JP2009529061A - 錠剤製剤およびプロセス - Google Patents
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Abstract
本発明は、エストロゲン受容体モジュレーターである式Iの薬理活性物質の医薬製剤および錠剤組成物、ならびにそれらの調製プロセスに関する。
【化4】
【化4】
Description
本発明は、エストロゲン受容体モジュレーターである薬理活性物質の医薬製剤、およびそれらを調製するためのプロセスに関する。本発明は、さらに、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスに関する。
発明の背景
哺乳動物組織におけるエストロゲンの多面発現効果は、十分に文献に記載され、エストロゲンが多くの器官系に作用することは今では認められている(Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999)、Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999)、Crandall, Journal of Women's Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1 166 (1999)、Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000)、Hurm and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000)、Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000)、Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000)、Brincat, Maturitas 35: 107-1 17 (2000)、Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)(これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。エストロゲンは、いくつかの方法で組織に対する作用を発揮することができ、その最もよく特性付けされている作用メカニズムは、遺伝子転写の改変をもたらす、エストロゲン受容体とそれらの相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン、アンドロゲン、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。リガンドに結合すると、これらの受容体は、二量体化し、ならびにDNA上の特異的配列(応答要素として知られている)に直接結合することによって、または他の転写因子(例えば、AP1)と相互作用し、そしてまたそれが特異的DNA配列に直接結合するよって、遺伝子転写を活性化することができる(Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)、McDonnell, Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000)(これは、その全体が、本明細書に参照により組み込まれる))。「共調節」タンパク質クラスも、リガンド結合受容体と相互作用することができ、およびさらにその転写活性を調節することができる(McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。エストロゲン受容体は、リガンド依存的様式ででも、リガンド非依存的様式ででも、NFκB媒介転写を抑制することができることも証明された(Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001)、Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67:233-240 (1998)、Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)(これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。
哺乳動物組織におけるエストロゲンの多面発現効果は、十分に文献に記載され、エストロゲンが多くの器官系に作用することは今では認められている(Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999)、Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999)、Crandall, Journal of Women's Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1 166 (1999)、Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000)、Hurm and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000)、Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000)、Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000)、Brincat, Maturitas 35: 107-1 17 (2000)、Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)(これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。エストロゲンは、いくつかの方法で組織に対する作用を発揮することができ、その最もよく特性付けされている作用メカニズムは、遺伝子転写の改変をもたらす、エストロゲン受容体とそれらの相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン、アンドロゲン、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。リガンドに結合すると、これらの受容体は、二量体化し、ならびにDNA上の特異的配列(応答要素として知られている)に直接結合することによって、または他の転写因子(例えば、AP1)と相互作用し、そしてまたそれが特異的DNA配列に直接結合するよって、遺伝子転写を活性化することができる(Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)、McDonnell, Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000)(これは、その全体が、本明細書に参照により組み込まれる))。「共調節」タンパク質クラスも、リガンド結合受容体と相互作用することができ、およびさらにその転写活性を調節することができる(McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。エストロゲン受容体は、リガンド依存的様式ででも、リガンド非依存的様式ででも、NFκB媒介転写を抑制することができることも証明された(Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001)、Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67:233-240 (1998)、Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)(これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。
エストロゲン受容体は、リン酸化によっても活性化され得る。このリン酸化は、EGFなどの成長因子によって媒介され、リガンド不在下で遺伝子転写の変化を生じさせる(Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。
エストロゲンが細胞に作用し得る、さほど十分に特性付けされていない手段は、いわゆる膜受容体によるものである。このような受容体の存在は、議論の余地があるが、エストロゲンが細胞から非常に迅速な非ゲノム性応答を惹起し得ることは、十分に文献に記載されている。これらの作用の伝達の全責任を負う分子は明確には単離されていないが、それがエストロゲン受容体の核形態に少なくとも関連していることを示唆する証拠はある(Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001)、Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。
今日までの2つのエストロゲン受容体が発見されている。第一のエストロゲン受容体は、約15年前にクローニングされ、現在はERαと呼ばれている(Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。エストロゲン受容体の第二の形態は、比較的最近発見されたものであり、ERβと呼ばれている(Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。ERβに関する初期の研究は、様々なリガンドに対するその親和性を定めることに集中し、実際、ERαとの多少の相違が見られた。ERβの組織分布は、齧歯動物において十分にマッピングされ、それはERαと一致しない。マウスおよびラットの子宮などの組織は、主としてERαを発現し、これに対して、マウスおよびラットの肺は、主としてERβを発現する(Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997)、 Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。同じ器官内であっても、ERαおよびERβの分布は、区画分けすることができる。例えば、マウスの卵巣内では、ERβは顆粒膜細胞において高度に発現され、ERαは包膜および間質細胞に限定される(Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999)、Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。とはいえ、受容体が共発現される例があり、ならびにERαおよびERβがヘテロ二量体を形成し得るというインビトロ研究からの証拠がある(Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。
17β−エストラジオールの活性を模倣または遮断する多数の化合物が記載されている。17β−エストラジオール、最も効力ある内在性エストロゲン、とほぼ同じ生物学的作用を有する化合物は、「エストロゲン受容体作動薬」と呼ばれる。17β−エストラジオールと併用で与えられたとき、その効果を遮断するものは、「エストロゲン受容体拮抗薬」と呼ばれる。現実には、エストロゲン受容体作動薬活性とエストロゲン受容体拮抗薬活性の間には連続性が存在し、実際、一部の化合物は、ある組織ではエストロゲン受容体作動薬として動作し、他ではエストロゲン受容体拮抗薬として動作する。混合活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMS)と呼ばれ、治療に有用な物質である(例えば、EVISTA(登録商標))(McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000)、Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。同じ化合物が細胞特異的作用を有することができる正確な理由は、解明されていないが、受容体コンフォメーションの相違、および/または共調節タンパク質の環境の相違が提案されている。
リガンドに結合したときにエストロゲン受容体が異なるコンフォメーションを採ることが、暫くの間、知られていた。しかし、これらの変化の因果関係および微細な区別が、最近、明らかになった。ERαおよびERβの三次元構造は、様々なリガンドとの共結晶化によって解明され、それらは、受容体−共調節タンパク質相互作用に必要なタンパク質配列を立体的に障害するエストロゲン受容体拮抗薬の存在下でヘリックス12の位置変更を明瞭に示す(Pike, et al., EMBO 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。加えて、ファージディスプレイの技術を用いて、異なるリガンドの存在下でエストロゲン受容体と相互作用するペプチドが同定された(Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる))。例えば、完全エストロゲン受容体作動薬である17β−エストラジオールおよびジエチルスチルベストロールに結合したERαを区別するペプチドが同定された。別のペプチドは、ERαに結合したクロミフェンとERβに結合したクロミフェンとを区別することが示された。これらのデータは、それぞれのリガンドが、異なる生物学的活性を有する可能性が高い固有の予測不能なコンフォメーションで受容体を配置する可能性を秘めていることを示している。
2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(ERB−041)を含む例示的ERβ選択的リガンドの調製は、米国特許第6,794,403号(その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されている。
上で述べたように、エストロゲンは、多種多彩な生体プロセスに作用する。加えて、性による相違が記載されている場合(例えば、疾病頻度、チャレンジへの応答など)、その説明は、雌雄間のエストロゲンレベルの相違を含む可能性がある。医薬としてのこれらの化合物の重要性からして、化合物の送達に有効な製剤は、非常に重要であると見ることができる。本発明は、これらならびに他の重要な目的に関する。
発明の概要
本発明は、
医薬製剤であって、
(a)式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6トリフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6トリフルオロアルコキシ、C1-6チオアルキル、C1-6スルホキソアルキル、C1-6スルホノアルキル、C6-10アリール、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、C2-7アルキニル、C2-7アルケニル、またはO、NおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員複素環であり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R2およびR2aは、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R3、R3aおよびR4は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、C2-7アルキニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R5、R6は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;および
R7は、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である);および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約30重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約40重量%以下含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約0.5重量%から約8重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤を提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約8重量%を超えないことを条件とする。
本発明は、
医薬製剤であって、
(a)式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6トリフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6トリフルオロアルコキシ、C1-6チオアルキル、C1-6スルホキソアルキル、C1-6スルホノアルキル、C6-10アリール、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、C2-7アルキニル、C2-7アルケニル、またはO、NおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員複素環であり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R2およびR2aは、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R3、R3aおよびR4は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、C2-7アルキニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R5、R6は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;および
R7は、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である);および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約30重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約40重量%以下含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約0.5重量%から約8重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤を提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約8重量%を超えないことを条件とする。
本発明は、
医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.5重量%から約5重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の1.3重量%から約5重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約5重量%を超えないことを条件とする。
医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.5重量%から約5重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の1.3重量%から約5重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約5重量%を超えないことを条件とする。
本発明は、
医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約1.3重量%から約4重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約4重量%を超えないことを条件とする。
医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約1.3重量%から約4重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約4重量%を超えないことを条件とする。
本発明は、本発明の医薬製剤を作製するためのプロセスをさらに提供し、この方法は、
(a)活性薬物と、前記第一希釈剤/フィラー成分、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること;および
(b)湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること
を含む。
(a)活性薬物と、前記第一希釈剤/フィラー成分、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること;および
(b)湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること
を含む。
本発明は、本発明の医薬製剤を作製するためのプロセスをさらに提供し、この方法は、
(i)活性薬物と、第一希釈剤/フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること;
(ii)その第一混合物と、存在する場合、その第一希釈剤/フィラー成分の残り、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること;
(iii)湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること;
(iv)その粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること;
(v)存在する場合には任意の滑沢剤と、その乾燥粒状混合物の少なくとも一部分とを混合すること;および
(vi)(v)からの混合物と、存在する場合、その乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む。
(i)活性薬物と、第一希釈剤/フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること;
(ii)その第一混合物と、存在する場合、その第一希釈剤/フィラー成分の残り、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること;
(iii)湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること;
(iv)その粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること;
(v)存在する場合には任意の滑沢剤と、その乾燥粒状混合物の少なくとも一部分とを混合すること;および
(vi)(v)からの混合物と、存在する場合、その乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む。
本発明は、本発明の医薬製剤を作製するためのプロセスをさらに提供し、この方法は、
(i)第一希釈剤/フィラー成分、存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分、崩壊剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分および活性薬物を混合して、第一混合物を形成すること;および
ii)場合によっては、その第一混合物を造粒すること
を含む。
(i)第一希釈剤/フィラー成分、存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分、崩壊剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分および活性薬物を混合して、第一混合物を形成すること;および
ii)場合によっては、その第一混合物を造粒すること
を含む。
本発明は、本発明の医薬製剤を含む錠剤をさらに提供する。
本発明は、本発明の医薬製剤を圧縮することを含む、本発明の錠剤を製造するためのプロセスをさらに提供する。
本発明は、本発明のプロセスの製品をさらに提供する。
一部の実施形態において、前記活性薬物は、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール、またはその医薬的に許容される塩である。
詳細な説明
本発明は、
医薬製剤であって、
(a)式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6トリフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6トリフルオロアルコキシ、C1-6チオアルキル、C1-6スルホキソアルキル、C1-6スルホノアルキル、C6-10アリール、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、C2-7アルキニル、C2-7アルケニル、またはO、NおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員複素環であり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル(例えば、C1-C6トリフルオロアルキル)、トリフルオロアルコキシ(例えば、C1-C6トリフルオロアルコキシ)、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R2およびR2aは、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル(例えば、C1−C6トリフルオロアルキル)、トリフルオロアルコキシ(例えば、C1−C6トリフルオロアルコキシ)、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R3、R3aおよびR4は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、C2-7アルキニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル(例えば、C1−C6トリフルオロアルキル)、トリフルオロアルコキシ(例えば、C1−C6トリフルオロアルコキシ)、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R5、R6は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;および
R7は、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である);および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約30重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約40重量%以下含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約0.5重量%から約8重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤を提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約8重量%を超えないことを条件とする。
本発明は、
医薬製剤であって、
(a)式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6トリフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6トリフルオロアルコキシ、C1-6チオアルキル、C1-6スルホキソアルキル、C1-6スルホノアルキル、C6-10アリール、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、C2-7アルキニル、C2-7アルケニル、またはO、NおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員複素環であり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル(例えば、C1-C6トリフルオロアルキル)、トリフルオロアルコキシ(例えば、C1-C6トリフルオロアルコキシ)、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R2およびR2aは、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル(例えば、C1−C6トリフルオロアルキル)、トリフルオロアルコキシ(例えば、C1−C6トリフルオロアルコキシ)、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R3、R3aおよびR4は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、C2-7アルキニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル(例えば、C1−C6トリフルオロアルキル)、トリフルオロアルコキシ(例えば、C1−C6トリフルオロアルコキシ)、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R5、R6は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;および
R7は、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である);および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約30重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約40重量%以下含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約0.5重量%から約8重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤を提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約8重量%を超えないことを条件とする。
