JP2008521919A - 置換ベンゾオキサゾールの製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ベンゾオキサゾールを含有するERβ選択的リガンドを含む固体投薬製剤、および前記製剤の製造方法に関し、より詳細には、ERβ選択的リガンド、ERB−041、を含有する新規製剤および製剤製造方法に関する。
Description
本発明は、ベンゾオキサゾール(またはベンゾチアゾールもしくはベンゾイミダゾール)を含有するERβ選択的リガンドを含む固体投薬製剤、および前記製剤の製造方法に関し、より詳細には、ERβ選択的リガンド、ERB−041、を含有する新規製剤および製剤製造方法に関する。
本発明は、エストロゲン様剤として有用である、置換ベンゾオキサゾール(ならびにベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾール)のための製剤に関する。
哺乳動物組織におけるエストロゲンの多面発現作用は、十分に文献に記載されており、現在ではエストロゲンが多数の器官系に影響を及ぼすと認識されている[Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61 : 676-697 (1999), Crandall, Journal of Women's Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)]。エストロゲンは、組織への効果を幾つかの方法で発揮することができ、最もよく特性付けされている作用メカニズムは、遺伝子転写の改変を導く、エストロゲン受容体とそれらの相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン、アンドロゲン、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。リガンドに結合すると、これらの受容体は二量体化し、ならびに(応答要素として知られている)DNAの特定の配列に直接結合することによって、または他の転写因子(例えば、AP1)と相互作用し、そして次にその転写因子が特定のDNA配列に直接結合することによって、遺伝子の転写を活性化することができる[Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000)]。「共調節(性)(coregulatory)」タンパク質クラスは、リガンド結合受容体とも相互作用することができ、さらにその転写活性を調節することができる[McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)]。エストロゲン受容体は、リガンド依存性および非依存性、両方の様式で、NFκB媒介転写を抑制することができることも証明されている[Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)]。
エストロゲン受容体をリン酸化によって活性化することもできる。このリン酸化は、EGFなどの成長因子によって媒介され、リガンド不在下で遺伝子転写を変化させる[Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)]。
エストロゲンが細胞に作用することができる、あまりよく特性付けされていない手段は、いわゆる膜受容体による手段である。こうした受容体の存在は議論を呼んでいるが、エストロゲンが、細胞からの非常に速い非ゲノム応答を惹起できることは、十分に文献に記載されている。これらの作用を変換する責任を負う分子成分は、明確には単離されていないが、それがエストロゲン受容体の核形態に少なくとも関係していることを示唆する証拠はある[Levin, Journal of Applied Physiology 91 : 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)]。
今日までに2つのエストロゲン受容体が発見されている。第一のエストロゲン受容体は、約15年前にクローニングされたものであり、現在はERαと呼ばれている[Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)]。エストロゲン受容体の第二の形態は、比較的最近発見されたものであり、ERβと呼ばれている[Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)]。ERβに関する初期の研究は、様々なリガンドに対するその親和性を明らかにすることに集中しており、実際、ERαとの幾つかの相違が見られた。ERβの組織分布は、齧歯動物において十分にマッピングされており、それは、ERαとは一致しない。マウスおよびラット子宮などの組織は、ERαを主に発現し、これに対してマウスおよびラット肺は、主としてERβを発現する[Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)]。同じ器官内であっても、ERαとERβの分布は、区分することができる。例えば、マウス卵巣では、ERβは、顆粒膜細胞において多く発現され、ERαは、包膜および間質細胞に限定される[Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)]。しかし、受容体が共発現する例があり、ERαおよびERβがヘテロダイマーを形成し得るという、インビトロ試験からの証拠もある[Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)]。
17β−エストラジオールの活性を模倣または遮断する、非常に多数の化合物が記載されている。17β−エストラジオール、すなわち、最も強力な内因性エストロゲン、とほぼ同じ生体効果を有する化合物は、「エストロゲン受容体アゴニスト」と呼ばれる。17β−エストラジオールと併用で投与したとき、その効果を遮断するものは、「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と呼ばれる。実際は、エストロゲン受容体アゴニスト活性とエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間に連続体が存在し、実際、一部の化合物は、ある組織ではエストロゲン受容体アゴニストとして挙動し、他ではエストロゲン受容体アンタゴニストとして挙動する。混合型活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)と呼ばれ、治療上有用な薬剤である(例えば、EVISTA(登録商標))[McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10- S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)]。同化合物が細胞特異的効果を有することができる正確な理由は解明されていないが、受容体のコンホメーションの違いおよび/または共調節タンパク質の環境の差が、提案されている。
エストロゲン受容体がリガンドに結合するときに異なるコンホメーションをとることは、しばらく前から知られている。しかし、これらの変化の結果および微妙な違いは、単に最近判明したにすぎない。ERαおよびERβの三次元構造は、様々なリガンドとの共結晶化によって解明されており、ならびに受容体−共調節タンパク質相互作用に必要なタンパク質配列を立体的に障害するエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下でのヘリックス12の再配置を明確に示す[Pike, et al., EMBO 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)]。加えて、ファージディスプレー法を用いて、種々のリガンドの存在下でエストロゲン受容体と相互作用するペプチドが同定された[Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)]。例えば、完全エストロゲン受容体アゴニスト17β−エストラジオールおよびジエチルスチルベステロールに結合したERα間の違いを識別するペプチドが同定された。別のペプチドが、ERαおよびERβに結合したクロミフェンの間の違いを識別することも証明された。これらのデータは、各リガンドが、その受容体を、別個の生物活性を有する可能性が高い独特で予測できないコンホメーションに配置させる可能性があることを示している。
2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(ERB−041)をはじめとする、具体例としてのERβ選択的リガンドの調製は、米国特許第6,794,403号に記載されている。前記特許は、その全体を参照して本明細書に組み込まれる。
上述のとおり、エストロゲンは、一連の生体プロセスに影響を及ぼす。加えて、性別による差が記載されている場合(例えば、疾病頻度、攻撃に対する反応など)、その説明は、雌雄間のエストロゲンレベルの差を含む可能性がある。
医薬剤としてのこれらの化合物の重要性からして、これらの化合物の送達に有効な製剤は、極めて重要なものであることがわかるはずである。本発明は、これらならびに他の重要な目的に関する。
一部の実施形態において、本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
a)医薬製剤の約40重量%から約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分;
b)医薬製剤の約0.4重量%から約15重量%を構成する表面改質剤成分;
c)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%の崩壊剤;
d)場合により、医薬製剤の約20重量%以下を構成する第二充填剤/希釈剤成分;および
e)医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Iまたはその医薬的に許容される塩:
