JP2019073478A - 4−アミノブタン酸類縁体含有固形製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ガバペンチン、プレガバリンに代表される4−アミノブタン酸類縁体を含有する固形製剤において、薬物の安定性が維持され、かつ錠剤表面の斑点の発生が抑制された固形製剤の提供。【解決手段】式(I)で表されるγ−アミノブタン酸類縁体、及び硬化油、グリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液から湿式造粒する工程、及び乾燥する工程により製造される、硬化油、グリセリン脂肪酸エステルで被覆された状態である造粒物を、添加剤と混合、打錠することにより製造される固形製剤。【選択図】なし
Description
本発明は、4−アミノブタン酸類縁体を含有する安定な固形製剤に関する。
下記の一般式で示されるγ−アミノ酪酸(GABA)の類縁体は、神経因性疾患における疼痛や不快感の治療に有効であることが知られており、これらの類縁体のうち、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬や、カルシウムチャネルα2δリガンドであるプレガバリン、ガバペンチン等の抗てんかん薬が神経障害性疼痛の治療薬として使用されている。
(式中、R1は炭素原子1〜6個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、R2は水素原子またはメチル基であるか、またはR1とR2が結合して5又は6員環の環状飽和炭化水素環を形成し、R3は水素原子、メチル基またはカルボキシル基を示す) で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩。
前記一般式のうち、プレガバリン、ガバペンチン等は医薬品として有用であるが、一方、医薬品製剤の一形態である錠剤化において、安定性等に問題があった。より具体的には、これらの薬剤の圧縮成型時に薬学的に通常用いることができる助剤を配合するが、これらの助剤はγ−アミノ酪酸類縁体の分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水縮合反応を促進し、もとの化合物と異なるラクタム体を形成させるため、薬物が本来有する薬効を十分に発揮できないことになる。この脱水縮合反応は、圧縮成型時において圧力をかけることによりさらに加速され、またこれらの薬物において助剤により誘発される脱水縮合反応は、製剤調製時における水等の使用により加速されることが知られている。
従って、このようなラクタム体の生成が抑制された、安定な固形製剤の開発が望まれる。
また、添加剤との組み合わせによっては、これらの薬剤を錠剤化した場合において錠剤表面に斑点が生じる問題もあった。
従って、このようなラクタム体の生成が抑制された、安定な固形製剤の開発が望まれる。
また、添加剤との組み合わせによっては、これらの薬剤を錠剤化した場合において錠剤表面に斑点が生じる問題もあった。
例えば特許文献1には、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体がα−アミノ酸の添加により安定化された製剤について開示されている。
本発明は、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体及び硬化油、グリセリン脂肪酸エステルを含有する医薬組成物、これらを含有する固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体を含有する固形製剤における薬物の安定化について種々検討を行った結果、その製造において硬化油、グリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製し、この乳化液及びγ−アミノ酪酸類縁体から湿式造粒を含む工程により得られた固形製剤において、γ−アミノ酪酸類縁体の安定性が改善されること及び錠剤表面に斑点が発生する問題が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
(1)次の一般式(I):
(式中、R1は炭素原子1〜6個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、R2は水素原子またはメチル基であるか、またはR1とR2が結合して5又は6員環の環状飽和炭化水素環を形成し、R3は水素原子、メチル基またはカルボキシル基を示す)
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む医薬組成物を提供するものである。
(2)また本発明は、前記化合物が、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステル誘導体で被覆された状態である前記(1)記載の医薬組成物を提供するものである。
(3)また本発明は、前記化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、前記(1)又は(2)記載の医薬組成物を提供するものである。
(4)また本発明は、グリセリン脂肪酸エステル誘導体がモノステアリン酸グリセリンである前記(1)〜(3)記載の医薬組成物を提供するものである。
(5)また本発明は、
次の工程、
(i)硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
(ii)前記一般式(I)の化合物を(i)で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
(iii)(ii)で得られた造粒物を乾燥する工程
を含む(1)〜(4)記載の医薬組成物の製造方法に関するものである。
(6)また本発明は、前記(1)〜(4)記載の医薬組成物を含有する固形製剤を提供するものである。
(7)また本発明は、次の工程、
(i)硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
(ii)
次の一般式(I):
