビタミン（株）製のリケマールＳ−１００Ｐ（融点：６３〜６８℃）
賦形剤１：ロケットジャパン（株）製のＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）１００ＳＤ（Ｄ−マンニトールから成る添加剤）
賦形剤２：ロケットジャパン（株）製のＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（Ｄ−マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤）
賦形剤３：旭化成（株）製のセオラス（登録商標）ＵＦ−７１１（結晶セルロース）
矯味剤１：三栄源エフ・エフ・アイ（株）製のスクラロースＰ（スクラロース）
矯味剤２：味の素ヘルシーサプライ（株）製の味の素 ＫＫ アスパルテーム（アスパルテーム）
矯味剤３：大和化成（株）製のサッカリンナトリウム水和物
クロスポビドン：ＢＡＳＦジャパン（株）製のＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ−ＳＦ
［試験例１］プレガバリンと各種汎用添加剤との配合試験
プレガバリンと一の各添加剤（表１、２記載）を質量比１：１でポリ袋中で混合した各混合物の其々を、製造直後及び５０℃相対湿度７５％開放条件下で１７日間保存した後で、プレガバリン由来の主な類縁体であるラクタム体の生成量｛プレガバリン及び其の総類縁体の全体量に対する割合（％）で示す。｝を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって測定した。上記の測定結果を基に、保存前後における総類縁体の増加量（％）（差分）を求めた結果（小数点第４位以下は四捨五入した。）を下記の表１に示す。
Figure 2019146642
Figure 2019146642
表２より、ケイ酸系添加剤（二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム）を含有する混合物において保存後のプレガバリンの総類縁体の生成量が驚くほどに並外れて多いことが分かった。一方、表１、表２に記載のケイ酸系添加剤以外の添加剤との混合物は、ケイ酸系添加剤を含有する混合物と比べて、保存後のプレガバリンの総類縁体の生成量が相対的に低いことが分かった。表１、表２において、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤及びその他添加剤の各欄毎に保存後のプレガバリンの総類縁体の生成量が相対的に多いものを下線で示す。
［錠剤例α、β、γ、ε］プレガバリン含有錠剤の試作製造例
プレガバリン、モノステアリン酸グリセリンの粉末を撹拌造粒機に投入し、加温・攪拌した後に冷却して溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物、賦形剤２、及び各矯味剤（錠剤例αの場合は除く。）をポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合して混合物を得た。この混合物を打錠し、１錠質量が２００．０ｍｇの各錠剤（錠剤例α、β、γ、ε）を得た。尚、原薬並びに各添加剤は、当該各錠剤が下記表３に示す処方となるような量で上記製造に用いた。
Figure 2019146642
［試験例２］錠剤中の薬物の化学的安定性試験
錠剤例α、β、γ、εの、製造直後及び５０℃相対湿度７５％開放条件下で７日間保存した後の、プレガバリン由来の類縁体（ラクタム体）の生成量｛プレガバリン及び其の総類縁体の全体量に対する割合（％）で示す。｝を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって測定した。上記の測定結果を基に、保存前後における総類縁体の増加量（％）（差分）を求めた結果（小数点第４位以下は四捨五入した。）を下記の表４に示す。
Figure 2019146642
表４より、ケイ酸系添加剤を含有せず、適切な添加剤から主に構成される錠剤（錠剤例α、β、γ、ε）においては、保存後のプレガバリン由来の類縁体の生成量がいずれも十分に低いことが確認された。よって、本発明の錠剤はプレガバリン等γ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性が十分に改善されたものであることが示された。また口腔内崩壊錠用の矯味剤を添加した錠剤（錠剤例β、γ、ε）であっても保存後のプレガバリン由来の類縁体の生成量が十分に低いことが分かった。
［錠剤例Ａ］プレガバリン含有口腔内崩壊錠の製造例
プレガバリン、モノステアリン酸グリセリン及び矯味剤１の粉末を撹拌造粒機（ＶＧ０１型／（株）パウレック製）に投入し、温度７０℃になるまで加温してモノステアリン酸グリセリンを融解させ、当該温度を維持しながら５分間攪拌（ブレード回転数：２９０回転／分、クロススクリュー回転数：３５００回転／分）させ、その後温度４０℃になるまで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物は２４メッシュの篩で整粒した。
得られた整粒物、賦形剤１〜３、及びクロスポビドンをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）を加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／（株）菊水製作所製）を用いて打圧１３００ｋｇｆで打錠し、１錠質量が４２０．０ｍｇ、直径１０．５ｍｍ、厚さ５．７ｍｍの錠剤（素錠、口腔内崩壊錠、円形・２段Ｒ錠）を得た。尚、原薬並びに各添加剤は、当該錠剤が下記表５に示す処方となるような量で上記製造に用いた。