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、炭素原子数1〜6のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数1〜6のチオアルキル、炭素原子数1〜6のスルホキソアルキル、炭素原子数1〜6のスルホノアルキル、炭素原子数6〜10のアリール、O、NもしくはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5または6員複素環、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、炭素原子数2〜7のアルキニル、または炭素原子数2〜7のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R2およびR2aは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R3、R3aおよびR4は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R5、R6は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;ならびに
R7は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である)
を有する。
前記担体または賦形剤系は、
a)医薬製剤の約40重量%から約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分;
b)医薬製剤の約0.4重量%から約15重量%を構成する表面改質剤成分;
c)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%の崩壊剤;
d)場合により、医薬製剤の約20重量%以下を構成する第二充填剤/希釈剤成分;および
e)医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Iまたはその医薬的に許容される塩:
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、炭素原子数1〜6のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数1〜6のチオアルキル、炭素原子数1〜6のスルホキソアルキル、炭素原子数1〜6のスルホノアルキル、炭素原子数6〜10のアリール、O、NもしくはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5または6員複素環、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、炭素原子数2〜7のアルキニル、または炭素原子数2〜7のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R2およびR2aは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R3、R3aおよびR4は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R5、R6は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;ならびに
R7は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である)
を有する。
一部の実施形態において、Xは、Oである。一部のさらなる実施形態において、R1は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されている、炭素原子数2〜3のアルケニルである。一部の実施形態において、前記活性成分は、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(ERB−041)またはその医薬的に許容される塩である。
用語ハロゲンは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード、好ましくはフルオロを指す。炭素原子数1〜6のアルキル(単独でまたは基の一部として用いられる(例えば、アルコキシ))は、直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルまたはn−ブチルであり得る。炭素原子数3〜8のシクロアルキルは、飽和していてもよいし、不飽和であってもよく、シクロプロピル部分、シクロブチル部分、シクロペンチル部分およびシクロヘキシル部分を含む。炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル(単独でまたは基の一部として用いられる)は、好適にはトリフルオロメチルである。炭素原子数1〜6のスルホキソアルキル(sulfoxoalkyl)は、−SO−R基を指し、ここでRは、上で定義したような炭素原子数1〜6のアルキルである。炭素原子数6〜10のアリールは、単環式または多環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。O、NまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5から6員複素環は、飽和、部分不飽和または芳香族環、例えば、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオキサゾリル、チエニルまたはピペリジニル環である。炭素原子数2〜7のアルキニルは、少なくとも1つの三重結合を有する基、例えば、エチニルである。炭素原子数2〜7のアルケニルは、少なくとも1つの二重結合を有する基、例えば、ビニルである。アルキルまたはアルケニル部分が置換されている場合、それらは、上で定義したような1またはそれ以上の置換基で、例えば、同じであってもよいし、異なっていてもよい1、2または3個の置換基によって、置換されていてもよい。
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約1.0重量%から約50重量%を構成する。さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約1.0重量%から約50重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約40重量%から約90重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.4重量%から約15重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約10重量%を構成し;前記第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合には、前記医薬製剤の約20重量%以下を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%を構成する。
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約1.5重量%から約40重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約45重量%から約85重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.5重量%から約12重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約0.15重量%から約8重量%を構成し;前記第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合には、前記医薬製剤の約1重量%から約20重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する。
なお、さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約2重量%から約36重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約50重量%から約85重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.6重量%から約10重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約0.2重量%から約6重量%を構成し;前記第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合には、前記医薬製剤の約1.0重量%から約20重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する。
一部の実施形態において、前記充填剤/希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(Neusilin(登録商標))のうちの1つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記充填剤/希釈剤成分は、マンニトールを含む。
一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、界面活性剤を含む。一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、Poloxamer 188、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの1つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記表面改質剤成分は、Poloxamer 188またはラウリル硫酸ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記表面改質剤成分は、Poloxamer 188を含む。
一部の実施形態において、前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの1つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
一部の実施形態において、前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(Neusilin(登録商標))のうちの1つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロースを含む。