(式中、R1は炭素原子1〜6個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、R2は水素原子またはメチル基であるか、またはR1とR2が結合して5又は6員環の環状飽和炭化水素環を形成し、R3は水素原子、メチル基またはカルボキシル基である)
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩を(i)で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
(iii)(ii)で得られた造粒物を乾燥する工程
(iv)顆粒を添加剤と混合する工程
(v)打錠する工程を含む工程により製剤化す前記(6)記載の固形製剤の製造方法を提供するものである。
(8)また本発明は、一般式(I)の化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、前記7記載の固形製剤の製造方法を提供するものである。
(9)また本発明は、グリセリン脂肪酸エステルがモノステアリン酸グリセリンである前記(7)又は(8)記載の製造方法を提供するものである。
(1)次の一般式(I):
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む医薬組成物を提供するものである。
(2)また本発明は、前記化合物が、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステル誘導体で被覆された状態である前記(1)記載の医薬組成物を提供するものである。
(3)また本発明は、前記化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、前記(1)又は(2)記載の医薬組成物を提供するものである。
(4)また本発明は、グリセリン脂肪酸エステル誘導体がモノステアリン酸グリセリンである前記(1)〜(3)記載の医薬組成物を提供するものである。
(5)また本発明は、
次の工程、
(i)硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
(ii)前記一般式(I)の化合物を(i)で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
(iii)(ii)で得られた造粒物を乾燥する工程
を含む(1)〜(4)記載の医薬組成物の製造方法に関するものである。
(6)また本発明は、前記(1)〜(4)記載の医薬組成物を含有する固形製剤を提供するものである。
(7)また本発明は、次の工程、
(i)硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
(ii)
次の一般式(I):
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩を(i)で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
(iii)(ii)で得られた造粒物を乾燥する工程
(iv)顆粒を添加剤と混合する工程
(v)打錠する工程を含む工程により製剤化す前記(6)記載の固形製剤の製造方法を提供するものである。
(8)また本発明は、一般式(I)の化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、前記7記載の固形製剤の製造方法を提供するものである。
(9)また本発明は、グリセリン脂肪酸エステルがモノステアリン酸グリセリンである前記(7)又は(8)記載の製造方法を提供するものである。
本発明のプレガバリン、ガバペンチン等の前記一般式(I)で表される化合物を含む医薬組成物及びこれを含有する固形製剤及びその製造方法は、副生成物の生成を抑え、かつ錠剤表面での斑点の発生を抑制することができるため、これらを含有する造粒物及び固形製剤への適用が可能であり、前記薬剤を含有する医薬品の製造に有用である。
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるグリセリン脂肪酸エステルとしては一般公知のものを用いることができるが、例えばモノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン(親油型モノステアリン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン)、モノオレイン酸グリセリン、モノイソステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、ジオレイン酸グリセリン、モノオリーブ油脂肪酸グリセリン、モノラウリン酸デカグリセリン、及び、モノウンデシレン酸グリセリン等が挙げられ、好ましくはモノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン(親油型モノステアリン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン)、モノオレイン酸グリセリンが挙げられ、特に好ましくはモノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
これらのグリセリン脂肪酸エステルはγ−アミノ酪酸類縁体に対し0.1%〜5%、好ましくは0.1%〜3%、より好ましくは0.1%〜1%配合することができる。
本発明の医薬組成物に用いられるグリセリン脂肪酸エステルとしては一般公知のものを用いることができるが、例えばモノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン(親油型モノステアリン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン)、モノオレイン酸グリセリン、モノイソステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、ジオレイン酸グリセリン、モノオリーブ油脂肪酸グリセリン、モノラウリン酸デカグリセリン、及び、モノウンデシレン酸グリセリン等が挙げられ、好ましくはモノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン(親油型モノステアリン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン)、モノオレイン酸グリセリンが挙げられ、特に好ましくはモノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