本発明は、
医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.5重量%から約5重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の1.3重量%から約5重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約5重量%を超えないことを条件とする。
医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.5重量%から約5重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の1.3重量%から約5重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約5重量%を超えないことを条件とする。
本発明は、
医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約1.3重量%から約4重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約4重量%を超えないことを条件とする。
医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約1.3重量%から約4重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約4重量%を超えないことを条件とする。
本発明は、
「クラスB」医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約25重量%以下含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.01重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.01重量%から約20重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約0.01重量%から約20重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含み、
前記結合剤成分対前記湿潤剤成分の比は、約2:1から約1:1であり、ならびに
前記崩壊剤成分対前記結合剤成分の比は、約5:1から1:1である)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供する。これらの特定の医薬製剤に「クラスB」医薬製剤という名を付けて、本発明の他の医薬製剤と区別する。
「クラスB」医薬製剤であって、
(a)上記式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)その製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、その医薬製剤の約25重量%以下含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)その医薬製剤の約0.01重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)その医薬製剤の約0.01重量%から約20重量%含まれる結合剤成分;
(v)その医薬製剤の約0.01重量%から約20重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、その医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含み、
前記結合剤成分対前記湿潤剤成分の比は、約2:1から約1:1であり、ならびに
前記崩壊剤成分対前記結合剤成分の比は、約5:1から1:1である)
を含む、前記医薬製剤をさらに提供する。これらの特定の医薬製剤に「クラスB」医薬製剤という名を付けて、本発明の他の医薬製剤と区別する。
本発明の一定の特徴は、本明細書中の実施形態にて説明する。明確にするために本明細書中で別個の実施形態に関連して説明する本発明の一定の特徴が、特にそれ以外の指定がなければ、単一の実施形態の中で組み合わせて提供される場合もあることを強調する。逆に、簡潔にするために単一の実施形態に関連して説明する本発明の様々な特徴は、特にそれ以外の指定が無ければ、別個に提供される場合もあり、または任意の適する副次的組み合わせで提供される場合もある。例えば、本明細書中の一部の実施形態には、医薬製剤中のそれぞれの成分についての個々の重量百分率が記載され、その一方で本明細書中の他の実施形態には、医薬製剤の成分の化学組成が記載されている。これらの実施形態は、特にそれ以外の指定が無ければ、任意の適する組み合わせまたは副次的組み合わせで提供される場合もあり、ならびに単一の実施形態に別個に提供される場合もある。
一部の実施形態において、Xは、Oである。
一部の実施形態において、R1は、炭素原子数2〜3のアルケニルであり、これは、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換されている。
一部の実施形態において、活性薬物は、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール、またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約0.01重量%から約80重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
本明細書中の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基が群でまたは範囲で開示されている。具体的には、本発明はそのような群および範囲の構成員のそれぞれのおよびすべての個々の副次的組み合わせを含むと解釈される。例えば、用語「C1-6アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキルおよびC6アルキルを個々に開示するためのものである。
用語「n員の」(この場合のnは、整数である)は、環構成原子の数がnである部分における環構成原子の数を典型的に述べるものである。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンは、10員シクロアルキル基の一例である。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルキルは、直鎖であるまたは分枝している場合がある飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態において、アルキル基は、1から6個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、化学基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、s−ブチル;高級同族体、例えば、2−メチル−1−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、1,2,2−トリメチルプロピル、n−ヘプチル、n−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルキレン」は、二価アルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、プロパン−1,2−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、ブタン−1,3−ジイル、ブタン−1,2−ジイル、2−メチル−プロパン−1,3−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルケニル」は、1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテニル、s−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アルケニル部分は、2から7個の炭素原子を含有する。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルキニル」は、1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、ピロピン−1−イル、プロピン−2−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アルキニル部分は、2から7個の炭素原子を含有する。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルコキシ」は、式−O−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、アルコキシ基は、1から6を含有する。一部の実施形態において、アルコキシ基は、1から4個の炭素原子を含有する。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アリール」は、単環式または多環式(例えば、2、3もしくは4個の縮合環もしくは二重結合で連結された環を有する)芳香族炭化水素部分、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど(しかし、これらに限定されない)を指す。一部の実施形態において、アリール基は、6から10個の炭素原子を含有する。
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシル」は、式−C(O)OHの基を指す。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「シクロアルキル」は、1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重または三重結合をその環構造の一部として場合によっては含有することがある、非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、単または多環式(例えば、2、3もしくは4個の縮合環もしくは共有結合で連結された環を有する)環系を含むことがある。シクロアルキル環に融合した(すなわち、シクロアルキル環と結合を共有する)1個またはそれ以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体も、シクロアルキルの定義に含まれる。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、3から8個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基の1個またはそれ以上の環構成炭素原子が酸化されてカルボニル結合を形成することがある。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサンジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード、好ましくはフルオロを指す。
本明細書で用いる場合、用語「複素環」は、酸素、窒素または硫黄から選択される1から4個のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族環を指す。適する複素環の例としては、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオキサゾリル、チエニルまたはピペリジニル環が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、複素環は、5から6の環員を有する。
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシル」は、式−OHの基を指す。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「スルホキソアルキル」は、硫黄原子と酸素原子が二重結合によって結合している、式−S(O)−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、スルホキソアルキル基は、1から6個の炭素原子を含有する。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「スルホノアルキル」は、硫黄原子が2個の酸素原子に二重結合によって結合している、式−S(O)2−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、スルホノアルキル基は、1から6個の炭素原子を含有する。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「チオアルキル」は、式−S−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、チオアルキル基は、1から6個の炭素原子を含有する。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「トリフルオロアルキル」は、3個のフッ素原子によって置換されているアルキル基を指す。一部の実施形態において、トリフルオロアルキル部分は、1から6個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、トリフルオロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「トリフルオロアルコキシ」は、その部分のアルキル部が3個のフッ素原子によって置換されている、式−O−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、トリフルオロアルコキシ基は、1から6個の炭素原子を含有する。
本明細書で用いる場合、用語「場合によっては置換されている」は、同じであるまたは異なることがある1個またはそれ以上の置換基での(例えば、1、2または3個の置換基による)任意の置換を指す。アルキルまたはアルケニル部分が置換されているとき、それらは、同じであるまたは異なることがある上記で定義したとおりの1個またはそれ以上の置換基で(例えば、1、2または3個の置換基で)置換されていることがある。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本製剤の約38重量%から約95重量%含まれ;
(ii)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれ;
(iii)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれ;
(iv)結合剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれ;
(v)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約8重量%含まれ;および
(vi)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本製剤の約38重量%から約95重量%含まれ;
(ii)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれ;
(iii)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれ;
(iv)結合剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれ;
(v)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約8重量%含まれ;および
(vi)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約20重量%以下含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約8重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約5重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約50重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約20重量%以下含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約8重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約5重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約50重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約8重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約5重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.01重量%から約50重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約8重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約5重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.01重量%から約50重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約5重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1.3重量%から約5重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約50重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約5重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1.3重量%から約5重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約50重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1.5重量%から約4重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約40重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1.5重量%から約4重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約40重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約60重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1.5重量%から約4重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約60重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1.5重量%から約4重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約60重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1.5重量%から約4重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約60重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1.5重量%から約4重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約60重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約4重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約60重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約4重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約60重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約4重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約10重量%から約30重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約60重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約4重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約10重量%から約30重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の0.5重量%から約10重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約5重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約50重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の0.5重量%から約10重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約5重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約50重量%含まれる。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1重量%から約3重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約35重量%含まれる。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)任意の第二希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約20重量%含まれ;
(c)崩壊剤成分は、本医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれ;
(d)結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれ;
(e)湿潤剤成分は、本医薬製剤の1重量%から約3重量%含まれ;
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%含まれ;および
(g)活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約35重量%含まれる。
一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約0.01重量%から約80重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約0.01重量%から約75重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約0.01重量%から約50重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約50重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約40重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約30重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約0.1重量%から約20重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約40重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約35重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約25重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約10重量%から約30重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約10重量%から約35重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約5重量%含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約25重量%含まれる。
一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約30重量%から約95重量%含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約38重量%から約95重量%含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約40重量%から約60重量%含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約60重量%から約80重量%含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約45重量%から約55重量%含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約65重量%から約75重量%含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約51.5重量%含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約71.5重量%含まれる。
一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約40重量%以下含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約30重量%以下含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約20重量%以下含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約25重量%以下含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%から約20重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約15重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約5重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約25重量%含まれる。
一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約0.01重量%から約20重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約8重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約5重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約2重量%から約6重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約4重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約6重量%含まれる。
一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約0.01重量%から約20重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約5重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約8重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約6重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約5重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約1重量%含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約3重量%含まれる。