一部の実施形態において、前記滑沢剤成分は、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記金属ステアリン酸塩は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛である。なお、さらなる実施形態において、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態において、前記充填剤/希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;前記表面改質剤成分は、Poloxamer 188、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの1つまたはそれ以上を含み;前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの1つまたはそれ以上を含み;前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(Neusilin(登録商標))のうちの1つまたはそれ以上を含み;ならびに前記滑沢剤成分は、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
さらなる実施形態において、前記充填剤/希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;前記表面改質剤成分は、Poloxamer 188、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの1つまたはそれ以上を含み;前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの1つまたはそれ以上を含み;前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩のうちの1つまたはそれ以上を含み;ならびに前記滑沢剤成分は、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む。
一部の実施形態において、前記充填剤/希釈剤成分は、マンニトールを含み;前記表面改質剤成分は、Poloxamer 188を含み;前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロースを含み;および前記滑沢剤成分は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約1.0重量%から約5重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約70重量%から約90重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約0.01重量%から約2重量%を構成し;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約10重量%から約20重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する。
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約1.4重量%から約3.6重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約75重量%から約85重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.2重量%から約1重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約0.6重量%を構成し;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する。
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約2重量%から約3重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約78重量%から約83重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.6重量%から約0.9重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約0.2重量%から約0.5重量%を構成し;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.3重量%から約0.7重量%を構成する。
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約1重量%から約10重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約65重量%から約85重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約3重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約1重量%から約8重量%を構成し;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約10重量%から約20重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する。
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約70重量%から約80重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する。
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約3重量%から約5重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約73重量%から約77重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.8重量%から約1.3重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約3重量%から約5重量%を構成し;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.3重量%から約0.7重量%を構成する。
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約20重量%から約40重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約45重量%から約60重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約4重量%から約14重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約1重量%から約8重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する。
さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約27重量%から約38重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約50重量%から約56重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約6重量%から約12重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する。
さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約32重量%から約35重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約52重量%から約55重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約8重量%から約10重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約3重量%から約5重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.3重量%から約0.7重量%を構成する。
さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約10重量%から約24重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約50重量%から約70重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約1重量%から約10重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約1重量%から約8重量%を構成し;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約10重量%から約20重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する。
さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約13重量%から約20重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約55重量%から約65重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する。
なお、さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約15重量%から約18重量%を構成し;前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約57重量%から約62重量%を構成し;前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約4重量%から約5重量%を構成し;前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約3重量%から約5重量%を構成し;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.3重量%から約0.7重量%を構成する。