これらのグリセリン脂肪酸エステルはγ−アミノ酪酸類縁体に対し0.1%〜5%、好ましくは0.1%〜3%、より好ましくは0.1%〜1%配合することができる。
本発明で用いられる硬化油は、日本薬局方により魚油又は他の動物性若しくは植物性の脂肪油に水素を添加して得た脂肪と定義付けられており、市販のものを用いることができる。硬化油はγ−アミノ酪酸類縁体に対し0.1%〜10%、好ましくは0.3%〜5%、より好ましくは0.5%〜3%配合することができる。
本発明の医薬組成物及び固形製剤には、必要により添加剤を加えることができ、例えば結合剤、崩壊剤、賦形剤等の製剤化における助剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜組み合わせて必要量配合することができる。
本発明で用いることができる結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、2種以上の混合物であってもよい。
本発明で用いることができる崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース(カルメロース)、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、さらに好ましくはクロスポビドンである。さらに本発明に用いられるクロスポビドンとしては、ポリプラスドン(登録商標)XL、 ポリプラスドン(登録商標)XL−10、ポリプラスドン(登録商標)INF−10(以上、Ashland社製)、コリドン(登録商標)CL、コリドン(登録商標)CL−F、コリドン(登録商標)CL−SF、コリドン(登録商標)CL−M等が挙げられ、好ましくはコリドンCL、コリドンCL−F、コリドンCL−SF、コリドンCL−M(以上、BASFジャパン社製)であり、特に好ましくはコリドンCL−Fである。用いられる崩壊剤の配合量は、核粒子中5〜30質量%が好ましく、さらに好ましくは5〜15質量%である。また、錠剤に配合する場合には、打錠用顆粒中1〜10質量%が好ましく、さらに好ましくは2〜6質量%である。
本発明で用いることができる賦形剤は、造粒物及び後末に配合することができ、例えば結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース等)等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなどの糖類、(D−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられ、好ましくは結晶セルロースが挙げられる。該賦形剤の含有量は、造粒物中1〜50質量%が好ましく、さらに好ましくは10〜40質量%である。また、打錠用顆粒中に配合する場合には、10〜80質量%が好ましく、さらに好ましくは30〜70質量%である。
本発明で用いることができる矯味剤としては、糖アルコール、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、2種以上の混合物であってもよく、必要に応じて適宜使用することができる。
本発明で用いることができる着色剤としては、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用青色1号アルミニウムレーキ、食用青色2号アルミニウムレーキ、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、食用赤色2号アルミニウムレーキ、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用赤色102号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄(赤色)、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、カラメル、タルク、緑茶末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、2種以上の混合物であってもよく、必要に応じて適宜使用することができる。
本発明で用いることができる香料としては、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、l−メントール、ブラックティーミクロン等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、2種以上の混合物であってもよく、必要に応じて適宜使用することができる。
本発明における乳化液の調製は、一般公知の方法により行うことができ、例えば前記一般式(I)で表される化合物に対し硬化油0.1〜10%、グリセリン脂肪酸エステル誘導体0.1〜5%を水又は有機溶媒としてメタノールやエタノールなどのアルコール類;テトラヒドロフランなどのエーテル類;アセトンなどのケトン類、及び水とこれらの有機溶媒との混液が挙げられ、好ましくは水又は水とアルコールの混液が挙げられ、これらの溶媒中、60〜90℃、好ましくは70〜85℃で1〜12時間、好ましくは2〜6時間攪拌することにより得ることができる。また使用する溶媒の量は、十分に乳化しかつ前記一般式(I)で表される化合物を十分に被覆できる量があればよく、例えば前記一般式(I)で表される化合物1gに対し、1〜20ml、好ましくは5ml〜10ml用いることができる。ただし、添加剤を配合する場合には適宜溶媒の量を増加することができる。
また硬化油とグリセリン脂肪酸エステル誘導体の配合比は、1:50〜100:1、好ましくは1:10〜10:1、より好ましくは1:5〜5:1である。