一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約0.5重量%から約8重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約0.01重量%から約20重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約0.1重量%から約20重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約0.1重量%から約10重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1.3重量%から約5重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1.3重量%から約4重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1.5重量%から約5重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1.5重量%から約4重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1.3重量%から約5重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約8重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約6重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約2重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約1重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約3重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約4重量%含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約5重量%含まれる。
一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.01重量%から約2重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.01重量%から約1重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約5重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約0.5重量%含まれる。
本明細書において開示する本医薬製剤の成分について示した重量百分率は、錠剤コーティングまたはカプセルなどの任意の表面外皮を考慮せず、最終医薬製剤に対して各成分が構成するパーセンテージであることは、理解される。最終製剤の残部は、活性薬物からなる。
一部の実施形態において、本医薬製剤は、約1mgから約200mgの活性薬剤を含む。一部の実施形態において、本医薬製剤は、約1mgから約10mgの活性薬剤を含む。一部の実施形態において、本医薬製剤は、約10mgから約50mgの活性薬剤を含む。一部の実施形態において、本医薬製剤は、約50mgから約100mgの活性薬剤を含む。一部の実施形態において、本医薬製剤は、約100mgから約200mgの活性薬剤を含む。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約15重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約10重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約8重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約5重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約4重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約7重量%または約6重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約15重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約10重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約8重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約7重量%または約6重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約5重量%を超えない。
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約4重量%を超えない。
一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約5:1から約1:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約5:1から約1.5:1、約5:1から約2:1、約5:1から約2.5:1、または約5:1から約3:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約4:1から約1.5:1、約4:1から約2:1、約4:1から約2.5:1、または約4:1から約3:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約3:1から約1:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約2:1から約1:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約3:1から約1.5:1、約3:1から約2:1、約2.5:1から約1:1、または約2.5:1から約1.5:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約6:1から約1:6、約6:1から約5:1、約6:1から約4:1、約6:1から約3:1、約6:1から約2:1、または約6:1から約1:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約5:1、約4:1、約3:1、または約2:1である。
一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約3:1から約1:3である。一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約3:1から約1:1である。一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約2:1から約1:1である。一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約3:1から約1:2、約3:1から約1.5:1、または約2.5:1から約1.5:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約1:1から約1:3、約1:1.5から約1:3、約1:2から約1:3、または約1:2.5:約1:3である。一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約1:1、約2:1、約3:1、または約1:3である。
一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約6:1:1から約1:1:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約5:1:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約4:1:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約3:1:1である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約2:1:1である。
一部の実施形態において、湿潤剤成分対結合剤成分の比は、3:1またはそれ未満であり;または本医薬製剤は、少なくとも約5%の微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、αデンプン、金属アルミノケイ酸塩もしくは金属炭酸塩を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分対結合剤成分の比は、2:1またはそれ未満であり;または本医薬製剤は、少なくとも約5%の微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、αデンプン、金属アルミノケイ酸塩もしくは金属炭酸塩を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分対結合剤成分の比は、1:1またはそれ未満であり;または本医薬製剤は、少なくとも約5%の微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、αデンプン、金属アルミノケイ酸塩もしくは金属炭酸塩を含む。比率の用語に関連して用いられる場合、用語「未満」は、より低い比率を指す(すなわち、2:1は、3:1未満である)。
一部の実施形態において、それぞれの任意成分が本製剤中に存在する。
一部の実施形態において、それぞれの成分は、1つの材料のみを含む。
一部の実施形態において、それぞれの成分は、異なる材料を含む。
本明細書で用いる場合、用語「第一希釈剤/フィラー成分」は、活性薬物を所望の用量に希釈する役割を果す、および/または活性薬物のための担体としての役割を果す、1つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、第一希釈剤/フィラー成分は、1つまたはそれ以上のフィラー物質を含む。一部の実施形態において、第一希釈剤/フィラー成分は、1つまたはそれ以上の希釈物質を含む。一部の実施形態において、第一希釈剤/フィラー成分は、希釈剤およびフィラーである1つまたはそれ以上の物質である。一部の実施形態において、第一希釈剤/フィラー成分は、本発明の医薬組成物の機械的強度および/または圧縮性を向上させる少なくとも1つの物質を含む。
一部の実施形態において、第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含む。
一部の実施形態において、第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトールまたはラクトースを含む。
一部の実施形態において、第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトールを含む。
本明細書で用いる場合、用語「第二希釈剤/フィラー成分」は、活性薬物を所望の用量に希釈する役割を果す、および/または活性薬物のための担体としての役割を果す、1つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、第二希釈剤/フィラー成分は、1つまたはそれ以上のフィラー物質を含む。一部の実施形態において、第二希釈剤/フィラー成分は、1つまたはそれ以上の希釈物質を含む。一部の実施形態において、第二希釈剤/フィラー成分は、希釈剤およびフィラーである1つまたはそれ以上の物質である。一部の実施形態において、第二希釈剤/フィラー成分は、本発明の医薬組成物の機械的強度および/または圧縮性を向上させる少なくとも1つの物質を含む。
一部の実施形態において、第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含む。
一部の実施形態において、第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、微結晶性セルロースを含む。
本明細書で用いる場合、用語「崩壊剤成分」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の水(または流体を含有する水)中での崩壊を促進する1つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
一部の実施形態において、崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
本明細書で用いる場合、用語「結合剤成分」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の機械的強度および/または圧縮性を増大させる1つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ(アクリル酸)、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
一部の実施形態において、結合剤成分は、ポリビニルピロリドンを含む。
一部の実施形態において、結合剤成分は、ポビドンK12、K17、K25、K30、K60、K90またはK120を含む。
一部の実施形態において、結合剤成分は、ポビドンK25を含む。
一部の実施形態において、結合剤成分は、カオリンを含まない。一部の実施形態において、結合剤成分は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
クラスB医薬製剤のみについての一部の実施形態において、結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ(アクリル酸)、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、カオリン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロース、デンプン、マルトデキストリン、デキストリン、微結晶性セルロース、またはソルビトールのうちの1つまたはそれ以上を含む。
本明細書で用いる場合、用語「湿潤剤成分」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の透水性を増大させる1つまたはそれ以上の物質を指す。もう1つの態様において、用語「湿潤剤成分」は、水(または流体を含有する液体)への活性薬物の溶解を増加させる1つまたはそれ以上の物質を指す。さらにもう1つの態様において、用語「湿潤剤成分」は、本発明の医薬組成物および製剤の投与後、その活性薬物のバイオアベイラビリティを増大させる1つまたはそれ以上の物質を指す。
一部の実施形態において、湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
一部の実施形態において、湿潤剤成分は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、金属アルキル硫酸塩を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
本明細書で用いる場合、用語「滑沢剤成分」は、加工中の本医薬製剤の装置への粘着の防止に役立つ、および/または加工中の本製剤の粉体の流れを改善する、1つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、金属スエアリン酸塩を含む。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(b)第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(c)崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(d)結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ(アクリル酸)、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(e)湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(b)第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(c)崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(d)結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ(アクリル酸)、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(e)湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(b)第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(c)崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(d)結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、架橋ポリ(アクリル酸)、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコールまたはゼラチンのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(e)湿潤剤成分は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(b)第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(c)崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(d)結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、架橋ポリ(アクリル酸)、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコールまたはゼラチンのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(e)湿潤剤成分は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトールを含み;
(b)第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、微結晶性セルロースを含み;
(c)崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み;
(d)結合剤成分は、ポリビニルピロリドンを含み;
(e)湿潤剤成分は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み;および
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトールを含み;
(b)第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、微結晶性セルロースを含み;
(c)崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み;
(d)結合剤成分は、ポリビニルピロリドンを含み;
(e)湿潤剤成分は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み;および
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む。
クラスB医薬製剤のみについての一部の実施形態において、
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(b)第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(c)崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(d)結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ(アクリル酸)、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、カオリン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロール、デンプン、マルトデキストリン、デキストリン、微結晶性セルロースまたはソルビトールのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(e)湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
(a)第一希釈剤/フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(b)第二の任意の希釈剤/フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(c)崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(d)結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ(アクリル酸)、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、カオリン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロール、デンプン、マルトデキストリン、デキストリン、微結晶性セルロースまたはソルビトールのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(e)湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(f)任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
正しく認識されるが、本発明の医薬製剤の一部の成分は、多数の機能を有することができる。例えば、所与の成分は、希釈剤/フィラーと崩壊剤の両方として作用することができる。一部のそのような場合において、所与の成分の機能は、たとえその特性が多数の機能性を可能にすることができたとしても、単一のものとみなされる場合がある。
本明細書で用いる場合、用語「アルギン酸」は、様々な種の海草から得られる天然親水性コロイド状多糖類、またはその合成により修飾された多糖類を指す。
本明細書で用いる場合、用語「アルギン酸ナトリウム」は、アルギン酸のナトリウム塩を指し、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどのナトリウム含有塩基とアルギン酸の反応によって形成することができる。本明細書で用いる場合、用語「アルギン酸カリウム」は、アルギン酸のカリウム塩を指し、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどのカリウム含有塩基とアルギン酸の反応によって形成することができる。本明細書で用いる場合、用語「アルギン酸カルシウム」は、アルギン酸のカルシウム塩を指し、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムなどのカルシウム含有塩基とアルギン酸の反応によって形成することができる。適するアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムおよびアルギン酸カリウムとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。適するアルギン酸ナトリウムとしては、Kelcosol(ISPから入手可能)、Kelfone LVCRおよびHVCR(ISPから入手可能)、Manucol(ISPから入手可能)およびProtanol(FMC Biopolymerから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ケイ酸カルシウム」は、カルシウムのケイ酸塩を指す。
本明細書で用いる場合、用語「リン酸カルシウム」は、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムまたは三塩基性リン酸カルシウムを指す。
セルロース、セルロースフロック、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で用いる場合、セルロースは、天然セルロースを指す。用語「セルロース」は、分子量および/または分枝に関して修飾された、特に、より低い分子量へと修飾されたセルロースも指す。さらに、用語「セルロース」は、化学的に修飾して、化学的官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基を付けたセルロースを指す。本明細書で用いる場合、用語「カルボキシアルキレン」は、式−アルキレン−C(O)OHの基またはその塩を指す。本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシアルキレン」は、式−アルキレン−OHの基を指す。
本発明での使用に適する粉末セルロースとしては、Arbocel(JRS Pharmaから入手可能)、Sanacel(CFF GmbHから入手可能)およびSolka−Floc(International Fiber Corp.から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
適する微結晶性セルロースとしては、Avicel pHシリーズ(FMC Biopolymerから入手可能)、Celex(ISPから入手可能)、Celphere(旭化成株式会社(Asahi Kasei)から入手可能)、Ceolus KG(旭化成株式会社から入手可能)およびVivapur(JSP Pharmaから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ケイ化微結晶性セルロース」は、二酸化ケイ素と微結晶性セルロースの相乗的均質物理的混合物を指す。適するケイ化微結晶性セルロースとしては、ProSolv(JRS Pharmaから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシメチルセルロースナトリウム」は、式Na+ -O−C(O)−CH2−のペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。適するカルボキシメチルセルロースナトリウムポリマーとしては、Akucell(Akzo Nobelから入手可能)、Aquasorb(Herculesから入手可能)、Blanose(Herculesから入手可能)、Finnfix(Noviantから入手可能)、Nymel(Noviantから入手可能)およびTylose CB(Clariantから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシメチルセルロースカルシウム」は、式−CH2−O−C(O)−O- 1/2Ca2+のペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシメチルセルロース」は、式HO−C(O)O−CH2−のカルボキシメチルペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。適するカルボキシメチルセルロースカルシウムポリマーとしては、Nymel ZSC(Noviantから入手可能)が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシエチルセルロース」は、式HO−C(O)−CH2−CH2−のカルボキシメチルペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシエチルセルロース」は、式HO−CH2−CH2−のヒドロキシエチルペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。適するヒドロキシエチルセルロースとしては、Cellosize HEC(DOWから入手可能)、Natrosol(Herculesから入手可能)およびTylose PHA(Clariantから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「メチルヒドロキシエチルセルロース」は、式CH3−O−CH2−CH2−のメチルオキシエチルペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。適するメチルヒドロキシエチルセルロースとしては、Culminal MHECシリーズ(Herculesから入手可能)およびTyloseシリーズ(信越化学工業株式会社(Shin Etsu)から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシプロピルセルロース」または「ヒポメロース」は、ヒドロキシプロポキシペンダント基を有するセルロースを指し、高置換ヒドロキシプロピルセルロースと低置換ヒドロキシプロピルセルロースの両方を含む。一部の実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約5%から約25%のヒドロキシプロピル基を有する。適するヒドロキシプロピルセルロースとしては、Klucelシリーズ(Herculesから入手可能)、Methocelシリーズ(Dowから入手可能)、Nisso HPCシリーズ(Nissoから入手可能)、Metoloseシリーズ(信越化学工業株式会社から入手可能)およびLHシリーズ(LHR−11、LH−21、LH−31、LH−20、LH−30、LH−22およびLH−32を含む)(信越化学工業株式会社から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「メチルセルロース」は、メトキシペンタン基を有するセルロースを指す。適するメチルセルロースとしては、Culminal MC(Herculesから入手可能)が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「エチルセルロース」は、エトキシペンダント基を有するセルロースを指す。適するエチルセルロースとしては、Aqualon(Herculesから入手可能)が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド」は、カプリン酸とカプリル酸の混合物から、または主としてカプリン酸とカプリル酸の混合物より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸または他の脂肪酸から誘導された化合物も使用することができる。適するカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドとしては、Labrasol(商標)(Gattefosseから入手可能)が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、「カルメロースカルシウム」は、カルボキシメチルセルロースカルシウムの架橋ポリマーを指す。