上記実施形態の一部において、前記製剤は、約1mgから約125mgの活性薬物、約1mgから約3mgの活性薬物、約3mgから約7mgの活性薬物、約20mgから約30mgの活性薬物、約70mgから約80mgの活性薬物、または約90mgから約110mgの活性薬物を含有する。
本発明はまた、本明細書に記載する本発明の医薬製剤を調製するための方法も提供し、この方法は、
a)前記活性成分、前記充填剤/希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤を混合して、これらの混合物を形成する工程;ならびに
b)前記界面活性剤を含む水溶液を用いて前記混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む。一部の実施形態において、前記方法は、前記顆粒状混合物と、追加の充填剤/希釈剤、第二充填剤/希釈剤/希釈剤または滑沢剤のうちの1つまたはそれ以上とをブレンドする工程をさらに含む。
a)前記活性成分、前記充填剤/希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤を混合して、これらの混合物を形成する工程;ならびに
b)前記界面活性剤を含む水溶液を用いて前記混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む。一部の実施形態において、前記方法は、前記顆粒状混合物と、追加の充填剤/希釈剤、第二充填剤/希釈剤/希釈剤または滑沢剤のうちの1つまたはそれ以上とをブレンドする工程をさらに含む。
一部の実施形態において、本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
a)医薬製剤の約40重量%から約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分;
b)医薬製剤の約0.4重量%から約15重量%を構成する表面改質剤成分;
c)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%の崩壊剤;
d)場合により、医薬製剤の約20重量%以下を構成する第二充填剤/希釈剤成分;および
e)医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Iまたはその医薬的に許容される塩:
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、炭素原子数1〜6のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数1〜6のチオアルキル、炭素原子数1〜6のスルホキソアルキル、炭素原子数1〜6のスルホノアルキル、炭素原子数6〜10のアリール、O、NもしくはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5または6員複素環、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、炭素原子数2〜7のアルキニル、または炭素原子数2〜7のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R2およびR2aは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R3、R3aおよびR4は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R5、R6は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;ならびに
R7は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である)
を有する。
前記担体または賦形剤系は、
a)医薬製剤の約40重量%から約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分;
b)医薬製剤の約0.4重量%から約15重量%を構成する表面改質剤成分;
c)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%の崩壊剤;
d)場合により、医薬製剤の約20重量%以下を構成する第二充填剤/希釈剤成分;および
e)医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Iまたはその医薬的に許容される塩:
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、炭素原子数1〜6のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数1〜6のチオアルキル、炭素原子数1〜6のスルホキソアルキル、炭素原子数1〜6のスルホノアルキル、炭素原子数6〜10のアリール、O、NもしくはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5または6員複素環、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、炭素原子数2〜7のアルキニル、または炭素原子数2〜7のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R2およびR2aは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R3、R3aおよびR4は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R5、R6は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;ならびに
R7は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である)
を有する。
一部の実施形態において、Xは、Oである。一部のさらなる実施形態において、R1は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されている、炭素原子数2〜3のアルケニルである。一部の実施形態において、前記活性成分は、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オール(ERB−041)またはその医薬的に許容される塩である。
本明細書に開示する製剤の充填剤/希釈剤成分、表面改質剤成分、崩壊剤成分、任意の第二充填剤/希釈剤成分および滑沢剤成分について示した重量百分率は、錠剤コーティングまたはカプセルなどの表面被覆に一切関係なく、各成分が最終医薬製剤を構成する百分率であることは、理解されるであろう。本最終製剤の残り部分は、活性薬物から成る。
一般に、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約1.0重量%から約50重量%、前記医薬製剤の約1.5重量%から約40重量%、または前記医薬製剤の約2重量%から約36重量%で、存在することができる。一部の実施形態において、前記活性薬物は、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
一部の実施形態において、前記充填剤/希釈剤成分は、前記医薬製剤の約40重量%から約90重量%、前記医薬製剤の約45重量%から約85重量%、または前記医薬製剤の約50重量%から約85重量%を構成する。一部の実施形態では、前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が存在し、前記医薬製剤の約1重量%から約20重量%を構成する。一部の実施形態において、前記充填剤/希釈剤成分および/または存在する場合には任意の第二充填剤/希釈剤成分は、充填剤もしくは希釈剤として有用である1つもしくはそれ以上の薬剤またはこうした薬剤の組み合わせを含む。1つもしくはそれ以上の充填剤および/または1つもしくはそれ以上の希釈剤は、各々の場合に選択することができる。一部の実施形態において、前記充填剤/希釈剤成分は、マンニトールと微結晶性セルロースの組み合わせを含み、ならびに前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、存在する場合、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含む。こうした医薬的に許容される充填剤および/または希釈剤(および/または結合剤)としては、糖または炭水化物含有化合物、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトールおよび金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(Neusilin(登録商標))、ならびに金属リン酸塩および炭酸塩が挙げられる。他の適する充填剤/希釈剤材料は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 において見出すことができる。前記文献は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約0.4重量%から約15重量%、前記医薬製剤の約0.5重量%から約12重量%、または前記医薬製剤の約0.6重量%から約10重量%を構成する。前記表面改質剤は、当分野において公知の医薬的に許容されるあらゆる湿潤剤、例えば界面活性剤、であり得る。こうした表面改質剤の例としては、Poloxamer 188、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、および脂肪酸のグリセリドが挙げられる。一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、Poloxamer 188またはラウリル硫酸ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上、好ましくはPoloxamer 188を含む。
1つの実施形態において、前記崩壊剤は、前記医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%、前記医薬製剤の約0.15重量%から約8重量%、または前記医薬製剤の約0.2重量%から約6重量%を構成する。前記崩壊剤成分は、崩壊剤として有用であることが知られている医薬的に許容される薬剤のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。そうした例としては、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、ならびに食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系が挙げられる。