また硬化油とグリセリン脂肪酸エステル誘導体の配合比は、1:50〜100:1、好ましくは1:10〜10:1、より好ましくは1:5〜5:1である。
本発明の前記一般式(I)で表される化合物が、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルで被覆された状態である医薬組成物は、前記乳化液及び一般式(I)で表される化合物(必要に応じて添加剤を配合できる)を混合・造粒し、乾燥させることにより得ることができ、例えば、段落[0023]記載の湿式造粒における工程3において形成されることができる。
本発明で用いられる湿式造粒は一般公知の方法を用いることができ、例えば一定孔径のスクリーンから薬物と添加剤からなる混練物を押し出し、適当なサイズでカットして造粒する押出造粒法、熱風気流中に薬物と添加剤からなる溶液もしくは懸濁液を噴霧し、急速に乾燥する噴霧乾燥造粒法、熱風気流中に吹き上げた粉末に結合剤を噴霧して造粒する流動層造粒法及び攪拌翼を高速回転させながら、結合剤溶液を添加して造粒する攪拌造粒法等により行うことができる。
湿式造粒機としては特に限定されず、例えば、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤー、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機などの造粒機を前記造粒法に合わせて用いることができる。
本発明においては、前記一般式(I)で表される化合物が硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルで被覆された状態にあるが、ここで被覆された状態とは、前記一般式(I)で表される化合物に硬化油及びグリセリン脂肪酸エステル分散液を添加・噴霧することにより、前記一般式(I)で表される化合物の表面が硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルの混合物により膜状に覆われた状態を意味し、単に粒子同士を攪拌することで得られる粒子同士が接着された状態を意味するものではない。
本発明においては、前記一般式(I)で表される化合物が硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルで被覆された状態にあるが、ここで被覆された状態とは、前記一般式(I)で表される化合物に硬化油及びグリセリン脂肪酸エステル分散液を添加・噴霧することにより、前記一般式(I)で表される化合物の表面が硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルの混合物により膜状に覆われた状態を意味し、単に粒子同士を攪拌することで得られる粒子同士が接着された状態を意味するものではない。
本発明における固形製剤は、前記造粒法により得られた造粒物を含むものであり、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を挙げることができるが、本発明は錠剤表面の斑点の発生抑制効果をも有することから、特に固形製剤が錠剤の場合が好ましく、錠剤においては口腔内崩壊錠が特に好ましい。またこれらの固形製剤は、必要に応じて一般的に用いられるコーティング基剤を用いコーティングを施すことができる。
本発明の造粒物及び固形製剤の製造は、例えば以下の工程により行うことができる。
(製造方法)
(工程1:乳化液の調製)
温められた水に硬化油及びモノステアリン酸グリセリンを投入し、懸濁するまで攪拌し、造粒液とする。
(工程2:造粒工程)
プレガバリン及び必要に応じてD-マン二トールを攪拌造粒機に入れ造粒液及び必要に応じて精製水を加えて造粒する。
(工程3:湿式整粒工程)
工程2で製造した造粒品を整粒機で整粒する。
(工程4:乾燥工程)
工程3で製造した整粒品を箱型乾燥機に入れ、加温し、乾燥する。
(工程5:乾式整粒工程)
工程4で製造した乾燥品を整粒機で整粒する。
(工程6:混合顆粒工程)
工程5で製造した顆粒をビニール袋に入れ、必要に応じてD-マン二トール、結晶セルロース、クロスポビドン、スクラロース、香料、ステアリン酸マグネシウムを入れ、混合する。
(工程7:打錠工程)
工程6で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
(製造方法)
(工程1:乳化液の調製)
温められた水に硬化油及びモノステアリン酸グリセリンを投入し、懸濁するまで攪拌し、造粒液とする。
(工程2:造粒工程)
プレガバリン及び必要に応じてD-マン二トールを攪拌造粒機に入れ造粒液及び必要に応じて精製水を加えて造粒する。
(工程3:湿式整粒工程)
工程2で製造した造粒品を整粒機で整粒する。
(工程4:乾燥工程)
工程3で製造した整粒品を箱型乾燥機に入れ、加温し、乾燥する。
(工程5:乾式整粒工程)
工程4で製造した乾燥品を整粒機で整粒する。
(工程6:混合顆粒工程)
工程5で製造した顆粒をビニール袋に入れ、必要に応じてD-マン二トール、結晶セルロース、クロスポビドン、スクラロース、香料、ステアリン酸マグネシウムを入れ、混合する。
(工程7:打錠工程)
工程6で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
以下に実施例、比較例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)
プレガバリン 150mg
硬化油 4.8mg
モノステアリン酸グリセリン 2.4mg
D−マンニトール 229.2mg
結晶セルロース 60mg
クロスポビドン 14.4mg
スクラロース 14.4mg
香料 0.24mg
ステアリン酸マグネシウム4.8mg
工程1〜工程7に従い、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度60〜80N程度の錠剤を得た。なお、D-マンニトールは工程2で加えた。
プレガバリン 150mg
硬化油 4.8mg
モノステアリン酸グリセリン 2.4mg
D−マンニトール 229.2mg
結晶セルロース 60mg
クロスポビドン 14.4mg
スクラロース 14.4mg
香料 0.24mg