本明細書で用いる場合、用語「コポビドン」は、ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマーを指し、この場合のビニルアセテートモノマーは、部分的に加水分解されていることがある。適するコポビドンポリマーとしては、Kollidon VA 64(BASFから入手可能)、Luviskol VA(BASFから入手可能)、Plasdone S−630(ISPから入手可能)、Majsao CT(Cognisから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「クロスカルメロースナトリウム」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマーを指す。
本明細書で用いる場合、用語「クロスポビドン」は、ポリビニルピロリドンの架橋ポリマーを指す。適するクロスポビドンポリマーとしては、Polyplasdone XL−10(ISPから入手可能)ならびにKollidon CLおよびCL−M(BASFから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「架橋ポリ(アクリル酸)」は、架橋されたアクリル酸のポリマーを指す。この架橋ポリマーは、アクリル酸に加えて他のモノマーを含有することがある。加えて、この架橋ポリマー上のカルボキシペンダント基を部分的にまたは完全に中和して、このポリマーの医薬的に許容される塩を形成することができる。一部の実施形態において、架橋ポリ(アクリル酸)は、アンモニアまたは水酸化ナトリウムによって中和される。適する架橋ポリ(アクリル酸)ポリマーとしては、Carbopolシリーズ(Noveonから入手可能)が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系」は、投与されたときに二酸化炭素ガスを放出する、食物酸とアルカリ炭酸塩の複合賦形剤を指す。適する発泡系は、食物酸(例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸、およびコハク酸)およびアルカリ炭酸塩成分(例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムなど)を利用するものである。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「脂肪酸」は、飽和されている、または不飽和である、脂肪酸を指す。一部の実施形態において、脂肪酸は異なる脂肪酸の混合物である。一部の実施形態において、脂肪酸は、平均で約8個から約30個の間の炭素を有する。一部の実施形態において、脂肪酸は、平均で約8個から約24個の炭素を有する。一部の実施形態において、脂肪酸は、平均で約12個から約18個の炭素を有する。適する脂肪酸としては、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチル酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトレン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、ヒドロキシステアリン酸、12−ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ−9−オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸およびアラキドン酸、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「脂肪酸エステル」は、脂肪酸とヒドロキシル含有化合物とで形成された化合物を指す。一部の実施形態において、脂肪酸エステルは、脂肪酸の糖エステルである。一部の実施形態において、脂肪酸エステルは、脂肪酸のグリセリドである。一部の実施形態において、脂肪酸エステルは、エトキシル化脂肪酸エステルである。
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「脂肪アルコール」は、飽和されている、または不飽和である、脂肪族のアルコールを指す。一部の実施形態において、脂肪アルコールは異なる脂肪アルコールの混合物である。一部の実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約8個から約30個の間の炭素を有する。一部の実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約8個から約24個の炭素を有する。一部の実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約12個から約18個の炭素を有する。適する脂肪アルコールとしては、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトイル酸、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドン酸アルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコールおよびリノレイルアルコール、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ゼラチン」は、動物の骨、腱および/もしくは皮膚の煮沸から得られる任意の材料、または海草から得られる、寒天として知られている材料を指す。用語「ゼラチン」は、天然ゼラチンの任意の合成修飾物も指す。適するゼラチンとしては、Byco(Croda Chemicalsから入手可能)ならびにCryogelおよびInstagel(Tessenderloから入手可能)、ならびにR. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「脂肪酸のグロセリド」は、脂肪酸のモノ、ジまたはトリグリセリドを指す。脂肪酸のグリセリドは、スルホン酸基で場合によっては置換されていることがあり、またはそれらの医薬的に許容される塩であることもある。脂肪酸のグリセリドを誘導するために適する脂肪酸としては、本明細書に記載するものが挙げられるが、それらに限定されない。本発明において有用な脂肪酸のグリセリドとしては、グリセリルモノミリステート:Nikkol(商標)MGM(日光ケミカルズ株式会社(Nikko)から入手可能);グリセリルモノオレエート:Peceol(商標)(Gattefosseから入手可能)、Hodag(商標)GMO−D、Nikkol(商標)MGO(日光ケミカルズ株式会社);グリセロールモノオレエート/リノレエート、Olicine(商標)(Gattefosseから入手可能);グリセロールモノリノレエート、Maisine(商標)35−1(Gattefosse)、MYVEROL(商標)18−92、Myverol(商標)18−06(Eastmanから入手可能);グリセリルリシノレエート、Softigen(商標)701(Goldschmidtから入手可能)、Hodag(商標)GMR−D(Calgeneから入手可能)、Aldo(商標)MR(Lonzaから入手可能);グリセリルモノラウレート:ALDO MLD(Lonzaから入手可能)、Hodag(商標)GML(Calgeneから入手可能);グリセロールモノパルミテート:Emalex(商標)GMS−P(日本エマルジョン株式会社(Nihon)から入手可能);グリセリルベヘナート、Compritol(商標)888 ATO(Gattesfosse);グリセリルモノオレエート:Aldo MO(Lonzaから入手可能)、Atlas(商標)G−695(Uniqemaから入手可能)、Monomuls(商標)90−O18(Cognisから入手可能)、Perceol(商標)(Gattefosseから入手可能)、Stepan(商標)GMO(Stepan Productsから入手可能)、Rylo(商標)シリーズ(Daniscoから入手可能)、Dimodan(商標)シリーズ(Daniscoから入手可能)、Emuldan(商標)(Daniscoから入手可能)、ADM(商標)DMG−40、70および100(ADMから入手可能);グリセロールモノステアレート:Imwitor(商標)(Sasolから入手可能)、Lipo(商標)GMS 410、450および600(Lipo Chemicalsから入手可能)、Rita(商標)GMS(Rita Corp.から入手可能)、Stepan(商標)GMS(Stepan Productsから入手可能)、Tegin(商標)(Goldschmidtから入手可能)、Kessco(商標)GMS(Akzo Nobelから入手可能)、Capmul(商標)GMS(Abitecから入手可能)、Myvaplex(商標)(Eastmanから入手可能)、Cutina(商標)GMS,Aldo MS(Lonzaから入手可能)、Nikkol(商標)MGSシリーズ(日光ケミカルズ株式会社から入手可能);グリセリルパルミトステアレート:Precirol(商標)ATO J(Gattefosseから入手可能);グリセリルモノジオレエート:Capmul(商標)GMO−K(Abitecから入手可能);パルミチン酸/ステアリン酸グリセリル:Cutina(商標)MD−A、ESTAGEL−G18;グリセリルアセテート:Lanegin(商標)EE(Grunau GmbHから入手可能);グリセリルラウレート、Monomuls(商標)90−45(Cognisから入手可能)、Aldo(商標)MLD(Lonzaから入手可能);グリセリルシトレート/ラクテート/オレエート/リノレエート;グリセリルカプリレート:Capmul(商標)MCMC8(Abitecから入手可能);グリセリルカプリレート/カプレート:Capmul(商標)MCM(Abitecから入手可能);カプリル酸モノ、ジグリセリド;カプリル酸/カプリン酸グリセリド;モノおよびジアセチル化モノグリセリド、Myvacet(商標)9−45、9−40おおび9−08(Eastmanから入手可能)、Lamegin(商標)(Brenntagから入手可能);グリセリルモノステアレート、Aldo(商標)MS(Lonzaから入手可能)、Lipo(商標)GMS(Lipo Chem.);Myvaplex(商標)(Eastmanから入手可能);モノ、ジグリセリドの乳酸エステル、Lamegin(商標)GLP(Brenntagから入手可能);グリセリルジラウレート:Capmul GDL(Abitecから入手可能);グリセリルジオレエート:Capmul(商標)GDO(Abitecから入手可能);ならびに脂肪酸のグリセロールエステル:Gelucire(登録商標)39/01、33/01および43/01(Gattefosseから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪酸の他の適するグリセリドとしては、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノイソステアレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノオレエート、ジグリセリルモノステアレート、グリセリルベヘナート、およびジグリセリルモノイソステアレートが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「アラビアゴム」は、天然の、または合成的に修飾された、アラビアゴムを指す。本明細書で用いる場合、用語「トラガカントゴム」は、天然の、または合成的に修飾された、トラガカントゴムを指す。本明細書で用いる場合、「アカシアゴム」は、天然の、または合成的に修飾された、アカシアゴムを指す。本明細書で用いる場合、用語「カゼイン」は、天然の、または合成的に修飾された、カゼインを指す。本明細書で用いる場合、用語「カオリン」は、天然の、または合成的に修飾された、カオリンクレーを指す。適するアラビアゴム、トラガカントゴム、アカシアゴム、カゼインおよびカオリンとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「イオン交換樹脂」は、医薬的に許容されるイオン交換樹脂であって、弱酸性、弱塩基性、強酸性または強塩基性であり得るイオン交換樹脂を指す。適するイオン交換樹脂としては、Amberlite(商標)IRP64、IRP88およびIRP69(Rohm and Haasから入手可能)およびDuolite(商標)AP143(Rohm and Haasから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、イオン交換樹脂は、アクリル酸、メタクリル酸もしくはポリスチレンスルホン酸またはそれらの塩を含む架橋ポリマー樹脂である。一部の実施形態において、イオン交換樹脂は、ポリアクリレックス樹脂、ポリアクリリンカリウム樹脂、またはコレスチラミン樹脂である。
本明細書で用いる場合、用語「ラウロイルマクロゴールグリセリド」は、ラウリン酸から、または主としてラウリン酸より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸または他の脂肪酸から誘導された化合物も使用することができる。適するラウロイルマクロゴールグリセリドとしては、Gelucire(登録商標)44/14(Gattefosseから入手可能)が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「レシチン」は、天然または合成レシチン、すなわちリン脂質を指し、これは、適切に精製されていることがある。適するレシチンとしては、卵または大豆ホスファチドから誘導されたレシチン、例えば、卵レシチン、卵ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、植物モノガラクトシルジグリセリド(水素化されているもの)または植物ジガラクトシルジグリセリド(水素化されているもの)などが挙げられるが、これらに限定されない。他の有用なレシチンとしては、ホスファチジルコリンおよびその誘導体、ホスファチジルエタノールアミンおよびその誘導体、ホスファチジルセリンおよびその誘導体、または親水性ポリマーが脂質頭基にコンジュゲートしている高分子脂質が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる適するレシチンとしては、ジヘキサノイル−L−α−レシチン、ジオクタノイル−L−α−レシチン、ジデカノイル−L−α−レシチン、ジドデカノイル−L−α−レシチン、ジテトラデカノイル−L−α−レシチン、ジヘキサデカノイル−L−α−レシチン、ジオクタデカノイル−L−α−レシチン、ジオレオイル−L−α−レシチン、ジリノレオイル−L−α−レシチン、α−パルミト,β−オレオイル−L−α−レシチン、L−α−グリセロホスホリルコリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用な市販のレシチンとしては、LSC 5050および6040(Avatar Corp.から入手可能)、Phosal(商標)50 PGおよび53 MCT(American Lecithin,Inc.から入手可能)、Phospholipon(商標)100H、90G、90Hおよび80(American Lecithin,Inc.から入手可能)、ヒマワリ系レシチン、Lecistar(商標)Sun 100および200(SternChemieから入手可能)、ダイズ(soybean)系レシチン、Greencithin(商標)(SternChemieから入手可能)、および大豆(soy)系レシチンYellothin(商標)(SternChemieから入手可能)、ならびにR. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「リノレオイルマクロゴールグリセリド」は、リノール酸から、または主としてリノール酸より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸または他の脂肪酸から誘導された化合物も使用することができる。適するリノレオイルマクロゴールグリセリドとしては、Labrafil(商標)M 2125 CS(Gattefosseから入手可能)が挙げられるが、これに限定されない。
適するマンニトールとしては、PharmMannidex(Cargillから入手可能)、Pearlitol(Roquetteから入手可能)、およびMannogem(SPI Polyolsから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「金属アルキル硫酸塩」は、無機塩基とアルキルスルフェート化合物とで形成された金属塩を指す。一部の実施形態において、金属アルキル硫酸塩は、約8個の炭素から約18個の炭素を有する。一部の実施形態において、金属アルキル硫酸塩は、金属ラウリル硫酸塩である。一部の実施形態において、金属アルキル硫酸塩は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
本明細書で用いる場合、用語「金属アルミノケイ酸塩」は、アルミノケイ酸マグネシウムを含む(しかし、これに限定されない)アルミノシリケートの任意の金属塩を指す。適するアルミノケイ酸マグネシウムとしては、Neusilin(富士化学工業株式会社(Fuji Chemical)から入手可能)、Pharmsorb(Engelhardから入手可能)、およびVeegum(R.T.Vanderbilt Co.,Inc.から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、金属アルミノケイ酸塩は、ベントナイトである。
本明細書で用いる場合、用語「金属炭酸塩」は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸亜鉛を含む(しかし、これらに限定されない)任意の金属炭酸塩を指す。
本明細書で用いる場合、用語「金属酸化物」は、酸化カルシウムまたは酸化マグネシウムを含む(しかし、これらに限定されない)任意の金属酸化物を指す。
本明細書で用いる場合、用語「金属ステアリン酸塩」は、ステアリン酸の金属塩を指す。一部の実施形態において、金属ステアリン酸塩は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態において、金属ステアリン酸塩は、ステアリン酸マグネシウムである。
本明細書で用いる場合、用語「鉱油」は、未精製のおよび精製された鉱油(軽油)を指す。適する鉱油としては、Avatech(商標)グレード(Avatar Corp.から入手可能)、Drakeol(商標)グレード(Penrecoから入手可能)、Sirius(商標)グレード(Shellから入手可能)、およびCitation(商標)グレード(Avater Corp.から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「オレオイルマクロゴールグリセリド」は、オレイン酸から、または主としてオレイン酸より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸または他の脂肪酸から誘導された化合物も使用することができる。適するオレオイルマクロゴールグリセリドとしては、Labrafil(商標)M 1944 CS(Gattefosseから入手可能)が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化ヒマシ油」は、ポリエチレングリコールの少なくとも1本の鎖をヒマシ油に共有結合させるヒマシ油のエトキシル化から形成された化合物を指す。ヒマシ油は、水素化されているまたは水素化されていない場合がある。ポリエトキシル化ヒマシ油の同義語としては、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、マクロゴールグリセロリリシノレアス(macrogolglyceroli ricinoleas)、マクロゴールグリセロリヒドロキシステアラス(macrogolglyceroli hydroxystearas)、ポリオキシル35ヒマシ油、およびポリオキシ40水素化ヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。適するポリエトキシル化ヒマシ油としては、Nikkol(商標)HCOシリーズ(日光ケミカルズ株式会社から入手可能)、例えば、Nikkol HCO−30、HC−40、HC−50およびHC−60(ポリエチレングリコール−30水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−40水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−50水素化ヒマシ油およびポリエチレングリコール−60水素化ヒマシ油)、Emulphor(商標)EL−719(Stepan Productsから入手可能である、ヒマシ油40モル−エトキシレート);Cremophore(商標)シリーズ(BASFから入手可能)(これは、Cremophore RH40、RH60およびEL35(それぞれ、ポリエチレングリコール−40水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−60水素化ヒマシ油、およびポリエチレングリコール−35水素化ヒマシ油)を含む)、およびEmulgin(登録商標)ROおよびHREシリーズ(Cognis PharmaLineから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。他の適するポリオキシエチレンヒマシ油誘導体としては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化コレステロール」は、コレステロールのエトキシル化から形成された化合物またはその混合物を指す。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2から約200のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2から約100のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2から約50のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約5から約30のオキシエチレン単位を有する。
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化脂肪酸エステル」は、脂肪酸のエトキシル化から誘導されたモノエステルもしくはジエステルまたはその混合物を指す。ポリエトキシル化脂肪酸エステルは、遊離脂肪酸およびポリエチレングリコールも含有することがある。ポリエトキシル化脂肪酸エステルの形成に有用な脂肪酸としては、本明細書に記載するものが挙げられるが、それらに限定されない。適するポリエトキシル化脂肪酸エステルとしては、Emulphor(商標)VT−679(Stepan Productsから入手可能である、ステアリン酸8.3モルエトキシレート)、Alkasurf(商標)COシリーズ(Alkarilから入手可能)、マクロゴール15ヒドロキシステアレート、Solutol(商標)HS15(BASFから入手可能)、およびR. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に列挙されているポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化ソルビタンエステル」は、ソルビタンエステルのエトキシル化から誘導された化合物またはその混合物を指す。本明細書で用いる場合、用語「ソルビタンエステル」は、ソルビトールおよび少なくとも1つの脂肪酸のエステル化から誘導された化合物またはその混合物を指す。ポリエトキシル化ソルビタンエステルの誘導に有用な脂肪酸としては、本明細書に記載するものが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2から約200のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2から約100のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4から約80のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4から約40のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4から約20のオキシエチレン単位を有する。適するポリエトキシル化ソルビタンエステルとしては、Tween 20(POE(20)ソルビタンモノラウレート)、21(POE(4)ソルビタンモノラウレート)、40(POE(20)ソルビタンモノパルミテート)、60(POE(20)ソルビタンモノステアレート)、60K(POE(20)ソルビタンモノステアレート)、61(POE(4)ソルビタンモノステアレート)、65(POE(20)ソルビタントリステアレート)、80(POE(20)ソルビタンモノオレエート)、80K(POE(20)ソルビタンモノオレエート)、81(POE(5)ソルビタンモノオレエート)および85(POE(20)ソルビタントリオレエートを含む、Tween(商標)シリーズ(Uniqemaから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、略語「POE」は、ポリオキシエチレンを指す。略語POEの後の数は、その化合物中のオキシエチレン繰り返し単位の数を指す。他の適するポリエトキシル化ソルビタンエステルとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に列挙されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化ステロール」は、ステロール分子のエトキシル化から誘導された化合物または化合物の混合物を指す。適するポリエトキシル化ステロールとしては、PEG−24コレステロールエーテル、Solulan(商標)C−24(Amercholから入手可能);PEG−30コレスタノール、Nikkol(商標)DHC(日光ケミカルズ株式会社から入手可能);Phytosterol、GENEROL(商標)シリーズ(Henkelから入手可能);PEG−25植物ステロール、Nikkol(商標)BPSH−25(日光ケミカルズ株式会社から入手可能);PEG−5大豆ステロール、Nikkol(商標)BPS−5(日光ケミカルズ株式会社から入手可能);PEG−10大豆ステロール、Nikkol(商標)BPS−10(日光ケミカルズ株式会社から入手可能);PEG−20大豆ステロール、Nikkol(商標)BPS−20(日光ケミカルズ株式会社から入手可能);およびPEG−30大豆ステロール、Nikkol(商標)BPS−30(日光ケミカルズ株式会社から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、用語「PEG」は、ポリエチレングリコールを指す。
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化植物油」は、ポリエチレングリコールの少なくとも1本の鎖を植物油に共有結合させる植物油のエトキシル化から形成された化合物または化合物の混合物を指す。一部の実施形態において、前記脂肪酸は、約12個から約18個の間の炭素を有する。一部の実施形態において、エトキシル化の量は、エチレングリコール繰り返し単位数が約2から約200、約5から100、約10から約80、約20から約60、または約12から約18まで様々である。前記植物油は、水素化されているまたは水素化されていない場合がある。適するポリエトキシル化植物油としては、Cremaphor(商標)ELまたはRHシリーズ(BASFから入手可能)、Emulphor(商標)EL−719(Stepan productsから入手可能)、およびEmulphor(商標)EL−620P(GAFから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ポリエチレングリコール」は、式−O−CH2−CH2−のエチレングリコールモノマー単位を含有するポリマーを指す。適するポリエチレングリコールは、そのポリマー分子のそれぞれの末端に遊離ヒドロキシル基を有することがあり、または低級アルキル、例えばメチル基でエーテル化された1つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有することがある。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も適する。本発明において有用なポリエチレングリコールは、いずれの鎖長または分子量のポリマーであってもよく、ならびに分枝を含むこともある。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約200から約9000である。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約200から約5000である。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約200から約900である。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約400である。適するポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール−200、ポリエチレングリコール−300、ポリエチレングリコール−400、ポリエチレングリコール−600、およびポリエチレングリコール−900が挙げられるが、これらに限定されない。名称の中のダッシュの後の数は、そのポリマーの平均分子量を指す。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール−400である。適するポリエチレングリコールとしては、Carbowax(商標)およびCarbowax(商標)Sentryシリーズ(Dowから入手可能)、Lipoxol(商標)シリーズ(Brenntagから入手可能)、Lutrol(商標)シリーズ(BASFから入手可能)、およびPluriol(商標)シリーズ(BASFから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ポリグリコール化グリセリド」は、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび脂肪酸のエステル化、グリセリドおよびポリエチレングリコールのエステル交換反応、または脂肪酸のグリセリドのエトキシル化から形成された生成物を指す。本明細書で用いる場合、用語「ポリグリコール化グリセリド」は、代替的にまたは加えて、モノグリセリド、ジグリセリドおよび/またはトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよび/またはジエステルの混合物を指す。ポリグリコール化グリセリドは、本明細書に記載する脂肪酸、脂肪酸のグリセリド、およびポリエチレングリコールから誘導することができる。グリセリド、モノエステルまたはジエステルの脂肪エステル側鎖は、いずれの鎖長のものであってもよく、および飽和されているまたは不飽和である場合がある。ポリグリコール化グリセリドは、不純物または副生成物として他の材料、例えば、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび脂肪酸を含有する場合がある。