一部の実施形態において、前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約0.01重量%から約5.0重量%、前記医薬製剤の約0.1重量%から約2.0重量%、前記医薬製剤の約0.1重量%から約1.0重量%、または前記医薬製剤の約0.3重量%から約0.7重量%を構成する。前記滑沢剤は、医薬分野において有用な多数の滑沢剤から選択することができる。適する滑沢剤の例としては、金属ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸亜鉛、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、例えばAerosil(登録商標)200、ならびに塩化ナトリウムが挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書に開示する製剤を調製するための方法を提供する。一部の実施形態において、前記方法は、
a)前記活性成分、前記充填剤/希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤を混合して、これらの混合物を形成する工程;ならびに
b)界面活性剤を含む水溶液を用いて前記混合物をスプレー造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む。
a)前記活性成分、前記充填剤/希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤を混合して、これらの混合物を形成する工程;ならびに
b)界面活性剤を含む水溶液を用いて前記混合物をスプレー造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む。
一部の実施形態において、前記方法は、(c)前記顆粒状混合物と、追加の充填剤/希釈剤、第二充填剤/希釈剤/希釈剤、滑沢剤、追加の崩壊剤または追加の表面改質剤のうちの1つまたはそれ以上とをブレンドする工程をさらに含む。一部の実施形態において、前記充填剤/希釈剤成分は、マンニトールを含み、前記表面改質成分は、Poloxamer 188を含み;前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み;前記任意の第二充填剤/希釈剤成分は、微結晶性セルロースを含み;および前記滑沢剤成分は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
一部のさらなる好ましい実施形態において、前記製剤は、約1mgから約125mg、または約1mgから約3mg、または約3mgから約7mg、または約20mgから約30mg、または約70mgから約80mg、または約90mgから約110mgの活性薬物を含有する。
本固体分散体を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル剤形、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液などをはじめとする、従来から使用されているあらゆる経口形態を含む。本固体分散体を含有するカプセルまたは錠剤は、他の活性化合物または不活性充填剤および/もしくは希釈剤、例えば医薬的に許容されるデンプン(例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン)、糖類、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの混合物と併用することもできる。一部の実施形態において、前記製剤は、カプセルに収容された固体分散体、好ましくはカプセルの中のスプレー造粒分散体である。
錠剤製剤は、従来どおりの圧縮、湿式造粒または乾式造粒法により製造することができ、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖をはじめとする(しかし、これらに限定されない)医薬的に許容される充填剤/希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化または安定剤を利用することができる。ここで用いる経口製剤は、標準的な遅延または持効放出性製剤またはスパンスルを利用することができる。座薬製剤は、カカオ脂(坐薬の融点を変えるためにワックスの添加を伴うまたは伴わない)およびグリセリンをはじめとする、伝統的な材料から製造することができる。水溶性坐薬基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールを使用することもできる。
本製剤に対して有用なフィルムコーティングは、当分野では公知であり、一般に、ポリマー(通常はセルロースタイプのポリマー)、着色剤および可塑剤から成る。さらなる成分、例えば、湿潤剤、糖、着香剤、油および滑沢剤をフィルムコーティング調合物に含めて、一定の特性をそのフィルムコートに付与することができる。本明細書における組成物および製剤は、固体として併せ、加工し、その後、ゼラチンカプセルなどのカプセル形の中に入れることもできる。
前記充填剤/希釈剤は、固体経口製剤の調製に有用である、当分野において公知のあらゆる物質を含むことができる。医薬的に許容される充填剤/希釈剤は、あらゆる充填剤および/または希釈剤、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、スクロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(Neusilin(登録商標))、および上に記載したものなどから選択することができる。
本製剤は、崩壊剤も含むことができる。これらの崩壊剤は、α化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどをはじめとする、当分野において公知のものから選択することができる。他の有用な崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー(例えば、Veegumまたはキサンタンガム)、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または発泡系、例えば、食物酸類(例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸およびコハク酸)およびアルカリ性炭酸塩成分(例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムなど)を利用するものが挙げられる。ここで有用な崩壊剤は、その製剤の約0.1重量%から約10重量%、約0.15重量%から約8重量%、または約0.2重量%から約6重量%を構成することができる。
推察されるであろうが、本発明の製剤の一部の成分は、多数の機能を有することができる。例えば、ある所与の成分は、希釈剤/充填剤としても、崩壊剤としても作用することができる。一部のこうした事例では、ある所与の成分の機能は、たとえその特性により多数の機能を果たすことができたとしても、単一の機能とみなす場合がある。
本明細書における医薬製剤および賦形剤系は、アスコルビン酸などの酸化防止剤または酸化防止剤の混合物も含有することができる。使用することができる他の酸化防止剤としては、一定量のアスコルビン酸と場合によっては併用で、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートが挙げられる。酸化防止剤の範囲の例は、約0.05重量%から約15重量%、約0.5重量%から約15重量%、または約0.5重量%から約5重量%である。一部の実施形態において、本医薬製剤は、酸化防止剤を実質的に含有しない。
本発明の固体分散体との併用に適するさらなる非常に多数の様々な賦形剤、剤形、分散剤などは、当分野では公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 に記載されている。前記文献は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
本明細書において提示する材料、方法および例は、例証のためのものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。
(実施例)
以下の実施例は、本発明の固体投与製剤の調製を説明するものである。一部の実施形態において、本固体投薬製剤の調製は、活性薬物を含む造粒体を最初に調製することを含む。これは、先ず、前記活性薬物と、充填剤/希釈剤の一部および流動促進剤/崩壊剤の一部とを併せて、混合物を形成し、次に、この混合物を表面改質剤の一部を含む水溶液に添加して、最終混合物を形成し、それを乾燥させ、篩い分けし、ブレンドして、前記活性薬物を含有する顆粒を形成することを伴う。この造粒を用いて、本発明の固体剤形、例えばカプセルを調製することができる。
以下の実施例は、本発明の固体投与製剤の調製を説明するものである。一部の実施形態において、本固体投薬製剤の調製は、活性薬物を含む造粒体を最初に調製することを含む。これは、先ず、前記活性薬物と、充填剤/希釈剤の一部および流動促進剤/崩壊剤の一部とを併せて、混合物を形成し、次に、この混合物を表面改質剤の一部を含む水溶液に添加して、最終混合物を形成し、それを乾燥させ、篩い分けし、ブレンドして、前記活性薬物を含有する顆粒を形成することを伴う。この造粒を用いて、本発明の固体剤形、例えばカプセルを調製することができる。
一部の実施形態において、本固体剤形の調製は、活性薬剤を含有する顆粒と1つまたはそれ以上の追加成分、例えば追加の充填剤/希釈剤、第二充填剤/希釈剤/希釈剤、滑沢剤、追加の崩壊剤または追加の表面改質剤とをブレンドすることをさらに含むことができる。結果として得られた混合物は、所望の充填重量までカプセルに充填することがある。