ステアリン酸マグネシウム4.8mg
工程1〜工程7に従い、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度60〜80N程度の錠剤を得た。なお、D-マンニトールは工程2で加えた。
(実施例2)
プレガバリン 150mg
硬化油 2.4mg
モノステアリン酸グリセリン 1.2mg
D−マンニトール 232.8mg
結晶セルロース 50.4mg
クロスポビドン 24mg
スクラロース 14.4mg
香料 0.24mg
ステアリン酸マグネシウム4.8mg
工程1〜工程7に従い、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度90〜110N程度の錠剤を得た。なお、D-マンニトールは工程6で加えた。
プレガバリン 150mg
硬化油 2.4mg
モノステアリン酸グリセリン 1.2mg
D−マンニトール 232.8mg
結晶セルロース 50.4mg
クロスポビドン 24mg
スクラロース 14.4mg
香料 0.24mg
ステアリン酸マグネシウム4.8mg
工程1〜工程7に従い、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度90〜110N程度の錠剤を得た。なお、D-マンニトールは工程6で加えた。
(実施例3)
プレガバリン 150mg
硬化油 4.8mg
モノステアリン酸グリセリン 2.4mg
D−マンニトール 229.2mg
結晶セルロース 50.4mg
クロスポビドン 24mg
スクラロース 14.4mg
香料 0.24mg
ステアリン酸マグネシウム4.8mg
工程1〜工程7に従い、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度80〜100N程度の錠剤を得た。なお、D-マンニトールは工程6で加えた。
プレガバリン 150mg
硬化油 4.8mg
モノステアリン酸グリセリン 2.4mg
D−マンニトール 229.2mg
結晶セルロース 50.4mg
クロスポビドン 24mg
スクラロース 14.4mg
香料 0.24mg
ステアリン酸マグネシウム4.8mg
工程1〜工程7に従い、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度80〜100N程度の錠剤を得た。なお、D-マンニトールは工程6で加えた。
(比較例1)
プレガバリン 150mg
硬化油 14.4mg
モノステアリン酸グリセリン 14.4mg
D−マンニトール 217.2mg
結晶セルロース 48mg
クロスポビドン 24mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 2.4mg
ステアリン酸マグネシウム 2.4mg
フマル酸ステアリルナトリウム 7.2mg
プレガバリン 150mg
硬化油 14.4mg
モノステアリン酸グリセリン 14.4mg
D−マンニトール 217.2mg
結晶セルロース 48mg
クロスポビドン 24mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 2.4mg
ステアリン酸マグネシウム 2.4mg
フマル酸ステアリルナトリウム 7.2mg
(製造方法)
(工程1a:混合工程)
プレガバリン、硬化油、モノステアリン酸グリセリン、D-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムをビニール袋に入れ、混合する。
(工程7a:打錠工程)
工程2で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
[0026]記載の処方について工程1aから前記工程2〜6を経て工程7aにより、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度50〜60N程度の錠剤を得た。
(工程1a:混合工程)
プレガバリン、硬化油、モノステアリン酸グリセリン、D-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムをビニール袋に入れ、混合する。
(工程7a:打錠工程)
工程2で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
[0026]記載の処方について工程1aから前記工程2〜6を経て工程7aにより、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度50〜60N程度の錠剤を得た。
(比較例2)
プレガバリン 150mg
硬化油 14.4mg
モノステアリン酸グリセリン 14.4mg
D−マンニトール 217.2mg
結晶セルロース 48mg
クロスポビドン 24mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 2.4mg
ステアリン酸マグネシウム 2.4mg
フマル酸ステアリルナトリウム 7.2mg
プレガバリン 150mg
硬化油 14.4mg
モノステアリン酸グリセリン 14.4mg
D−マンニトール 217.2mg
結晶セルロース 48mg
クロスポビドン 24mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 2.4mg
ステアリン酸マグネシウム 2.4mg
フマル酸ステアリルナトリウム 7.2mg
(製造方法)
(工程1b:造粒工程)
プレガバリン、硬化油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムを乳鉢に入れ、精製水を加えて造粒する。
(工程2b:乾燥工程)
第1b工程で製造した整粒品を箱型乾燥機に入れ、加温し、乾燥する。
(工程3b:乾式整粒工程)
第2b工程で製造した乾燥品を16M篩で篩過する。
(工程4b:混合顆粒工程)
第3b工程で製造した顆粒をビニール袋に入れ、D-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムを入れ、混合する。
(工程5b:打錠工程)