一部の実施形態において、ポリグリコール化グリセリドは、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、またはカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドである。
本明細書で用いる場合、用語「ポリオキシエチレン−アルキルエーテル」は、ポリオキシエチレンのモノアルキルもしくはジアルキルエーテル、またはそれらの混合物を指す。一部の実施形態において、ポリオキシエチレン−アルキルエーテルは、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルである。
本明細書で用いる場合、用語「ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル」は、ポリエチレングリコールと脂肪アルコールとで形成されたモノエーテルもしくはジエーテルまたはそれらの混合物を指す。ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの誘導に有用な脂肪アルコールとしては、本明細書において定義するものが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約2から約200のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約2から約100のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約4から約50のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約4から約30のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルは、エトキシル化ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびセチルステアリルアルコール(セテアリールアルコール)を含む。適するポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルとしては、Brij 30、35、52、56、58、72、76、78、93Veg、97、98および721を含むBrij(商標)シリーズの界面活性剤(Uniqemaから入手可能)、Cremophor A6、A20およびA25を含むCremophor(商標)Aシリーズ(BASFから入手可能)、Emulgen 104P、123P、210P、220、320Pおよび409Pを含むEmulgen(商標)シリーズ(花王株式会社(Kao Corp.)から入手可能)、Ethosperse 1A4、1A12、TDAa6、S120およびG26を含むEthosperse(商標)(Lonzaから入手可能)、Ethylan D252、253、254、256、257、2512および2560を含むEthylan(商標)シリーズ(Brenntagから入手可能)、Plurafac RA20、RA30、RA40、RA43およびRA340を含むPlurafac(商標)シリーズ(BASFから入手可能)、Ritoleth(商標)およびRitox(商標)シリーズ(Rita Corp.から入手可能)、Volpo N10、N20、S2、S10、C2、C20、CS10、CS20、L4およびL23を含むVolpo(商標)シリーズ(Crodaから入手可能)、ならびにTexafor A1P、AP、A6、A10、A14、A30、A45およびA60を含むTexafor(商標)シリーズが挙げられるが、これらに限定されない。他の適するポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルとしては、ポリエチレングリコール(13)ステアリルエーテル(ステアレス−13)、ポリエチレングリコール(14)ステアリルエーテル(ステアレス−14)、ポリエチレングリコール(15)ステアリルエーテル(ステアレス−15)、ポリエチレングリコール(16)ステアリルエーテル(ステアレス−16)、ポリエチレングリコール(17)ステアリルエーテル(ステアレス−17)、ポリエチレングリコール(18)ステアリルエーテル(ステアレス−18)、ポリエチレングリコール(19)ステアリルエーテル(ステアレス−19)、ポリエチレングリコール(20)ステアリルエーテル(ステアレス−20)、ポリエチレングリコール(12)イソステアリルエーテル(イソステアレス−12)、ポリエチレングリコール(13)イソステアリルエーテル(イソステアレス−13)、ポリエチレングリコール(14)イソステアリルエーテル(イソステアレス−14)、ポリエチレングリコール(15)イソステアリルエーテル(イソステアレス−15)、ポリエチレングリコール(16)イソステアリルエーテル(イソステアレス−16)、ポリエチレングリコール(17)イソステアリルエーテル(イソステアレス−17)、ポリエチレングリコール(18)イソステアリルエーテル(イソステアレス−18)、ポリエチレングリコール(19)イソステアリルエーテル(イソステアレス−19)、ポリエチレングリコール(20)イソステアリルエーテル(イソステアレス−20)、ポリエチレングリコール(13)セチルエーテル(セテス−13)、ポリエチレングリコール(14)セチルエーテル(セテス−14)、ポリエチレングリコール(15)セチルエーテル(セテス−15)、ポリエチレングリコール(16)セチルエーテル(セテス−16)、ポリエチレングリコール(17)セチルエーテル(セテス−17)、ポリエチレングリコール(18)セチルエーテル(セテス−18)、ポリエチレングリコール(19)セチルエーテル(セテス−19)、ポリエチレングリコール(20)セチルエーテル(セテス−20)、ポリエチレングリコール(13)イソセチルエーテル(イソセテス−13)、ポリエチレングリコール(14)イソセチルエーテル(イソセテス−14)、ポリエチレングリコール(15)イソセチルエーテル(イソセテス−15)、ポリエチレングリコール(16)イソセチルエーテル(イソセテス−16)、ポリエチレングリコール(17)イソセチルエーテル(イソセテス−17)、ポリエチレングリコール(18)イソセチルエーテル(イソセテス−18)、ポリエチレングリコール(19)イソセチルエーテル(イソセテス−19)、ポリエチレングリコール(20)イソセチルエーテル(イソセテス−20)、ポリエチレングリコール(12)オレイルエーテル(オレス−12)、ポリエチレングリコール(13)オレイルエーテル(オレス−13)、ポリエチレングリコール(14)オレイルエーテル(オレス−14)、ポリエチレングリコール(15)オレイルエーテル(オレス−15)、ポリエチレングリコール(12)ラウリルエーテル(ラウレス−12)、ポリエチレングリコール(12)イソラウリルエーテル(イソラウレス−12)、ポリエチレングリコール(13)セチルステアリルエーテル(セテアレス−13)、ポリエチレングリコール(14)セチルステアリルエーテル(セテアレス−14)、ポリエチレングリコール(15)セチルステアリルエーテル(セテアレス−15)、ポリエチレングリコール(16)セチルステアリルエーテル(セテアレス−16)、ポリエチレングリコール(17)セチルステアリルエーテル(セテアレス−17)、ポリエチレングリコール(18)セチルステアリルエーテル(セテアレス−18)、ポリエチレングリコール(19)セチルステアリルエーテル(セテアレス−19)、ポリエチレングリコール(20)セチルステアリルエーテル(セテアレス−20)が挙げられるが、これらに限定されない。「ポリエチレングリコール」という語の後の数は、その化合物中のオキシエチレン繰り返し単位の数を指す。ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルと他の材料のブレンドも本発明において有用である。適するブレンドの非限定的な例は、Arlacel(商標)165または165 VEG(Uniqemaから入手可能)、グリセロールモノステアレートとポリエチレングリコール−100ステアレートのブレンド、である。他の適するポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に列挙されているものが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステル」は、グリセリンのエトキシル化脂肪酸エステルまたはその混合物を指す。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約2から約200のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約2から約100のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約4から約50のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約4から約30のオキシエチレン単位を有する。適するポリオキシエチレン−グリコール脂肪エステルとしては、PEG−20グリセリルラウレート、Tagat(商標)L(Goldschmidt);PEG−30グリセリルラウレート、Tagat(商標)L2(Goldschmidt);PEG−15グリセリルラウレート、Glycerox(商標)Lシリーズ(Croda);PEG−40グリセリルラウレート、Glycerox(商標)Lシリーズ(Croda);PEG−20グリセリルステアレート、Capmul(商標)EMG(ABITEC)、Aldo MS−20 KFG(Lonza);PEG−20グリセリルオレエート、Tagat(商標)0(Goldschmidt);PEG−30グリセリルオレエート、Tagat(商標)02(Goldschmidt)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー」は、オキシエチレンモノマー単位とオキシプロピレンモノマー単位の両方を有するコポリマーを指す。本発明における使用に適するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、いずれの鎖長または分子量のものであってもよく、および分枝を含む場合がある。鎖末端は、遊離ヒドロキシル基を有することがあり、または低級アルキルもしくはカルボキシ基でエーテル化された1個またはそれ以上のヒドロキシル基を有することがある。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、共重合された、およびその骨格の一部を構成する他のモノマーを含む場合もある。例えば、ブチレンオキシドをエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドと共重合させて、本発明において有用なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを形成することができる。一部の実施形態において、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、あるブロックがポリオキシエチレンであり、他のブロックがポリオキシプロピレンである、ブロックコポリマーである。適するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとしては、Pluronic(登録商標)シリーズの界面活性剤(BASFから入手可能)、ならびにPoloxamer 108、124、188、217、237、238、288、338、407、101、105、122、123、124、181、182、183、184、212、231、282、331、401、402、185、215、234、235、284、333、334、335および403というCTFA名で呼ばれる界面活性剤の群からなるものが挙げられるが、これらに限定されない。他の適するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとしては、DowFax(登録商標)非イオン性界面活性剤(Dow Chemicalから入手可能)、DowFax(登録商標)N−シリーズ界面活性剤(Dow Chemicalから入手可能)、Lutrol(商標)界面活性剤(BASFから入手可能)、およびSynperonic(商標)界面活性剤(Uniqemaから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ポリビニルアルコール」は、ポリビニルアセテートの部分または完全加水分解によって形成されたポリマーを指す。適するポリビニルアルコールとしては、Airvolシリーズ(Air Productsから入手可能)、Alcotexシリーズ(Synthomerから入手可能)、Elvanolシリーズ(DuPontから入手可能)、Gelvatolシリーズ(Burkardから入手可能)、およびGohsenolシリーズ(Gohsenolから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのポリマーである。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、1つまたはそれ以上の追加の重合モノマーを含有する。一部の実施形態において、前記追加の重合モノマーは、カルボキシ含有モノマーである。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、ポビドンである。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、2,500と3,000,000の間の分子量を有する。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、ポビドンK12、K17、K25、K30,K60、K90またはK230である。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、ポビドンK25である。適するポリビニルピロリドンポリマーとしては、Kollidone(商標)シリーズ(BASFから入手可能)およびPlasdone(商標)シリーズ(ISPから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「プロピレングリコール脂肪酸エステル」は、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸の間で形成されたモノエーテルもしくはジエステルまたはそれらの混合物を指す。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテルの誘導に有用である脂肪酸としては、本明細書において定義するものが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、前記モノエステルまたはジエステルは、プロピレングリコールから誘導される。一部の実施形態において、前記モノエステルまたはジエステルは、約1から約200のオキシプロピレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のプロピレングリコール部分は、約2から約100のオキシプロピレン単位を有する。一部の実施形態において、前記モノエステルまたはジエステルは、約4から約50のオキシプロピレン単位を有する。一部の実施形態において、前記モノエステルまたはジエステルは、約4から約30のオキシプロピレン単位を有する。適するプロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、プロピレングリコールラウレート:Lauroglycol(商標)FCCおよび90(Gattefosseから入手可能);プロピレングリコールカプリレート:Capryol(商標)PGMCおよび90(Gatefosseから入手可能);およびプロピレングリコールジカプリロカプレート:Labrafac(商標)PG(Gatefosseから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「第四アンモニウム化合物」は、少なくとも1つの第四アンモニウム基を含有する化合物を指す。特に有用な第四アンモニウム化合物は、疎水性材料を水に乳化、可溶化または懸濁させることができるものである。本発明において有用な他の四級アンモニウム化合物は、患者に投与されたとき本活性薬物のバイオアベイラビリティを向上させることができるものである。適する第四アンモニウム化合物としては、1,2−ジオレイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド、N−[1−(1,2−ジオレイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロライド、1,2−ジオレイル−3−エチルホスホコリン、または3−β−[N−[(N’,N’−ジメチルアミノ)エタン]カルバモイル]コレステロールが挙げられるが、これらに限定されない。他の適する第四アンモニウム化合物としては、Stepanquat(商標)5ONFおよび65NF(Stepan Productsから入手可能である、n−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド)が挙げられるが、これに限定されない。
適するソルビトールとしては、PharmSorbidex E420(Cargillから入手可能)、Liponic 70−NCおよび76NC(Lipo Chemicalから入手可能)、Neosorb(Roquetteから入手可能)、Partech SI(Merckから入手可能)およびSorbogem(SPI Polyolsから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
デンプン、デンプルグリコール酸ナトリウムおよびαデンプンとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「デンプン」は、トウモロコシデンプン(maize starch)(コーンスターチまたはトウモロコシデンプン(maydis amylum)としても知られている)、バレイショデンプン(potate starch)(バレイショデンプン(solani amylum)として知られている)、コメデンプン(rice starch)(コメデンプン(oryzae amylum)としても知られている)、コムギデンプン(wheat starch)(コムギデンプン(tritici amylum)としても知られている)およびタピオカデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「デンプン」は、分子量および分枝に関して修飾されたデンプンも指す。さらに、用語「デンプン」は、化学的に修飾して、化学官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基を付けたデンプンを指す。本明細書で用いる場合、用語「カルボキシアルキレン」は、式−アルキレン−C(O)OHの基またはその塩を指す。本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシアルキレン」は、式−アルキレン−OHの基を指す。
適するデンプングリコール酸ナトリウムとしては、Explotab(JRS Pharmaから入手可能)、Glycolys(Roquetteから入手可能)、Primojel(DMV Internationalから入手可能)、およびVivastar(JRS Pharmaから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
適するαデンプンとしては、Lycatab CおよびPGS(Roquetteから入手可能)、Merigel(Brenntagから入手可能)、National 78−1551(National Starchから入手可能)、Spress B820(GPCから入手可能)、およびStarch 1500(Colorconから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「ステアロイルマクロゴールグリセリド」は、ステアリン酸から、または主としてステアリン酸より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸、または他の脂肪酸より誘導された化合物も使用することができる。適するステアロイルマクロゴールグリセリドとしては、Gelucire(登録商標)50/13(Gattefosseから入手可能)が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「脂肪酸の糖エステル」は、脂肪酸と炭水化物または糖分子とで形成されたエステル化合物を指す。一部の実施形態において、前記炭水化物は、グルコース、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトデキストリンなどである。脂肪酸の適する糖エステルとしては、スクロース脂肪酸エステル(例えば、三菱化学株式会社(Mitsubishi Chemicals)から入手可能なもの)が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「スルホスクシネート」は、式R−O−C(O)CH2CH(SO3 - M+)C(O)O−Rのジアルキルスルホコハク酸金属塩を指し、式中のRは、アルキルまたはシクロアルキルであり、この場合のアルキルおよびシクロアルキルは、1つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合によっては置換されていることがあり、ならびにMは、ナトリウムおよびカリウムなどの金属である。一部の実施形態において、Rは、イソブチル、アミル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、トリデシル、または2−エチルヘキシルである。適するスルホスクシネートは、Aerosol(商標)シリーズのスルホスクシネート界面活性剤(Cytecから入手可能)である。
本明細書で用いる場合、用語「タウレート」は、式R−C(O)NR’−CH2−CH2−SO3 - M+のアルキルタウリン酸金属塩を指し、式中のRおよびR’は、アルキルまたはシクロアルキルであり、この場合のアルキルおよびシクロアルキルは、1つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合によっては置換されていることがあり、ならびにMは、ナトリウムおよびカリウムなどの金属である。一部の実施形態において、Rは、ココイルまたはオレイルである。一部の実施形態において、R’は、メチルまたはエチルである。適するタウレートとしては、Geropon(商標)TC 42およびT 77を含むGeropon(商標)Tシリーズ(Rhodiaから入手可能)、およびHostapon(商標)Tシリーズ(Clariantから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる場合、用語「植物油」は、トリグリセリドを含む、精製、分留または水素化されていることがある天然または合成油を指す。適する植物油としては、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ごま油、トウモロコシ油、落花生油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、大豆油、ベンジルベンゾエート、ごま油、綿実油、およびパーム油が挙げられるが、これらに限定されない。他の適する植物油としては、市販の合成油、例えば、Miglyol(商標)810および812(スウェーデンのDynamit Nobel Chialsから入手可能)、Neobee(商標)M5(Drew Chemical Corp.から入手可能)、Alofine(商標)(Jarchem Industriesから入手可能)、Lubritab(商標)シリーズ(JRS Pharmaから入手可能)、Sterotex(商標)(Abitec Corp.から入手可能)、Softisan(商標)154(Sasolから入手可能)、Croduret(商標)(Crodaから入手可能)、Fancol(商標)(Fanning Corp.から入手可能)、Cutina(商標)HR(Cognisから入手可能)、Simulsol(商標)(CJ Petrowから入手可能)、EmCon(商標)CO(Amisol Co.から入手可能)、Lipvol(商標)CO、SESおよびHS−K(Lipoから入手可能)、およびSterotex(商標)HM(Abitec Corp.から入手可能)(しかし、これらに限定されない)が挙げられる。ごま油、ヒマシ油、トウモロコシ油および綿実油を含む他の適する植物油としては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に列挙されているものが挙げられる。
医薬成分の定義において、一定の製剤成分が、本明細書における定義の1つより多くの分類に属することがあることは、当業者には理解される。例えば、脂肪酸の糖エステルは、脂肪酸エステルと見なすこともできる。
本発明は、本発明の医薬製剤を製造するためのプロセスにも関する。1つの態様において、本プロセスは、本発明の医薬製剤を製造するために直接ブレンド法を利用する。もう1つの態様において、本プロセスは、本発明の医薬製剤を製造するために湿式造粒法を利用する。さらなる態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を製造するための乾式造粒プロセスに関する。医薬製剤の造粒は、当業者に公知のいずれの造粒法よって遂行してもよい。例えば、乾式造粒法としては、ローラー圧密による、または強力錠剤成形機での「スラッギング」による、高圧下での混合粉末の圧縮が挙げられるが、これらに限定されない。湿式造粒法としては、高剪断造粒、シングルポット加工、トップスプレー造粒、ボトムスプレー造粒、流動スプレー造粒、押出/球状化、および回転造粒が挙げられるが、これらに限定されない。
従って、本発明は、
(a)活性薬物と、第一希釈剤/フィラー成分、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること;および
(b)湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること
を含む、本発明の医薬製剤を調製するためのプロセスをさらに提供する。
(a)活性薬物と、第一希釈剤/フィラー成分、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること;および
(b)湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること
を含む、本発明の医薬製剤を調製するためのプロセスをさらに提供する。
一部の実施形態において、(a)は、
(i)活性薬物と、第一希釈剤/フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること;および
(ii)その第一混合物と、存在する場合、その第一希釈剤/フィラー成分の残り、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二フィラー/希釈剤成分とを混合して、初期混合物を形成すること
を含む。
(i)活性薬物と、第一希釈剤/フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること;および
(ii)その第一混合物と、存在する場合、その第一希釈剤/フィラー成分の残り、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二フィラー/希釈剤成分とを混合して、初期混合物を形成すること
を含む。
一部の実施形態において、前記水溶液は、結合剤成分をさらに含む。
一部の実施形態において、本プロセスは、
(i)前記粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること;および
(ii)存在する場合には任意の滑沢剤と、その乾燥粒状混合物とを混合して、最終混合物を形成すること
をさらに含む。
一部の実施形態において、本プロセスは、
(i)前記粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること;および
(ii)存在する場合には任意の滑沢剤と、その乾燥粒状混合物とを混合して、最終混合物を形成すること
をさらに含む。
一部の実施形態において、(ii)は、
(a)存在する場合には任意の滑沢剤と、前記乾燥粒状混合物の一部分とを混合すること;および
(b)(i)からの混合物と、その乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む。
(a)存在する場合には任意の滑沢剤と、前記乾燥粒状混合物の一部分とを混合すること;および