一部のこうした実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの充填剤/希釈剤の部分、すなわち、追加の第一充填剤/希釈剤または任意の「第二充填剤/希釈剤/希釈剤」(本明細書において用いる用語)を一切含まない部分は、最終カプセル組成物中の全充填剤/希釈剤の約0.1から約100%、約5から約95%、約10から約90%、約15から約85%、約20から約80%、約25から約75%、約30から約70%、約35から約65%、約40から約60%、約45から約55%、約50%を構成する。一部の実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの充填剤/希釈剤の部分は、最終カプセル組成物中の全充填剤/希釈剤の約60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%または80%を構成する。一部のこうした実施形態において、前記追加の充填剤/希釈剤は、最終カプセル組成物中の全充填剤/希釈剤の約0.1から約100%、約5から約95%、約10から約90%、約15から約85%、約20から約80%、約25から約75%、約30から約70%、約35から約65%、約40から約60%、約45から約55%、約50%を構成する。一部の実施形態において、前記追加の充填剤/希釈剤は、最終カプセル組成物中の全充填剤/希釈剤の20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%または40%を構成する。例えば、実施例6において説明するような1つの非限定的実施形態において、実施例1において調製した顆粒からの充填剤/希釈剤(マンニトール)の部分は、最終カプセル組成物中の充填剤/希釈剤の約66%を構成し、一方、この方法において後で添加するマンニトールは、最終カプセル組成物中の充填剤/希釈剤の約34%を構成する。別の言い方をすれば、この実施例では、カプセルを製造するために使用される充填剤/希釈剤の約三分の二の部分を使用して、活性薬剤を含有する顆粒を調製し、その充填剤/希釈剤の残りの三分の一は、最終製剤調製中に添加する。
一部の実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの表面改質剤の部分、すなわち、追加の表面改質剤を一切含まない部分は、最終カプセル組成物中の全表面改質剤の約0.1から約100%、約5から約95%、約10から約90%、約15から約85%、約20から約80%、約25から約75%、約30から約70%、約35から約65%、約40から約60%、約45から約55%、約50%を構成する。一部の実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの表面改質剤の部分は、最終カプセル組成物中の全表面改質剤の約60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%または80%を構成する。一部のこうした実施形態において、追加の表面改質剤は、最終カプセル組成物中の全表面改質剤の約0.1から約100%、約5から約95%、約10から約90%、約15から約85%、約20から約80%、約25から約75%、約30から約70%、約35から約65%、約40から約60%、約45から約55%、約50%を構成する。一部の実施形態において、前記追加の表面改質剤は、最終カプセル組成物中の全表面改質剤の20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%または40%を構成する。
一部のこうした実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの崩壊剤の部分、すなわち、追加の崩壊剤を一切含まない部分は、最終カプセル組成物中の全崩壊剤の約0.1から約100%、約5から約95%、約10から約90%、約15から約85%、約20から約80%、約25から約75%、約30から約70%、約35から約65%、約40から約60%、約45から約55%、約50%を構成する。一部の実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの崩壊剤の部分は、最終カプセル組成物中の全崩壊剤の約30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%または50%を構成する。一部のこうした実施形態において、追加の崩壊剤は、最終カプセル組成物中の全崩壊剤の約0.1から約100%、約5から約95%、約10から約90%、約15から約85%、約20から約80%、約25から約75%、約30から約70%、約35から約65%、約40から約60%、約45から約55%、約50%を構成する。一部の実施形態において、前記追加の崩壊剤は、最終カプセル組成物中の全崩壊剤の約50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、368%、69%または70%を構成する。
ERB−041顆粒の調製手順
バッチサイズ=2.0〜2.5Kg。
1.マンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)USP、クロスカルメロースナトリウム EP/NF、Poloxamer 188 NF、およびERB−041(微粉状)を個々に量り取る。
2.適するサイズのステンレス鋼ビーカーに精製水を量り入れて、Poloxamer 188 NFの30.5% w/w溶液を作る。
3.適する高剪断造粒機に水を添加し、その後、そのPoloxamer 188 NFを添加する。その造粒機のインペラを低速で始動させ(チョッパーはオフ)、45分間、またはそのPoloxamerが完全に溶解するまで、混合し続ける。
4.前記ERB−041(微粒状)、マンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)およびクロスカルメロースナトリウム EP/NFを併せ、500マイクロメートルの篩で篩い分けし、工程3のPoloxamer溶液が入っている高剪断造粒機に移す。
5.適切な速度に設定したインペラセットおよび適切な速度に設定したチョッパーを用いてその高剪断造粒機を始動させる。必要に応じて、そのミキサーを停止させ、そのボールをスクラップする。
6.必要に応じて適切な注入機を使用して追加の水を添加しながら、適する顆粒が製造されるまで処理し続ける。
7.適切な篩にその顆粒を通して、一切大きな塊を凝集させないようにし、適切な数の乾燥トレーに均一に広げる。別のトレーの上に大きすぎるものを広げる。
8.製造した顆粒をオーブンにおいて50℃の設定温度で最低20時間乾燥させる。
9.それらの顆粒を併せ、800マイクロメートルの篩により篩い分けする。
10.適切な篩で800マクロメートルのサイズより大きい画分の顆粒を粉砕し、その粉砕材料を800マイクロメートルの篩により、十分に小さな部分が保持されるまで、篩い分けする。
11.工程9および10からの篩い分けした材料を併せ、適するミキサーで5分間ブレンドして、最終的な顆粒を得る。
この顆粒の組成を下の表に示す。
バッチサイズ=2.0〜2.5Kg。
1.マンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)USP、クロスカルメロースナトリウム EP/NF、Poloxamer 188 NF、およびERB−041(微粉状)を個々に量り取る。
2.適するサイズのステンレス鋼ビーカーに精製水を量り入れて、Poloxamer 188 NFの30.5% w/w溶液を作る。
3.適する高剪断造粒機に水を添加し、その後、そのPoloxamer 188 NFを添加する。その造粒機のインペラを低速で始動させ(チョッパーはオフ)、45分間、またはそのPoloxamerが完全に溶解するまで、混合し続ける。
4.前記ERB−041(微粒状)、マンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)およびクロスカルメロースナトリウム EP/NFを併せ、500マイクロメートルの篩で篩い分けし、工程3のPoloxamer溶液が入っている高剪断造粒機に移す。
5.適切な速度に設定したインペラセットおよび適切な速度に設定したチョッパーを用いてその高剪断造粒機を始動させる。必要に応じて、そのミキサーを停止させ、そのボールをスクラップする。
6.必要に応じて適切な注入機を使用して追加の水を添加しながら、適する顆粒が製造されるまで処理し続ける。
7.適切な篩にその顆粒を通して、一切大きな塊を凝集させないようにし、適切な数の乾燥トレーに均一に広げる。別のトレーの上に大きすぎるものを広げる。
8.製造した顆粒をオーブンにおいて50℃の設定温度で最低20時間乾燥させる。
9.それらの顆粒を併せ、800マイクロメートルの篩により篩い分けする。
10.適切な篩で800マクロメートルのサイズより大きい画分の顆粒を粉砕し、その粉砕材料を800マイクロメートルの篩により、十分に小さな部分が保持されるまで、篩い分けする。
11.工程9および10からの篩い分けした材料を併せ、適するミキサーで5分間ブレンドして、最終的な顆粒を得る。
この顆粒の組成を下の表に示す。
100mgのERB−041を含有するカプセルの調製手順
1.実施例1からの顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドし、混合する。
2.#0 HPMCカプセルに、そのブレンドを、300.00mgの目標充填重量まで充填する。
このカプセルの組成を下の表に示す。
1.実施例1からの顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドし、混合する。
2.#0 HPMCカプセルに、そのブレンドを、300.00mgの目標充填重量まで充填する。
このカプセルの組成を下の表に示す。
75mgのERB−041を含有するカプセルの調製手順
ブレンドを#0 HPMCカプセルに225.00mgの目標充填重量まで充填することを除き、実施例2において説明したのと同じ仕方でカプセルを調製する。
ブレンドを#0 HPMCカプセルに225.00mgの目標充填重量まで充填することを除き、実施例2において説明したのと同じ仕方でカプセルを調製する。
25mgのERB−041を含有するカプセルの調製手順
1.適切な篩を取り付けた適切なミルを使用して実施例1の顆粒を粉砕し、800マイクロメートルの篩により篩い分けする。
2.微結晶性セルロース NF(Avicel(登録商標)PH200)を500マイクロメートルの篩により篩い分けする。
3.工程1および2からの篩い分けした材料をブレンドする。
4.追加のマンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)およびクロスカルメロースナトリウム EP/NFを500マイクロメートルの篩により篩い分けし、工程3からの材料とブレンドする。