第4b工程で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
[0031]記載の処方について工程1b〜工程5bに従い、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度50〜60N程度の錠剤を得た。
(工程1b:造粒工程)
プレガバリン、硬化油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムを乳鉢に入れ、精製水を加えて造粒する。
(工程2b:乾燥工程)
第1b工程で製造した整粒品を箱型乾燥機に入れ、加温し、乾燥する。
(工程3b:乾式整粒工程)
第2b工程で製造した乾燥品を16M篩で篩過する。
(工程4b:混合顆粒工程)
第3b工程で製造した顆粒をビニール袋に入れ、D-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムを入れ、混合する。
(工程5b:打錠工程)
第4b工程で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
[0031]記載の処方について工程1b〜工程5bに従い、それぞれ1錠あたり質量が480mg、直径10.5mm、錠厚約5mm、硬度50〜60N程度の錠剤を得た。
(保存安定性試験)
試験方法
40℃75%RH条件にアルミ袋に密封した状態で保存安定性試験を実施した。HPLCで主な主分解物であるラクタム体の含有率を測定した。
試験方法
40℃75%RH条件にアルミ袋に密封した状態で保存安定性試験を実施した。HPLCで主な主分解物であるラクタム体の含有率を測定した。
この試験結果より、比較例1及び2ではラクタム体が基準値以上に発生することが予測され、製品化は困難であることが示された。一方、実施例1及び2では硬化油とモノステアリン酸グリセリンを乳化させ加えることで、そのまま加えるよりもラクタム体の増加を抑えることが確認され、製品化に耐えうる錠剤であることが分かった
また、錠剤表面を目視で確認した結果、実施例1の錠剤表面は無色で斑点の発生は確認されなかった。一方、比較例1及び2の錠剤は錠剤表面に斑点の発生が確認された。
以上のことより、実施例1の錠剤では副生成物であるラクタム体の発生及び斑点の発生が抑制されることが確認された。
また、錠剤表面を目視で確認した結果、実施例1の錠剤表面は無色で斑点の発生は確認されなかった。一方、比較例1及び2の錠剤は錠剤表面に斑点の発生が確認された。
以上のことより、実施例1の錠剤では副生成物であるラクタム体の発生及び斑点の発生が抑制されることが確認された。
Claims (9)
- 前記一般式(I)で表される化合物が、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルで被覆された状態である請求項1記載の医薬組成物。
- 前記一般式(I)の化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- グリセリン脂肪酸エステルがモノステアリン酸グリセリンである請求項1〜3記載の医薬組成物。
- 次の工程、
(i)硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
(ii)前記一般式(I)の化合物を(i)で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
(iii)(ii)で得られた造粒物を乾燥する工程
を含む請求項1〜4記載の医薬組成物の製造方法。 - 請求項1〜4記載の医薬組成物を含有する固形製剤。
- 次の工程、
(i)硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
(ii)
次の一般式(I):
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩を(i)で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
(iii)(ii)で得られた造粒物を乾燥する工程
(iv)顆粒を添加剤と混合する工程
(v)打錠する工程を含む工程により製剤化する請求項6記載の固形製剤の製造方法。 - 一般式(I)の化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、請求項7記載の固形製剤の製造方法。
- グリセリン脂肪酸エステルがモノステアリン酸グリセリンである請求項7又は8記載の製造方法。
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JP2017200996A JP2019073478A (ja) | 2017-10-17 | 2017-10-17 | 4−アミノブタン酸類縁体含有固形製剤及びその製造方法 |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019147782A (ja) * | 2018-02-27 | 2019-09-05 | 日本ジェネリック株式会社 | プレガバリン含有固形医薬組成物及びその製造法 |
JP2020045367A (ja) * | 2018-06-13 | 2020-03-26 | 大原薬品工業株式会社 | 矯味剤含有顆粒を内在する、服用性が改善された口腔内崩壊錠 |
JPWO2019146642A1 (ja) * | 2018-01-24 | 2020-12-10 | 大原薬品工業株式会社 | γ−アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法 |
JP2021066740A (ja) * | 2018-02-27 | 2021-04-30 | 日本ジェネリック株式会社 | プレガバリン含有固形医薬組成物及びその製造法 |
-
2017
- 2017-10-17 JP JP2017200996A patent/JP2019073478A/ja active Pending
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