(b)(i)からの混合物と、その乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む。
一部の実施形態において、(ii)(b)は、ブレンダーの中で行われる。
本発明は、
(i)活性薬物と、第一希釈剤/フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること;
(ii)その第一混合物と、存在する場合、その第一希釈剤/フィラー成分の残り、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること;
(iii)湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること;
(iv)その粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること;
(v)存在する場合には任意の滑沢剤と、その乾燥粒状混合物の少なくとも一部分とを混合すること;および
(vi)(v)からの混合物と、存在する場合、その乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む、本発明の医薬製剤を調製するためのプロセスをさらに提供する。
(i)活性薬物と、第一希釈剤/フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること;
(ii)その第一混合物と、存在する場合、その第一希釈剤/フィラー成分の残り、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること;
(iii)湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること;
(iv)その粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること;
(v)存在する場合には任意の滑沢剤と、その乾燥粒状混合物の少なくとも一部分とを混合すること;および
(vi)(v)からの混合物と、存在する場合、その乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む、本発明の医薬製剤を調製するためのプロセスをさらに提供する。
一部の実施形態において、前記水溶液は、結合剤成分をさらに含む。
本発明は、
(i)第一希釈剤/フィラー成分、存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分、崩壊剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分および活性薬物を混合して、第一混合物を形成すること;および
ii)場合によっては、その第一混合物を造粒すること
を含む、本発明の医薬製剤を製造するためのプロセスをさらに提供する。
(i)第一希釈剤/フィラー成分、存在する場合には任意の第二希釈剤/フィラー成分、崩壊剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分および活性薬物を混合して、第一混合物を形成すること;および
ii)場合によっては、その第一混合物を造粒すること
を含む、本発明の医薬製剤を製造するためのプロセスをさらに提供する。
一部の実施形態において、前記第一混合物は、任意の滑沢剤成分をさらに含む。
本明細書に記載するプロセスは、本明細書に記載する医薬製剤のいずれか、ならびにそれらの任意の組み合わせおよび副次的組み合わせを調製するために、用いることができる。
本発明は、本発明の医薬製剤を含む錠剤をさらに提供する。本明細書に記載する医薬製剤のいずれか、ならびにそれらの任意の実施形態の組み合わせおよび副次的組み合わせを用いて、本発明の錠剤を調製することができる。
本発明は、本発明の医薬製剤を錠剤へと圧縮することを含む、本発明の錠剤を製造するためのプロセスをさらに提供する。
一部の実施形態において、前記圧縮は、直接圧縮である。
一部の実施形態において、前記圧縮は、約7Kpから約13Kpの硬度の錠剤を生じさせる。一部の実施形態において、本錠剤は、約7Kpから約13Kpの硬度を有する。
本明細書に記載する錠剤を製造するためのプロセスは、本明細書に記載する医薬製剤のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせもしくは副次的組み合わせの錠剤を調製するために用いることができる。
本発明は、本発明のそれぞれのプロセスの製品をさらに提供する。
2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含む、本発明の活性薬物は、米国特許第6,794,403号(その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されている方法によって製造することができる。
本発明の活性薬物は、医薬的に許容される塩も含み得る。本明細書で用いる場合、用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に開示する化合物への医薬的に許容される酸または塩基の付加によって形成される塩を指す。本明細書で用いる場合、「医薬的に許容される」という語句は、毒物学的観点から医薬用途における使用に許容される物質であって、活性成分と有害に相互作用しない物質を指す。一および二塩を含む、医薬的に許容される塩としては、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピバル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸および同様に公知の許容される酸(しかし、これらに限定されない)から誘導されたものが挙げられるが、それらに限定されない。適する塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418およびJournal of Pharmaceutical Sicence, 66, 2 (1977)(これらのそれぞれは、それら全体が本明細書に参照により組み込まれる)において見出すことができる。
本活性薬物は、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの2つの結晶形、無水物形態および一水和物形態のうちの1つである場合もある。これらの結晶形は、様々な適する手段のいずれによって調製してもよい。一部の実施形態において、本発明の一水和物を調製するためのプロセスは、水を含有する溶液からその一水和物を沈殿させることを含む。前記溶液は、1つまたはそれ以上の溶媒、例えば、水と混和性の溶媒をさらに含有することがある。一部の実施形態において、前記溶液は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノールまたはイソプロパノールを含有する。一部の実施形態において、前記アルコールは、エタノールである。前記溶液は、アルコールまたは水を任意の適する含有率で含有することができる。一部の実施形態において、アルコール対水の重量比は、約1:1から約3:1、約1.5:1から約2.5:1、または約2:1である。前記溶液は、水および場合によっては溶媒中で2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを混合することによって調製することができる。前記溶液を場合によっては加熱および/または攪拌して、化合物の溶解を助長してもよい。沈殿は、その溶液の冷却、その溶液への貧溶媒の添加、もしくはその溶液のpHの変更、またはこれらの組み合わせを含む、いずれの適する手段によって達成してもよい。一部の実施形態では、前記溶液を約65℃から約95℃、約70℃から約90℃、または約75℃から約80℃の温度から、約−20℃から約50℃、約0℃から約20℃、約0℃から約10℃、または約0℃から約5℃の温度に冷却する。一部の実施形態では、前記溶液を約75から約80℃の温度から、約0℃から約5℃の温度に冷却する。一部の実施形態では、前記溶液を、最終冷却温度に達するまでの期間、中温で保持する。一部の実施形態において、前記中温は、約40℃から約60℃、約45℃から約55℃、または約50℃である。
代替実施形態において、前記一水和物は、水を含有する溶液からその溶液のpHを調整することによって沈殿させることができる。例えば、溶液のpHを上昇させ、それによって一水和物の沈殿を誘導することができる。一部の実施形態では、前記pHを約7(またはそれ以下)から約9またはそれ以上に上昇させる。pHは、水酸化物(例えば、NaOH)などの塩基の添加などの常例的方法に従って調整することができる。2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを溶解する溶液に貧溶媒を添加することによって、その一水和物を沈殿させることもできる。適する貧溶媒としては、水またはその種の他の液体が挙げられる。適する溶媒としては、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物、または他の水混和性溶媒が挙げられる。水または水含有溶媒(例えば、エタノール/水混合物)中で2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの無水化合物をスラリー化することによって、その一水和物を調製することもできる。
一部の実施形態において、前記無水結晶形は、無水溶媒からの沈殿によって調製することができる。無水溶媒は、約1%未満、約0.5%未満、約0.2%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、または約0.01%未満の水を含有し得る。無水結晶形を沈殿させるために適する溶媒としては、炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、芳香族化合物、例えばベンゼンまたはトルエンなど、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンなど、および他の有機溶媒、例えば酢酸エチルなど、ならびにこれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態において、前記無水物は、酢酸エチルを含有する溶媒から沈殿させる。一部の実施形態において、前記溶媒は、ヘプタンなどの炭化水素をさらに含有する。さらなる実施形態において、酢酸エチルの炭化水素に対する重量比は、約3:1から約1:1、約1:1から約1:1、または約1.5:1である。
前記無水物の沈殿は、様々な周知沈殿方法のいずれによって誘導してもよい。例えば、溶液の冷却または貧溶媒の添加によって沈殿を誘導することができる。一部の実施形態では、溶液を約60℃から約90℃、約70℃から約85℃、または約75℃から約80℃の温度から、約−20℃から約30℃、約0℃から約10℃、または約0℃から約5℃の温度に冷却する。冷却プロセスの間、場合によってはその温度を一定の期間、中温、例えば、約40℃から約60℃(例えば、約45℃から約50℃)で保持してもよい。貧溶媒法は、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールが溶解する溶媒への適する貧溶媒、例えば炭化水素(例えば、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールがあまり溶解しないペンタン、ヘキサン、ヘプタン)の添加を含み得る。適する溶媒としては、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを少なくとも部分的に溶解するもの、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
前記2つの結晶形は、例えば、示差走査熱分析(DSC)、X線粉末回折(XRPD)および他の固相法に関しては、それらの固有の固相符号によって同定することができる。これらの結晶形の水または溶媒含有率に関するさらなる特性付けは、様々な常例的方法、例えば熱重量分析(TGA)、動的水蒸気吸着(DVS)、DSCおよび他の技法のいずれによって評価してもよい。DSCの場合、観察される温度が、温度変化速度ならびに利用されるサンプル作成法および個々の計器に依存するであることは公知である。従って、DSCサーモグラムに関して本明細書に報告する値は、プラスまたはマイナス約4℃変動し得る。XRPDの場合、ピークの相対強度は、利用されるサンプル調製法、サンプル固定手順および特定の計器に依存して変動し得る。さらに、計器の差および他の因子が、多くの場合、2−θ値に影響を及ぼし得る。従って、回折パターンのピーク帰属は、プラスまたはマイナス約0.2°変動し得る。これらの無水物結晶形と一水和物結晶形を区別する物理的特性およびX線データを表1および2にまとめる。
結晶形の含水率に関する表2のデータは、TGAに従って、一水和物結晶形が、理論量に近い6.23重量%の水を含有すると決定されたことを示す(例えば、図3参照)。DSCによって、一水和物中の水の存在が確認され、これは、約100℃(これは、サンプルによって異なる。例えば、図2参照)で脱水事象を示す。対照的に、無水物は、本質的に水を一切含有せず(TGAは0.02%未満を示す(図5))、DSCでは脱水吸熱がない(図5)。
DSCおよびTGA分析によって提供される顕著な特徴に従って、一水和物は、脱水吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する。一部の実施形態において、一水和物は、約95℃から約120℃、約98℃から約118℃、または約95℃から約115℃で開始する脱水吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する。一部の実施形態において、一水和物は、脱水吸熱と約250℃で開始する融解吸熱の両方をさらに含むDSCを特徴とする。さらなる実施形態において、一水和物は、実質的に図2に示すとおりの示差走査熱分析トレースを有する。一部の実施形態において、一水和物は、約60℃から約150℃までに約5.0%から約7.0%、約5.5%から約6.5%、または約5.9%から約6.4%の減量を示す、熱重力分析プロフィールを有する。さらなる実施形態において、一水和物は、実質的に図3に示すとおりの熱重量分析プロフィールを有する。
無水結晶形は、約250℃で開始する融解吸熱を含み、脱水事象に対応する吸熱が実質的にない、示差走査熱分析トレースを有する。一部の実施形態において、無水結晶形は、実質的に図4に示すとおりの示差走査熱分析トレースを有する。さらなる実施形態において、無水結晶形は、約60から約150℃までに約1%未満、約0.5%未満、約0.2%未満、約0.1%未満、または約0.05%未満の減量を示す、熱重力分析プロフィールを有することがある。尚、さらなる実施形態において、無水結晶形は、実質的に図5に示すとおりの熱重量分析プロフィールを有することがある。
表2のDVSデータ(図6および7参照)は、両方の結晶形についてほとんど増量を示さず、これは、一水和物形態と無水物形態の両方が主として非吸湿性であることを示している。対照的に、表2に示すこれら2つの形の水溶性は、明らかに異なり、一水和物は無水物より有意に低い溶解性を有する。
これら2つの結晶形(例えば、図1参照)は、異なるXRPDパターンを有し、これが、固有スペクトル符号に基づくそれぞれの形態の特性付けを可能にする。従って、一部の実施形態において、一水和物は、2θで、約9.2°および約12.2°でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態において、一水和物は、2θで、約9.2°、約12.2°および約15.2°でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する。さらなる実施形態において、一水和物は、2θで、約9.2°、約12.2°、約15.2°および約24.3°でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する。尚、さらなる実施形態において、一水和物は、2θで、約9.2°、約12.2°、約15.2°、約24.3°、約25.4°および約28.0°でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する。尚、さらなる実施形態において、一水和物は、実質的に図1(上方)に示すとおりのX線粉末回折パターンを有する。
一部の実施形態において、無水結晶形は、2θで、約8.2°、約10.3°および約14.6°でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態において、その結晶形は、2θで、約8.2°、約10.3°、約14.6°、約15.1°および約16.3°でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態において、その結晶形は、2θで、約8.2°、約10.3°、約14.6°、約15.1°、約16.3°、約22.3°、約24.8°および約26.7°でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する。さらなる実施形態において、その結晶形は、実質的に図1(下方)に示すとおりのX線粉末回折パターンを有する。
本発明の製剤における活性薬物は、無水または一水和物結晶形の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含むことがある。一部の実施形態において、本医薬製剤は、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約96重量%、少なくとも約97重量%、少なくとも約98重量%、少なくとも約99重量%、少なくとも約99.1重量%、少なくとも約99.2重量%、少なくとも約99.3重量%、少なくとも約99.4重量%、少なくとも約99.5重量%、少なくとも約99.6重量%、少なくとも約99.7重量%、少なくとも約99.8重量%、少なくとも約99.9重量%の無水結晶形または一水和物結晶形いずれかの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含む。一部の実施形態において、本発明の医薬製剤は、一水和物結晶形と無水結晶形の混合物を含有する。一部の実施形態において、本医薬製剤は、プロゲスチンなどの追加の活性成分をさらに含む。
一般に、本発明の製剤における活性薬物は、医薬的に有効な量で存在する。「医薬的に有効な量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求している、組織、系、動物、個体、患者またはヒトにおける生体または薬物反応を惹起する活性薬物の量を指す。所望の生体または薬物反応としては、患者における疾患の予防(例えば、その疾患の素因を有するかもしれないが、その疾患の病状または総合的症状をまだ経験または表示していない患者におけるその疾患の予防)を挙げることができる。所望の生体または薬物反応としては、その疾患の病状または総合的症状を経験または表示している患者におけるその疾患の抑制(すなわち、その病状および/または総合的症状のさらなる進展の阻止または遅速)も挙げることができる。所望の生体または薬物反応としては、その疾患の病状または総合的症状を経験または表示している患者におけるその疾患の改善(すなわち、その疾患の病状または総合的症状の後退)も挙げることができる。
特定の疾患の予防または治療の際に与えられる医薬的に有効な量は、治療する特定の状態、その患者のサイズ、年齢および応答パターン、その疾患の重症度、掛かりつけの医師の判断などによって変化し得る。一般に、1日当たりの経口投与についての有効量は、約0.01から1,000mg/kg、好ましくは、約0.5から500mg/kgであり得、非経口投与についての有効量は、約0.1から100mg/kg、好ましくは、約0.5から50mg/kgであり得る。
一般に、本医薬製剤およびそれらの組成物は、任意の経路によって、例えば経口的に、投与することができる。本固体分散体を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル剤形、トローチ、ロゼンジ、経口液および懸濁液などを含む任意の従来的に使用されている経口形態を含むことができる。本医薬製剤を含有するカプセルまたは錠剤は、他の活性化合物または不活性フィラーおよび/または希釈剤の混合物と併用することもできる。ここで用いられる経口製剤は、標準的な遅効性または持効性製剤またはスパンスルを利用することがある。
本製剤に伴う有用なフィルムコーティングは、当分野において公知であり、一般に、ポリマー(通常はセルロースタイプのポリマー)、着色料および可塑剤からなる。追加の成分、例えば、湿潤剤、糖、矯味矯臭薬、油および滑沢剤をフィルムコーティング用配合物に含み、そのフィルムコートに一定の特性を付与することができる。ここに本組成物および製剤も合わせ、固体として加工し、その後、ゼラチンカプセルなどのカプセル形の中に配置してもよい。
ここでの医薬製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化物質または抗酸化物質の混合物を含有することもある。使用することができる他の抗酸化物質としては、場合によっては一定量のアスコルビン酸と併用での、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートが挙げられる。抗酸化物質についての範囲の例は、約0.05重量%から約15重量%、約0.5重量%から約15重量%、または約0.5重量%から約5重量%である。一部の実施形態において、本医薬製剤は、実質的に抗酸化物質を含有しない。
本発明の製剤との併用に適するさらなる非常に多数の様々な賦形剤、剤形、分散剤などが当分野において公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985(これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる)に記載されている。
ここに開示する本発明をさらに有効に理解するために、下に実施例を提供する。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであり、いかなる点においても本発明を限定するものと解釈すべきではないことが理解されるべきである。
本明細書で用いる場合、用語「Cmax」は、投薬後に達した患者の血漿中の活性薬物の最大濃度を指す。本明細書で用いる場合、用語「tmax」は、活性薬物が投薬後に患者の血漿中のその最大濃度に達するためにかかる時間を指す。本明細書で用いる場合、用語「t1/2」は、血漿半減期、すなわち、患者の血漿中の活性薬物の濃度がCmaxの半分に低減するためにかかる時間を指す。
本明細書で用いる場合、用語「AUC」は、時間の関数としての血漿薬物濃度の曲線下面積を指す。本明細書で用いる場合、用語「AUCt」は、時間点「t」までの血漿薬物濃度の曲線下面積を指す。本明細書で用いる場合、用語「AUC0→∞」は、無限時間までの全曲線下面積を指す。
実施例1
無水結晶形の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの調製
固体2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(170g、0.627mol)を75〜80℃で酢酸エチル(3946g、23容量)に溶解した。得られた溶液を75〜80℃でチャコール(17g)で処理した。その後、その濾液を大気圧で7容量に濃縮し、75〜80℃に維持しながらそのスラリーにヘプタン(793g、6容量)を添加し、その後、45〜50℃に冷却し、0.5時間保持し、その後、0〜5℃に冷却し、1時間保持した。固体を濾過して除去し、55〜65℃、5〜10mmHgで乾燥させて、87%の回収率および99.4%の純度を得た。
無水結晶形の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの調製
固体2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(170g、0.627mol)を75〜80℃で酢酸エチル(3946g、23容量)に溶解した。得られた溶液を75〜80℃でチャコール(17g)で処理した。その後、その濾液を大気圧で7容量に濃縮し、75〜80℃に維持しながらそのスラリーにヘプタン(793g、6容量)を添加し、その後、45〜50℃に冷却し、0.5時間保持し、その後、0〜5℃に冷却し、1時間保持した。固体を濾過して除去し、55〜65℃、5〜10mmHgで乾燥させて、87%の回収率および99.4%の純度を得た。
実施例2
一水和物結晶形の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの調製
攪拌機、冷却器および温度プローブを有する3L多数口フラスコに274gの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールおよび1375mLの予め濾過したエタノールを充填した。その混合物を75〜80℃に加熱して、10分後溶液を形成した。水(688mL)を75〜80℃で0.5時間かけてその溶液に添加した。その後、その溶液を0.5時間かけて50℃に冷却し、その後、さらに0.5時間、50℃で保持した(74℃付近で結晶が出現し始めた)。その後、その得られた懸濁液を0.5時間にわたって0〜5℃に冷却し、1時間、0〜5℃で保持した。固体を濾過によって回収し、そのケークを、予め0〜5℃に冷却しておいた2×300mL エタノール:水(2:1v/v)で洗浄した。洗浄したケークを32〜38℃、20〜25mmHgで20時間乾燥させて、281.8g(96.11%の収率)の最終一水和物生成物を得た。含水率(KF)−6.5%;TGA−6.35%水;DSCおよびXRPDは一水和物と一致した。
一水和物結晶形の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの調製
攪拌機、冷却器および温度プローブを有する3L多数口フラスコに274gの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールおよび1375mLの予め濾過したエタノールを充填した。その混合物を75〜80℃に加熱して、10分後溶液を形成した。水(688mL)を75〜80℃で0.5時間かけてその溶液に添加した。その後、その溶液を0.5時間かけて50℃に冷却し、その後、さらに0.5時間、50℃で保持した(74℃付近で結晶が出現し始めた)。その後、その得られた懸濁液を0.5時間にわたって0〜5℃に冷却し、1時間、0〜5℃で保持した。固体を濾過によって回収し、そのケークを、予め0〜5℃に冷却しておいた2×300mL エタノール:水(2:1v/v)で洗浄した。洗浄したケークを32〜38℃、20〜25mmHgで20時間乾燥させて、281.8g(96.11%の収率)の最終一水和物生成物を得た。含水率(KF)−6.5%;TGA−6.35%水;DSCおよびXRPDは一水和物と一致した。
実施例3
無水物から一水和物結晶形への転化
pH法
無水2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(71mg)を2mLの水に添加し、その混合物を1N NaOHでpH10にpH調整し、この時点でその溶液は透明になった。2時間後、その溶液は、薄黄色なり、濁ってきた。その溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿を空気乾燥させ、その後、真空乾燥させた。その生成物のXRPDおよびTGAは、一水和物と一致した。
無水物から一水和物結晶形への転化
pH法
無水2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(71mg)を2mLの水に添加し、その混合物を1N NaOHでpH10にpH調整し、この時点でその溶液は透明になった。2時間後、その溶液は、薄黄色なり、濁ってきた。その溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿を空気乾燥させ、その後、真空乾燥させた。その生成物のXRPDおよびTGAは、一水和物と一致した。
溶媒/貧溶媒法
無水2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(約100mg)を3mLのエタノールに溶解し、その後、4mLの水を、その溶液が濁ってくるまで添加した。この溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿を空気乾燥させ、その後、真空乾燥させた。その生成物のXRPDおよびTGAは、一水和物と一致した。
無水2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(約100mg)を3mLのエタノールに溶解し、その後、4mLの水を、その溶液が濁ってくるまで添加した。この溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿を空気乾燥させ、その後、真空乾燥させた。その生成物のXRPDおよびTGAは、一水和物と一致した。
水性懸濁法
無水2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(84mg)を4.2mLの水に懸濁させ、室温で40時間攪拌した。その溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿を空気乾燥させ、その後、真空乾燥させた。XRPDおよびTGAは、無水物と一水和物の混合物と一致した(TGAにより、2.4%の含水率)。
無水2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(84mg)を4.2mLの水に懸濁させ、室温で40時間攪拌した。その溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿を空気乾燥させ、その後、真空乾燥させた。XRPDおよびTGAは、無水物と一水和物の混合物と一致した(TGAにより、2.4%の含水率)。
実施例4
2つの結晶形の安定性の研究
短期
XRPD研究により、一水和物は、70℃で1時間、安定しているが、90℃では半時間後に部分的に脱水し、90℃で1時間後には完全に脱水することが明らかになった。
2つの結晶形の安定性の研究
短期