［錠剤例Ｂ］
「１錠質量が４２０．０ｍｇ、直径１０．５ｍｍ、厚さ５．７ｍｍの錠剤（素錠、口腔内崩壊錠、円形・２段Ｒ錠）を得た。」を「１錠質量が２１０．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ４．７ｍｍの錠剤（素錠、口腔内崩壊錠、円形・２段Ｒ錠）を得た。」に、「打圧１３００ｋｇｆ」を「打圧９００ｋｇｆ」に代替したこと以外は錠剤Ａの製造例と同様にして錠剤を得た。
［錠剤例Ｃ］
「１錠質量が４２０．０ｍｇ、直径１０．５ｍｍ、厚さ５．７ｍｍの錠剤（素錠、口腔内崩壊錠、円形・２段Ｒ錠）を得た。」を「１錠質量が７０．０ｍｇ、直径６．０ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの錠剤（素錠、口腔内崩壊錠、円形・２段Ｒ錠）を得た。」に、「打圧１３００ｋｇｆ」を「打圧６００ｋｇｆ」に代替したこと以外は錠剤Ａの製造例と同様にして錠剤を得た。
錠剤例Ａ、Ｂ、及びＣで得られる各錠剤の処方を下記の表５に一覧して示す（数値単位はｍｇ）。表５中の数値は小数点第２位以下を四捨五入した。
Figure 2019146642
［包装例Ａ］
錠剤例Ａ、Ｂ、Ｃの錠剤を其々のポリエチレン製ボトルに４０錠投入し、シリカと共に封入した。シリカと共に封入することで保存時の錠剤の硬度の低下の顕著な抑制効果が期待される。
［試験例３］錠剤中の薬物の化学的安定性試験
錠剤例Ａの、製造直後及び４０℃相対湿度７５％開放条件下で１１日間保存した後の、プレガバリン由来の類縁体（ラクタム体）の生成量｛プレガバリン及び其の総類縁体の全体量に対する割合（％）で示す。｝を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって測定した。上記の測定結果を基に、保存前後における総類縁体の増加量（％）（差分）を求めた結果（小数点第４位以下は四捨五入した。）を下記の表６に示す。
［試験例４］口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間の測定
錠剤例Ａの錠剤について、口腔内崩壊錠試験機（ＯＤ−ｍａｔｅ／（株）樋口商会製）を用いて、試験液：水（３７℃）の条件にて錠剤が崩壊する時間を測定した。結果を下記の表６に示す。
Figure 2019146642
表６より、ケイ酸系添加剤を含有せず、適切な添加剤から主に構成される口腔内崩壊錠（錠剤例Ａ）においても、保存後のプレガバリン由来の類縁体の生成量が十分に低いことが確認された。よって、本発明の口腔内崩壊錠はプレガバリン等のγ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性が十分に改善されたものであることが示された。
表６より、口腔内崩壊錠（錠剤例Ａ）は口腔内崩壊時間についても十分に問題ないものであることが確認された。
本発明により、過酷な保存条件下における錠剤（特に口腔内崩壊錠）中のγ−アミノ酪酸誘導体の化学的な安定性等が顕著に改善することが期待され、高品質な当該錠剤が医療現場に提供されることも併せて期待される。

Claims (6)

  1. γ−アミノ酪酸誘導体を含有する錠剤であって、ケイ酸系添加剤が含有されていないことを特徴とする、錠剤。
  2. ケイ酸系添加剤が、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる、請求項１に記載の錠剤。
  3. γ−アミノ酪酸誘導体及び下記から選ばれる１以上の添加剤を、錠剤全重量の９０．０重量％以上含有することを特徴とする、請求項２に記載の錠剤。
    賦形剤：乳糖、結晶セルロース、トレハロース、Ｄ−マンニトール、イソマルト、エリスリトール、トウモロコシデンプン、シクロデキストリン
    崩壊剤：ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン
    結合剤：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン
    流動化剤：タルク
    滑沢剤：グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油
    その他添加剤：リン酸水素カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム
  4. γ−アミノ酪酸誘導体を含有する口腔内崩壊錠であって、前記添加剤が以下の矯味剤からも選ばれることを特徴とする、請求項３に記載の錠剤。
    矯味剤：アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム
  5. γ−アミノ酪酸誘導体を含有する口腔内崩壊錠であって、矯味剤がγ−アミノ酪酸誘導体と共に造粒物中に含有されていることを特徴とする、請求項４に記載の錠剤。
  6. γ−アミノ酪酸誘導体を含有する口腔内崩壊錠であって、矯味剤がγ−アミノ酪酸誘導体及び低融点油脂と共に乾式造粒物中に含有されていることを特徴とする、請求項４又は５に記載の錠剤。
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