5.工程4からの材料とステアリン酸マグネシウム EP/NFをブレンドし、混合する。
6.#0 HPMCカプセルに、工程5からのブレンドを、150mgの目標充填重量まで充填する。
これらのカプセルの組成を下の表に示す。
1.適切な篩を取り付けた適切なミルを使用して実施例1の顆粒を粉砕し、800マイクロメートルの篩により篩い分けする。
2.微結晶性セルロース NF(Avicel(登録商標)PH200)を500マイクロメートルの篩により篩い分けする。
3.工程1および2からの篩い分けした材料をブレンドする。
4.追加のマンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)およびクロスカルメロースナトリウム EP/NFを500マイクロメートルの篩により篩い分けし、工程3からの材料とブレンドする。
5.工程4からの材料とステアリン酸マグネシウム EP/NFをブレンドし、混合する。
6.#0 HPMCカプセルに、工程5からのブレンドを、150mgの目標充填重量まで充填する。
これらのカプセルの組成を下の表に示す。
5mgのERB−041を含有するカプセルの調製手順
1.適切な篩を取り付けた適切なミルを使用して実施例1の顆粒を粉砕し、800マイクロメートルの篩により篩い分けする。
2.微結晶性セルロース NF(Avicel(登録商標)PH200)を500マイクロメートルの篩により篩い分けする。
3.工程1および2からの篩い分けした材料をブレンドする。
4.追加のマンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)およびクロスカルメロースナトリウム EP/NFを500マイクロメートルの篩により篩い分けし、工程3からの材料とブレンドする。
5.工程4からの材料とステアリン酸マグネシウム EP/NFをブレンドし、混合する。
6.#0 HPMCカプセルに、工程5からのブレンドを、124mgの目標充填重量まで充填する。
これらのカプセルの組成を下の表に示す。
1.適切な篩を取り付けた適切なミルを使用して実施例1の顆粒を粉砕し、800マイクロメートルの篩により篩い分けする。
2.微結晶性セルロース NF(Avicel(登録商標)PH200)を500マイクロメートルの篩により篩い分けする。
3.工程1および2からの篩い分けした材料をブレンドする。
4.追加のマンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)およびクロスカルメロースナトリウム EP/NFを500マイクロメートルの篩により篩い分けし、工程3からの材料とブレンドする。
5.工程4からの材料とステアリン酸マグネシウム EP/NFをブレンドし、混合する。
6.#0 HPMCカプセルに、工程5からのブレンドを、124mgの目標充填重量まで充填する。
これらのカプセルの組成を下の表に示す。
2mgのERB−041を含有するカプセルの調製手順
1.適切な篩を取り付けた適切なミルを使用して実施例1の顆粒を粉砕し、800マイクロメートルの篩により篩い分けする。
2.微結晶性セルロース NF(Avicel(登録商標)PH200)を500マイクロメートルの篩により篩い分けする。
3.工程1および2からの篩い分けした材料をブレンドする。
4.追加のマンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)およびクロスカルメロースナトリウム EP/NFを500マイクロメートルの篩により篩い分けし、工程3からの材料とブレンドする。
5.工程4からの材料とステアリン酸マグネシウム EP/NFをブレンドし、混合する。
6.#0 HPMCカプセルに、工程5からのブレンドを、75mgの目標充填重量まで充填する。
これらのカプセルの組成を下の表に示す。
1.適切な篩を取り付けた適切なミルを使用して実施例1の顆粒を粉砕し、800マイクロメートルの篩により篩い分けする。
2.微結晶性セルロース NF(Avicel(登録商標)PH200)を500マイクロメートルの篩により篩い分けする。
3.工程1および2からの篩い分けした材料をブレンドする。
4.追加のマンニトール(Pearlitol(登録商標)200SD)およびクロスカルメロースナトリウム EP/NFを500マイクロメートルの篩により篩い分けし、工程3からの材料とブレンドする。
5.工程4からの材料とステアリン酸マグネシウム EP/NFをブレンドし、混合する。
6.#0 HPMCカプセルに、工程5からのブレンドを、75mgの目標充填重量まで充填する。
これらのカプセルの組成を下の表に示す。
ERB−041を含有するカプセルの調製手順
ERB−041を含有する最終造粒ブレンドは、(例えば、工程4において)追加の崩壊剤および/または追加の表面改質剤を添加することを除き、例えば実施例5および実施例6において説明したとおり調製することができる。追加の崩壊剤および/または追加の表面改質剤は、追加の充填剤/希釈剤、第二充填剤/希釈剤/希釈剤および/または滑沢剤ともに添加してもよいし、しなくてもよい。
ERB−041を含有する最終造粒ブレンドは、(例えば、工程4において)追加の崩壊剤および/または追加の表面改質剤を添加することを除き、例えば実施例5および実施例6において説明したとおり調製することができる。追加の崩壊剤および/または追加の表面改質剤は、追加の充填剤/希釈剤、第二充填剤/希釈剤/希釈剤および/または滑沢剤ともに添加してもよいし、しなくてもよい。
この特許文献の中で言及した特許、出願、および本をはじめとする印刷出版物の各々は、それらの全文を参照して本明細書に組み込まれると解釈する。
当業者には理解されるように、本発明の精神を逸脱することなく、多数の変更および変形を本発明の実施形態に施すことができる。すべてのそうした変型は、本発明の範囲内に入ると解釈する。
本発明は、2004年12月2日出願の米国特許仮出願番号60/632,375からの優先権の利益を主張するものである。前記出願は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
Claims (77)
- 医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤であって、
前記担体または賦形剤系が、
a)医薬製剤の約40重量%から約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分;
b)医薬製剤の約0.4重量%から約15重量%を構成する表面改質剤成分;
c)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%の崩壊剤成分;
d)場合により、医薬製剤の約20重量%以下を構成する第二充填剤/希釈剤成分;および
e)医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物が、下記式Iまたはその医薬的に許容される塩:
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、炭素原子数1〜6のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数1〜6のチオアルキル、炭素原子数1〜6のスルホキソアルキル、炭素原子数1〜6のスルホノアルキル、炭素原子数6〜10のアリール、O、NもしくはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5または6員複素環、−NO2、−NR5R6、−N(R5)COR6、−CN、−CHFCN、−CF2CN、炭素原子数2〜7のアルキニル、または炭素原子数2〜7のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R2およびR2aは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R3、R3aおよびR4は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数2〜7のアルケニル、炭素原子数2〜7のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数1〜4のアルコキシ、炭素原子数1〜6のトリフルオロアルキル、または炭素原子数1〜6のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されており;
R5、R6は、各々、独立して、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリールであり;
Xは、O、SまたはNR7であり;ならびに
R7は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、または炭素原子数6〜10のアリール、−COR5、−CO2R5または−SO2R5である)
を有する医薬製剤。 - Xが、Oである、請求項1に記載の医薬製剤。
- R1が、ヒドロキシル、−CN、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−COR5、−CO2R5、−NO2、CONR5R6、NR5R6またはN(R5)COR6で場合により置換されている、炭素原子数2〜3のアルケニルである、請求項1または請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記活性成分が、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−ビニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−オールまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記活性薬物が、医薬製剤の約1.0重量%から約50重量%を構成する、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記活性薬物が、医薬製剤の約1.0重量%から約50重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約40重量%から約90重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約0.4重量%から約15重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約10重量%を構成し;