XRPD研究により、一水和物は、70℃で1時間、安定しているが、90℃では半時間後に部分的に脱水し、90℃で1時間後には完全に脱水することが明らかになった。
中期
一水和物のサンプルを室温、56℃および70℃で1週間保管した。室温では湿度を0% RHで維持した。より高い温度については湿度を制御しなかった。
一水和物のサンプルを室温、56℃および70℃で1週間保管した。室温では湿度を0% RHで維持した。より高い温度については湿度を制御しなかった。
XRPDおよびTGAによってサンプルを分析した。室温および56℃で保管したサンプルは、1週間後、明らかな脱水を示さなかった。70℃でのサンプルは、1日後には明らかな水和を示さなかったが、4日後、そのサンプルは部分的に脱水してきた。7日後、70℃でのサンプルは、ほぼ脱水した。
長期
一水和物および無水物の非微粉化サンプルを40℃/75% RHで3ヶ月間保管した。一水和物は、40℃で湿度無制御ででも保管した。その3ヶ月の間、それらのサンプルを2週間後、1ヵ月後、2ヵ月後および3ヵ月後に確認した。XRPDおよびTGAは、一水和物と無水物の両方が、3ヵ月後に変形せず、HPLCは、それらのサンプルが試験条件下で化学的に安定していることを示した。
一水和物および無水物の非微粉化サンプルを40℃/75% RHで3ヶ月間保管した。一水和物は、40℃で湿度無制御ででも保管した。その3ヶ月の間、それらのサンプルを2週間後、1ヵ月後、2ヵ月後および3ヵ月後に確認した。XRPDおよびTGAは、一水和物と無水物の両方が、3ヵ月後に変形せず、HPLCは、それらのサンプルが試験条件下で化学的に安定していることを示した。
別の研究において、無水物の微粉化サンプルは、25℃/60% RHでの3ヶ月間の保管後、一水和物にならなかったが、微粉化サンプルは、40℃/75% RHで1ヶ月後、部分的に一水和物になったことが、XRPDによって明らかになった。対照的に、同じ条件(40℃/75% RH)下で保管した無水物の非微粉化サンプルは、明らかな変形を一切示さなかった。
実施例5
2つの結晶形についてのX線粉末回折データの収集
X線データ(例えば、図1および表1参照)は、次のパラメータを有するX線粉末回折計(カリフォルニア州、キューパーティーノのScintag Inc.)を使用して収集した。電圧 45kV、電流 40.0mA、出力 1.80kW、スキャン範囲(2θ)3から40°、スキャンステップサイズ 0.02°、総スキャン時間 22.6分。
2つの結晶形についてのX線粉末回折データの収集
X線データ(例えば、図1および表1参照)は、次のパラメータを有するX線粉末回折計(カリフォルニア州、キューパーティーノのScintag Inc.)を使用して収集した。電圧 45kV、電流 40.0mA、出力 1.80kW、スキャン範囲(2θ)3から40°、スキャンステップサイズ 0.02°、総スキャン時間 22.6分。
実施例6
2つの結晶形についての示差走査熱分析データの収集
示差走査熱分析データ(図2および3参照)は、次のパラメータでDSC(コネチカット州、ノーウォークのPerkin Elmer)を使用して収集した。20mL/分 パージガス(N2)、スキャン範囲 25から300℃、スキャン速度 10℃/分。
2つの結晶形についての示差走査熱分析データの収集
示差走査熱分析データ(図2および3参照)は、次のパラメータでDSC(コネチカット州、ノーウォークのPerkin Elmer)を使用して収集した。20mL/分 パージガス(N2)、スキャン範囲 25から300℃、スキャン速度 10℃/分。
実施例7
2つの結晶形についての熱重量分析データの収集
熱重量分析データ(図4および5参照)は、次のバラメータでTGA装置(コネチカット州、ノーウォークのPerkin Elmer)を使用して収集した。20mL/分 パージガス(N2)、スキャン範囲 25から300℃、スキャン速度 10℃/分。
2つの結晶形についての熱重量分析データの収集
熱重量分析データ(図4および5参照)は、次のバラメータでTGA装置(コネチカット州、ノーウォークのPerkin Elmer)を使用して収集した。20mL/分 パージガス(N2)、スキャン範囲 25から300℃、スキャン速度 10℃/分。
実施例8
2つの結晶形についての動的水蒸気吸着データの収集
動的水蒸気吸着(Dynamic Vapor Sorption)(ペンシルバニア州、アレンタウン)を使用して、本発明の無水物および一水和物の吸湿性を測定した(図6および7)。ステップ条件は、0%、30%、52.5%、75%および90% RHでそれぞれ3時間、全サイクル2回であった。
2つの結晶形についての動的水蒸気吸着データの収集
動的水蒸気吸着(Dynamic Vapor Sorption)(ペンシルバニア州、アレンタウン)を使用して、本発明の無水物および一水和物の吸湿性を測定した(図6および7)。ステップ条件は、0%、30%、52.5%、75%および90% RHでそれぞれ3時間、全サイクル2回であった。
実施例9
湿潤造粒プロセスによる75mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する顆粒および錠剤の調製
表3に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、下の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、下の手順の段階8〜10によって調製した。それぞれの錠剤は、表3に示す単位用量を含有した。
湿潤造粒プロセスによる75mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する顆粒および錠剤の調製
表3に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、下の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、下の手順の段階8〜10によって調製した。それぞれの錠剤は、表3に示す単位用量を含有した。
1.精製水中のポリビニルピロリドン(ポビドンK25)およびラウリル硫酸ナトリウムの水溶液を調製した。
2.無水結晶形の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールをマンニトール(Pearlitol 200SD)の一部分と混合し、適切な篩に通し、高剪断ミキサーボールに入れた。
3.マンニトールの残り、微結晶性セルロース(Avicel pH113)およびクロスカルメロースナトリウムを適切な篩に通してそのミキサーボールに入れ、混合した。
4.段階1の溶液を使用して、段階3からのブレンドを造粒した。
5.段階4の造粒物を乾燥させ、適切な篩に通した。
6.ステアリン酸マグネシウムを適切な篩に通した。
7.そのステアリン酸マグネシウムを等分の段階5におけるブレンドと予備混合し、その後、その予備混合物を段階5の材料の残りに添加し、ブレンダーで混合した。
8.錠剤成形機を使用して、段階7からの最終ブレンドを錠剤に圧縮した。
9.Opaglos 2の7.5%固体溶液を調製した。
10.乾燥錠剤重量で3.0% wt/wtの増加をもたらすために十分な量のコーティング溶液をそれらの錠剤に塗布した。
2.無水結晶形の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールをマンニトール(Pearlitol 200SD)の一部分と混合し、適切な篩に通し、高剪断ミキサーボールに入れた。
3.マンニトールの残り、微結晶性セルロース(Avicel pH113)およびクロスカルメロースナトリウムを適切な篩に通してそのミキサーボールに入れ、混合した。
4.段階1の溶液を使用して、段階3からのブレンドを造粒した。
5.段階4の造粒物を乾燥させ、適切な篩に通した。
6.ステアリン酸マグネシウムを適切な篩に通した。
7.そのステアリン酸マグネシウムを等分の段階5におけるブレンドと予備混合し、その後、その予備混合物を段階5の材料の残りに添加し、ブレンダーで混合した。
8.錠剤成形機を使用して、段階7からの最終ブレンドを錠剤に圧縮した。
9.Opaglos 2の7.5%固体溶液を調製した。
10.乾燥錠剤重量で3.0% wt/wtの増加をもたらすために十分な量のコーティング溶液をそれらの錠剤に塗布した。
実施例10
湿式造粒プロセスによって製造した25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表4に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。
湿式造粒プロセスによって製造した25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表4に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。
実施例11
湿式造粒プロセスによって製造した25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表5に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。
湿式造粒プロセスによって製造した25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表5に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。
実施例12
湿式造粒プロセスによって製造した25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表6に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。
湿式造粒プロセスによって製造した25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表6に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。
実施例13
湿式造粒プロセスによって製造した25mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表7に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。それぞれの錠剤は、表7に示す単位用量を含有した。
湿式造粒プロセスによって製造した25mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表7に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。それぞれの錠剤は、表7に示す単位用量を含有した。
実施例14
湿式造粒プロセスによって製造した5mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表8に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。それぞれの錠剤は、表8に示す単位用量を含有した。
湿式造粒プロセスによって製造した5mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表8に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。それぞれの錠剤は、表8に示す単位用量を含有した。
実施例15
湿式造粒プロセスによって製造した150mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表9に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。それぞれの錠剤は、表9に示す単位用量を含有した。
湿式造粒プロセスによって製造した150mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する製剤および錠剤
表9に示す成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の手順の段階1〜7により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例9の手順の段階8〜10によって調製した。それぞれの錠剤は、表9に示す単位用量を含有した。
実施例16
75mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Opaglos 2,グリーンの代わりにOpadry AMB,イエローを用いて、実施例9の方法によって調製した。
75mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Opaglos 2,グリーンの代わりにOpadry AMB,イエローを用いて、実施例9の方法によって調製した。
実施例17
5mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Opaglos 2,グリーンの代わりにOpadry AMB,イエローを用い、実施例13についての成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の方法によって調製した。
5mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Opaglos 2,グリーンの代わりにOpadry AMB,イエローを用い、実施例13についての成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の方法によって調製した。
実施例18
25mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Opaglos 2,グリーンの代わりにOpadry AMB,イエローを用い、実施例14についての成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の方法によって調製した。
25mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Opaglos 2,グリーンの代わりにOpadry AMB,イエローを用い、実施例14についての成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の方法によって調製した。
実施例19
150mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Opaglos 2,グリーンの代わりにOpadry AMB,イエローを用い、実施例15についての成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の方法によって調製した。
150mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Opaglos 2,グリーンの代わりにOpadry AMB,イエローを用い、実施例15についての成分の重量/重量百分率(% wt/wt)を用いて、実施例9の方法によって調製した。
実施例20
直接ブレンド法によって作製した25mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、表10に示す重量/重量百分率量(% wt/wt)を用いて、下の手順によって調製した。
直接ブレンド法によって作製した25mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、表10に示す重量/重量百分率量(% wt/wt)を用いて、下の手順によって調製した。
1.無水ラクトース、微結晶性セルロース(Avicel pH112)、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素(Syloid 244)、および無水結晶形の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールをPKブレンダーに添加し、5から10分間、ブレンドした。
2.段階1の混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに2分間、ブレンドした。
3.その後、錠剤成形機を使用して、段階2のブレンドを錠剤に圧縮した。
2.段階1の混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに2分間、ブレンドした。
3.その後、錠剤成形機を使用して、段階2のブレンドを錠剤に圧縮した。
実施例21
直接ブレンド法によって調製した25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、表11に示す重量/重量百分率量(% wt/wt)を用いて、下の手順によって調製した。
直接ブレンド法によって調製した25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、表11に示す重量/重量百分率量(% wt/wt)を用いて、下の手順によって調製した。
1.無水ラクトース、微結晶性セルロース(Avicel pH 112)、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素(Syloid 244)、炭酸ナトリウムおよび無水結晶形の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールをPKブレンダーに添加し、5から10分間、ブレンドした。
2.段階1の混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに2分間、ブレンドした。
3.その後、錠剤成形機を使用して、段階2のブレンドを錠剤に圧縮した。
2.段階1の混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに2分間、ブレンドした。
3.その後、錠剤成形機を使用して、段階2のブレンドを錠剤に圧縮した。
実施例22〜39
湿式造粒プロセスによる25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する顆粒および錠剤の調製
実施例22〜39の顆粒および錠剤は、表12に示すとおりの重量/重量百分率のラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ポリビニルピロリドン(PVP)、クロスカルメロースナトリウム(Cros.Na)および微結晶性セルロース(Avicel PH 113)を使用して、次の手順により、300.0gバッチサイズで調製した。実施例22〜39のそれぞれにおける2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの百分率は、25.0% wt/wtであった。これらの顆粒および錠剤中のステアリン酸マグネシウムの重量百分率は、0.5%であった。マンニトールの百分率は実施例ごとに異なり、そのバッチ中のSLS、PVP、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの百分率を100%から引くことによって計算した。それぞれの成分の重量値は、合計300.0gバッチサイズにその重量/重量百分率を掛けることによって計算した。
湿式造粒プロセスによる25重量%の2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを含有する顆粒および錠剤の調製
実施例22〜39の顆粒および錠剤は、表12に示すとおりの重量/重量百分率のラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ポリビニルピロリドン(PVP)、クロスカルメロースナトリウム(Cros.Na)および微結晶性セルロース(Avicel PH 113)を使用して、次の手順により、300.0gバッチサイズで調製した。実施例22〜39のそれぞれにおける2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの百分率は、25.0% wt/wtであった。これらの顆粒および錠剤中のステアリン酸マグネシウムの重量百分率は、0.5%であった。マンニトールの百分率は実施例ごとに異なり、そのバッチ中のSLS、PVP、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの百分率を100%から引くことによって計算した。それぞれの成分の重量値は、合計300.0gバッチサイズにその重量/重量百分率を掛けることによって計算した。
1.300グラムバッチのために、マンニトール(Pearlitol 200 SD)、微結晶性セルロース(Avicel PH113)、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(ポビドンK25)、ステアリン酸マグネシウムおよび2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを独立して計り取った。
2.精製水にラウリル硫酸ナトリウムを溶解し、その後、ポリビニルピロリドンを溶解することによって、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドン(ポビドン K25)の10%溶液を調製した。
3.73gのマンニトール(Pearlitol 200SD)を#16メッシュの篩に通して、直接、Diosna造粒機に入れた。
4.2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを36gのマンニトールとバッグブレンドした。
5.段階4の混合物を#16メッシュの篩に通して、直接、その造粒機に入れた。
6.残りのマンニトールを#16メッシュの篩に通して、直接、Gral造粒機に入れた。
7.微結晶性セルロース(Avicel PH113)を#16メッシュの篩に通して、直接、その造粒機に入れた。
8.クロスカルメロースナトリウムを#16メッシュの篩に通して、直接、その造粒機に入れた。
9.プラウを低速にセットして、それらの材料を2分間、乾式ブレンドした。
10.プラウを低速におよびチョッパーをオフにセットし、ポンプを使用して、3分間にわたって段階2の溶液でそのブレンドを造粒した。
11.造粒に必要な水の百分率は、次の方程式を使用して計算した。
%水=水(g)×100/(水(g)+段階1の成分の重量(g))
12.造粒が完了した後、プラウを低速におよびチョッパーをオンにセットして、その造粒物をさらに30秒間、混合した。
13.Computrac水分分析計を使用して100℃で分析したサンプルについて1〜2%未満のLODが得られるまで、下記の表に示すとおりの注入口温度での温度で、その造粒物を流動層乾燥させた。
14.Comilを使用して、段階13の乾燥造粒物を磨砕した。
15.段階14の材料をPKブレンダーに移し入れ、増速バーを作動させずに、5分間、ブレンドした。
16.段階15における収量に基づき、最終ブレンドに必要なステアリン酸マグネシウムの量を計算した(3kgバッチ用の理論量は、1.5gのステアリン酸マグネシウムであった)。
17.そのステアリン酸マグネシウムを#20メッシュの篩に通し、ほぼ等量の段階14のブレンドと予備混合した。
18.その予備混合物を段階15のPKブレンダーに移し入れ、増感バーを作動させずに、2分間、ブレンドした。
19.段階18のブレンドは、圧縮を行うことができるまで、光および水分から保護して乾燥剤と共に冷蔵庫で保管した。
20.錠剤圧縮に必要な量の段階20の最終ブレンドを計り取った。
21.所望の錠剤を製造するために、0.225’’×0.6’’改良型キャプレット成形用具を装備した回転式プレス機を使用し、必要に応じてそのプレス機を下に与える本明細書に合わせて、段階20のブレンドを圧縮した。
2.精製水にラウリル硫酸ナトリウムを溶解し、その後、ポリビニルピロリドンを溶解することによって、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドン(ポビドン K25)の10%溶液を調製した。
3.73gのマンニトール(Pearlitol 200SD)を#16メッシュの篩に通して、直接、Diosna造粒機に入れた。
4.2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールを36gのマンニトールとバッグブレンドした。
5.段階4の混合物を#16メッシュの篩に通して、直接、その造粒機に入れた。
6.残りのマンニトールを#16メッシュの篩に通して、直接、Gral造粒機に入れた。
7.微結晶性セルロース(Avicel PH113)を#16メッシュの篩に通して、直接、その造粒機に入れた。
8.クロスカルメロースナトリウムを#16メッシュの篩に通して、直接、その造粒機に入れた。
9.プラウを低速にセットして、それらの材料を2分間、乾式ブレンドした。
10.プラウを低速におよびチョッパーをオフにセットし、ポンプを使用して、3分間にわたって段階2の溶液でそのブレンドを造粒した。
11.造粒に必要な水の百分率は、次の方程式を使用して計算した。
%水=水(g)×100/(水(g)+段階1の成分の重量(g))
12.造粒が完了した後、プラウを低速におよびチョッパーをオンにセットして、その造粒物をさらに30秒間、混合した。
13.Computrac水分分析計を使用して100℃で分析したサンプルについて1〜2%未満のLODが得られるまで、下記の表に示すとおりの注入口温度での温度で、その造粒物を流動層乾燥させた。
14.Comilを使用して、段階13の乾燥造粒物を磨砕した。
15.段階14の材料をPKブレンダーに移し入れ、増速バーを作動させずに、5分間、ブレンドした。
16.段階15における収量に基づき、最終ブレンドに必要なステアリン酸マグネシウムの量を計算した(3kgバッチ用の理論量は、1.5gのステアリン酸マグネシウムであった)。
17.そのステアリン酸マグネシウムを#20メッシュの篩に通し、ほぼ等量の段階14のブレンドと予備混合した。
18.その予備混合物を段階15のPKブレンダーに移し入れ、増感バーを作動させずに、2分間、ブレンドした。
19.段階18のブレンドは、圧縮を行うことができるまで、光および水分から保護して乾燥剤と共に冷蔵庫で保管した。
20.錠剤圧縮に必要な量の段階20の最終ブレンドを計り取った。
21.所望の錠剤を製造するために、0.225’’×0.6’’改良型キャプレット成形用具を装備した回転式プレス機を使用し、必要に応じてそのプレス機を下に与える本明細書に合わせて、段階20のブレンドを圧縮した。
錠剤特性
錠剤重量:目標 300mg±3.75%(288.75〜311.25mg)
平均(n=10)±1.875%(2943.75〜3056.25mg)
錠剤硬度:目標 10Kp(範囲 7〜13Kp)
錠剤重量:目標 300mg±3.75%(288.75〜311.25mg)
平均(n=10)±1.875%(2943.75〜3056.25mg)
錠剤硬度:目標 10Kp(範囲 7〜13Kp)
実施例40
150mgの実施例10、20および21の単回投与後のイヌにおける薬物動態パラメータの測定
9匹の12歳雌イヌ(7.0〜11.8kg)を3つのグループに1グループ当たり3匹で割り付けた。それらのイヌに150mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの単回用量を投与した。この用量は、医薬製剤の3つの可能な選択肢((1)実施例10の錠剤;(2)実施例20の錠剤;または(3)実施例21の錠剤)のうちの1つの2×75mgとして、それら9匹のイヌのそれぞれに与えた。投薬前一晩、それらのイヌを絶食させた。血液サンプルは、投薬後、0(投薬前)、0.5、1、2、3、4、6、8、12および24時間の時点で採取し、血漿を分離し、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール含量についてアッセイした。2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの測定平均血漿濃度を投薬後の時間の関数としてプロットした(図8参照)。
150mgの実施例10、20および21の単回投与後のイヌにおける薬物動態パラメータの測定
9匹の12歳雌イヌ(7.0〜11.8kg)を3つのグループに1グループ当たり3匹で割り付けた。それらのイヌに150mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの単回用量を投与した。この用量は、医薬製剤の3つの可能な選択肢((1)実施例10の錠剤;(2)実施例20の錠剤;または(3)実施例21の錠剤)のうちの1つの2×75mgとして、それら9匹のイヌのそれぞれに与えた。投薬前一晩、それらのイヌを絶食させた。血液サンプルは、投薬後、0(投薬前)、0.5、1、2、3、4、6、8、12および24時間の時点で採取し、血漿を分離し、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール含量についてアッセイした。2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールの測定平均血漿濃度を投薬後の時間の関数としてプロットした(図8参照)。
個々のイヌ血漿2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール濃度時間プロフィールを非区画薬物動態分析(WinNonlin,Model 200)に付した。その後、それぞれのイヌについて、それらの薬物血漿濃度時間プロフィールから、薬物動態パラメータ(AUC0-∞、Cmax、tmaxおよびt1/2)を決定した(表13参照)。
実施例41
実施例9(75mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール)についてのヒトバイオアベイラビリティ試験における薬物動態パラメータの測定
絶食状態で3つの製剤を投与する30人の女性における3期無作為化交差試験、それに続いて、それら3つの製剤のうちの1つと高脂肪朝食を摂取する(1/3が実施例9の錠剤を摂取する)ように被検者を無作為に割り付ける第四期である。個々の血漿2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール濃度−時間プロフィールを非区画薬物動態分析に付し、それぞれの女性についての薬物動態パラメータ(AUC0-∞、Cmax、tmaxおよびt1/2)を決定した(表15参照)。結果を表14にまとめる。
実施例9(75mgの2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール)についてのヒトバイオアベイラビリティ試験における薬物動態パラメータの測定
絶食状態で3つの製剤を投与する30人の女性における3期無作為化交差試験、それに続いて、それら3つの製剤のうちの1つと高脂肪朝食を摂取する(1/3が実施例9の錠剤を摂取する)ように被検者を無作為に割り付ける第四期である。個々の血漿2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール濃度−時間プロフィールを非区画薬物動態分析に付し、それぞれの女性についての薬物動態パラメータ(AUC0-∞、Cmax、tmaxおよびt1/2)を決定した(表15参照)。結果を表14にまとめる。
実施例42
実施例10、20および21についての溶解プロフィール
0.25% Tween 80を含有する0.1N 塩酸の溶解媒質を使用して50RPMでUSP法II(パドル)によりインビトロ溶解プロフィールを生じさせた。サンプルを15、30、45、60、90、120および150分の時点で薬物濃度についてアッセイした。結果を図9にまとめる。
実施例10、20および21についての溶解プロフィール
0.25% Tween 80を含有する0.1N 塩酸の溶解媒質を使用して50RPMでUSP法II(パドル)によりインビトロ溶解プロフィールを生じさせた。サンプルを15、30、45、60、90、120および150分の時点で薬物濃度についてアッセイした。結果を図9にまとめる。
実施例43
実施例10、11および12についての溶解プロフィール
0.25% Tween 80を含有する0.1N 塩酸の溶解媒質を使用して50RPMでUSP法II(パドル)によりインビトロ溶解プロフィールを生じさせた。サンプルを15、30、45、60、90、120および150分の時点で薬物濃度についてアッセイした。結果を図10にまとめる。
実施例10、11および12についての溶解プロフィール
0.25% Tween 80を含有する0.1N 塩酸の溶解媒質を使用して50RPMでUSP法II(パドル)によりインビトロ溶解プロフィールを生じさせた。サンプルを15、30、45、60、90、120および150分の時点で薬物濃度についてアッセイした。結果を図10にまとめる。
実施例44
実施例10、11および12についての圧縮プロフィール
圧縮プロフィールは、錠剤形成中、様々な圧縮力で硬度値を測定することにより生じさせた。自動インターフェース(Korsch PMA)と錠剤成形機(Korsch XL 100)を使用して、錠剤形成実行期間全体を通して圧縮データを収集した。様々な圧縮力で製造した錠剤を、Schleuniger 8E硬度試験機を使用して、硬度について評価した。結果を図11にまとめる。
実施例10、11および12についての圧縮プロフィール
圧縮プロフィールは、錠剤形成中、様々な圧縮力で硬度値を測定することにより生じさせた。自動インターフェース(Korsch PMA)と錠剤成形機(Korsch XL 100)を使用して、錠剤形成実行期間全体を通して圧縮データを収集した。様々な圧縮力で製造した錠剤を、Schleuniger 8E硬度試験機を使用して、硬度について評価した。結果を図11にまとめる。
実施例45
25℃および40℃での1から3ヶ月の保管中の実施例9についての溶解プロフィール
実施例9の錠剤を25℃および60%相対湿度で1ヶ月および3ヶ月、ならびに40℃および75%相対湿度で1ヶ月、2ヶ月および3ヶ月保管した。保管後、それらの錠剤の溶解プロフィールを研究した。0.25% Tween 80を含有する0.1N 塩酸の溶解媒質を使用して50RPMでUSP法II(パドル)によりインビトロ溶解プロフィールを生じさせた。サンプルを15、30、45、60、90、120および150分の時点で薬物濃度についてアッセイした。結果を図12にまとめる。
25℃および40℃での1から3ヶ月の保管中の実施例9についての溶解プロフィール
実施例9の錠剤を25℃および60%相対湿度で1ヶ月および3ヶ月、ならびに40℃および75%相対湿度で1ヶ月、2ヶ月および3ヶ月保管した。保管後、それらの錠剤の溶解プロフィールを研究した。0.25% Tween 80を含有する0.1N 塩酸の溶解媒質を使用して50RPMでUSP法II(パドル)によりインビトロ溶解プロフィールを生じさせた。サンプルを15、30、45、60、90、120および150分の時点で薬物濃度についてアッセイした。結果を図12にまとめる。
実施例46
実施例22〜39の顆粒についての幾何平均粒径の測定
USP手順786を用いて、実施例22〜39のそれぞれの粒状医薬製剤の粒径を錠剤圧縮前に測定した。医薬製剤のバッチごとに2回の粒径についての試験を行った。結果を表15に示す。
実施例22〜39の顆粒についての幾何平均粒径の測定
USP手順786を用いて、実施例22〜39のそれぞれの粒状医薬製剤の粒径を錠剤圧縮前に測定した。医薬製剤のバッチごとに2回の粒径についての試験を行った。結果を表15に示す。
実施例47
実施例22〜39の顆粒についての圧縮指数の測定
圧縮指数は、注入かさ密度およびタップ密度から計算した。かさ密度は、メスシリンダーに既知重量の粉末を注入し、その粉末ブレンドが占める体積を測定することによって計算した。タップ密度は、所定の回数、タップして粉末を圧密した後の同様の計算値を表す。結果を表15にまとめる。
実施例22〜39の顆粒についての圧縮指数の測定
圧縮指数は、注入かさ密度およびタップ密度から計算した。かさ密度は、メスシリンダーに既知重量の粉末を注入し、その粉末ブレンドが占める体積を測定することによって計算した。タップ密度は、所定の回数、タップして粉末を圧密した後の同様の計算値を表す。結果を表15にまとめる。
実施例48
実施例22〜39の錠剤についての溶解速度(Q15)の測定
0.25% Tween 80を含有する0.1N 塩酸の溶解媒質を使用し、50RPMで、USPパドル法を用いて、実施例22〜39の錠剤の溶解プロフィールを生じさせた。安定性表示HPLC法を用いて、15分の時点でサンプルをアッセイした。Q15は、15分後に溶解した薬物の量を表す。結果を表15にまとめる。
実施例22〜39の錠剤についての溶解速度(Q15)の測定
0.25% Tween 80を含有する0.1N 塩酸の溶解媒質を使用し、50RPMで、USPパドル法を用いて、実施例22〜39の錠剤の溶解プロフィールを生じさせた。安定性表示HPLC法を用いて、15分の時点でサンプルをアッセイした。Q15は、15分後に溶解した薬物の量を表す。結果を表15にまとめる。
実施例49
実施例22〜39の錠剤についての摩損度の測定
実施例22〜39の錠剤の摩損度は、USP手順1216を用いて測定し、実施例ごとに3回測定した。結果を表15に示す。
実施例22〜39の錠剤についての摩損度の測定
実施例22〜39の錠剤の摩損度は、USP手順1216を用いて測定し、実施例ごとに3回測定した。結果を表15に示す。
本出願は、2006年3月6日出願の米国特許仮出願第60/780,045号、および2006年5月4日出願の同第60/797,503号の優先権の恩典を請求するものであり、前記仮出願のそれぞれは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
上述の説明から、当業者には、本明細書において説明したものに加えて、本発明の様々な変形がわかる。そのような変形も添付のクレームの範囲に入ると解釈される。特許、公開特許および機関紙論文を含む、本出願に引用したそれぞれの参考文献は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
Claims (36)
- 医薬製剤であって、
(a)式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6トリフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6トリフルオロアルコキシ、C1-6チオアルキル、C1-6スルホキソアルキル、C1-6スルホノアルキル、C6-10アリール、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、C2-7アルキニル、C2-7アルケニル、またはO、NおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5もしくは6員複素環であり、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R2およびR2aは、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R3、R3aおよびR4は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、C2-7アルキニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6トリフルオロアルキルまたはC1-6トリフルオロアルコキシであり、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合によっては置換され;
R5、R6は、それぞれ、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;および
R7は、水素、C1-6アルキルまたはC6-10アリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である);および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)前記製剤の約30重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、前記医薬製剤の約40重量%以下含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)前記医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)前記医薬製剤の約0.5重量%から約10重量%含まれる結合剤成分;
(v)前記医薬製剤の約0.5重量%から約8重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、前記医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤
(但し、前記医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、前記医薬製剤の約8重量%を超えないことを条件とする)。 - 前記活性薬物が、前記医薬製剤の約0.01%から約80%含まれる、請求項1に記載の医薬製剤。
- (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、前記医薬製剤の約40重量%から約80重量%を含み;
(b)前記任意の第二希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約20重量%以下を含み;
(c)前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれ;
(d)前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約1重量%から約8重量%含まれ;
(e)前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれ;
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約0.1重量%から約5重量%含まれ;および
(g)前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約0.1重量%から約50重量%含まれる、
請求項1または請求項2に記載の医薬製剤。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、前記医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)前記任意の第二希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約1重量%から約7重量%含まれ;
(d)前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約1重量%から約5重量%含まれ;
(e)前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の1.3重量%から約5重量%含まれ;
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%含まれ;および
(g)前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約0.1重量%から約50重量%含まれる、
請求項1に記載の医薬製剤。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、前記医薬製剤の約40重量%から約80重量%含まれ;
(b)前記任意の第二希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約3重量%から約5重量%含まれ;
(d)前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれ;
(e)前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の1.5重量%から約4重量%含まれ;
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約0.1重量%から約40重量%含まれる、
請求項1に記載の医薬製剤。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、前記医薬製剤の約60重量%から約80重量%含まれ;
(b)前記任意の第二希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約4重量%含まれ;
(d)前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約2重量%含まれ;
(e)前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の約2重量%含まれ;
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約1重量%から約10重量%含まれる、
請求項1に記載の医薬製剤。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、前記医薬製剤の約40重量%から約60重量%含まれ;
(b)前記任意の第二希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約10重量%から約20重量%含まれ;
(c)前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約4重量%含まれ;
(d)前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約2重量%含まれ;
(e)前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の約2重量%含まれ;
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%含まれ;および
(g)前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約10重量%から約30重量%含まれる、
請求項1に記載の医薬製剤。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(b)前記第二の任意の希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(c)前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(d)前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ(アクリル酸)、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(e)前記湿潤剤成分が、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、
請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - (d)前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、架橋ポリ(アクリル酸)、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコールまたはゼラチンのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(e)前記湿潤剤成分が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、
請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、マンニトールを含み;
(b)前記第二の任意の希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、微結晶性セルロースを含み;
(c)前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み;
(d)前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドンを含み;
(e)前記湿潤剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み;および
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 医薬製剤であって、
(a)請求項1に記載の式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)前記製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、前記医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)前記医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)前記医薬製剤の約0.5重量%から約5重量%含まれる結合剤成分;
(v)前記医薬製剤の1.3重量%から約5重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、前記医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤
(但し、前記医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、前記医薬製剤の約5重量%を超えないことを条件とする)。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(b)前記第二の任意の希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(c)前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(d)前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ(アクリル酸)、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(e)前記湿潤剤成分が、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、
請求項11に記載の医薬製剤。 - (d)前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、架橋ポリ(アクリル酸)、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコールまたはゼラチンのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(e)前記湿潤剤成分が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、
請求項11または請求項12に記載の医薬製剤。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、マンニトールを含み;
(b)前記第二の任意の希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、微結晶性セルロースを含み;
(c)前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み;
(d)前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドンを含み;
(e)前記湿潤剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み;および
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項11に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、前記医薬製剤の約0.01%から約80%含まれる、請求項11から14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤であって、
(a)請求項1に記載の式Iを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩;および
(b)担体または賦形剤系(これは、
(i)前記製剤の約38重量%から約95重量%含まれる第一希釈剤/フィラー成分;
(ii)存在する場合には、前記医薬製剤の約5重量%から約25重量%含まれる任意の第二希釈剤/フィラー成分;
(iii)前記医薬製剤の約0.5重量%から約20重量%含まれる崩壊剤成分;
(iv)前記医薬製剤の約1重量%から約3重量%含まれる結合剤成分;
(v)前記医薬製剤の約1.3重量%から約4重量%含まれる湿潤剤成分;および
(vi)存在する場合には、前記医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%含まれる任意の滑沢剤成分
を含む)
を含む、前記医薬製剤
(但し、前記医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Poloxamer 188、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される1つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、前記医薬製剤の約4重量%を超えないことを条件とする)。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(b)前記第二の任意の希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;
(c)前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(d)前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ(アクリル酸)、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの1つまたはそれ以上を含み;
(e)前記湿潤剤成分が、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、
請求項16に記載の医薬製剤。 - (d)前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、架橋ポリ(アクリル酸)、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコールまたはゼラチンのうちの1つまたはそれ以上を含み;および
(e)前記湿潤剤成分が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、
請求項16または請求項17に記載の医薬製剤。 - (a)前記第一希釈剤/フィラー成分が、マンニトールを含み;
(b)前記第二の任意の希釈剤/フィラー成分が、存在する場合には、微結晶性セルロースを含み;
(c)前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み;
(d)前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドンを含み;
(e)前記湿潤剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み;および
(f)前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項16に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、前記医薬製剤の約0.01%から約80%含まれる、請求項16から19のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記活性薬物が、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール、またはその医薬的に許容される塩である、請求項1から20のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む錠剤。
- (a)活性薬物と、第一希釈剤/フィラー成分、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二フィラー/希釈剤成分とを混合して、初期混合物を形成すること;および
(b)湿潤剤成分を含む水溶液を用いて前記初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること
を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製プロセス。 - (a)が、
(i)前記活性薬物と、前記第一希釈剤/フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること;および
(ii)前記第一混合物と、存在する場合、前記第一希釈剤/フィラー成分の残り、前記崩壊剤成分および存在する場合には前記任意の第二フィラー/希釈剤成分とを混合して、前記初期混合物を形成すること
を含む、請求項23に記載のプロセス。 - 前記水溶液が、結合剤成分をさらに含む、請求項23または請求項24に記載のプロセス。
- (i)前記粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること;および
(ii)存在する場合には任意の滑沢剤と、前記乾燥粒状混合物とを混合して、最終混合物を形成すること
をさらに含む、請求項23から25のいずれか一項に記載のプロセス。 - (ii)が
(a)存在する場合には前記任意の滑沢剤と、前記乾燥粒状混合物の一部分とを混合すること;および
(b)(i)からの混合物と、前記乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む、請求項26に記載のプロセス。 - (b)が、ブレンダーの中で行われる、請求項27に記載のプロセス。
- (i)前記活性薬物と、前記第一希釈剤/フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること;
(ii)前記第一混合物と、存在する場合、前記第一希釈剤/フィラー成分の残り、前記崩壊剤成分および存在する場合には前記任意の第二フィラー/希釈剤成分とを混合して、前記初期混合物を形成すること;
(iii)湿潤剤成分を含む水溶液を用いて前記初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること;
(iv)前記粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること;
(v)存在する場合には任意の滑沢剤と、前記乾燥粒状混合物の少なくとも一部分とを混合すること;および
(vi)(v)からの混合物と、存在する場合、前記乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む、請求項23に記載のプロセス。 - 前記水溶液が、結合剤成分をさらに含む、請求項29に記載のプロセス。
- (i)前記第一希釈剤/フィラー成分、存在する場合には前記任意の第二希釈剤/フィラー成分、前記崩壊剤成分、前記結合剤成分、前記湿潤剤成分および前記活性薬物を混合して、第一混合物を形成すること;および
ii)場合によっては、前記第一混合物を造粒すること
を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬製剤を製造するためのプロセス。 - 前記第一混合物が、任意の滑沢剤成分をさらに含む、請求項31に記載のプロセス。
- 請求項23から32のいずれか一項に記載のプロセスの製品。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬製剤を圧縮することを含む、錠剤を製造するためのプロセス。
- 前記医薬製剤を前記医薬製剤の圧縮の前に磨砕することをさらに含む、請求項34に記載のプロセス。
- 前記圧縮が、直接圧縮である、請求項34または請求項35に記載のプロセス。
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