前記第二充填剤/希釈剤成分が、存在する場合には、医薬製剤の約20重量%以下を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.01重量%から約5重量%を構成する、
請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約1.5重量%から約40重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約45重量%から約85重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約0.5重量%から約12重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約0.15重量%から約8重量%を構成し;
前記第二充填剤/希釈剤成分が、存在する場合には、医薬製剤の約1重量%から約20重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する、
請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約2重量%から約36重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約50重量%から約85重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約0.6重量%から約10重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約0.2重量%から約6重量%を構成し;
前記第二充填剤/希釈剤成分が、存在する場合には、医薬製剤の約1.0重量%から約20重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する、
請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記充填剤/希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記充填剤/希釈剤成分が、マンニトールを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記表面改質剤成分が、界面活性剤を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記表面改質剤成分が、Poloxamer 188、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの1つまたはそれ以上を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記表面改質剤成分が、Poloxamer 188またはラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項12に記載の医薬製剤。
- 前記表面改質剤成分が、Poloxamer 188を含む、請求項13に記載の医薬製剤。
- 前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの1つまたはそれ以上を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項15に記載の医薬製剤。
- 前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含む、請求項17に記載の医薬製剤。
- 前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記金属ステアリン酸塩が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛である、請求項19に記載の医薬製剤。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項20に記載の医薬製剤。
- 前記充填剤/希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
前記表面改質剤成分が、Poloxamer 188、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの1つまたはそれ以上を含み;
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの1つまたはそれ以上を含み;
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;ならびに
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記充填剤/希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
前記表面改質剤成分が、Poloxamer 188、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの1つまたはそれ以上を含み;
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの1つまたはそれ以上を含み;
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;ならびに
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記充填剤/希釈剤成分が、マンニトールを含み;
前記表面改質剤成分が、Poloxamer 188を含み;
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含み;および
前記滑沢剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記充填剤/希釈剤成分が、マンニトールを含み;
前記表面改質剤成分が、Poloxamer 188を含み;
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含み;および
前記滑沢剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約1.0重量%から約5重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約70重量%から約90重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約0.01重量%から約2重量%を構成し;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約10重量%から約20重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約1.4重量%から約3.6重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約75重量%から約85重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約0.2重量%から約1重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約0.6重量%を構成し;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約2重量%から約3重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約78重量%から約83重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約0.6重量%から約0.9重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約0.2重量%から約0.5重量%を構成し;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.3重量%から約0.7重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約1重量%から約10重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約65重量%から約85重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約3重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約1重量%から約8重量%を構成し;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約10重量%から約20重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約70重量%から約80重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約3重量%から約5重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約73重量%から約77重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約0.8重量%から約1.3重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約3重量%から約5重量%を構成し;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.3重量%から約0.7重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約20重量%から約40重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約45重量%から約60重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約4重量%から約14重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約1重量%から約8重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約27重量%から約38重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約50重量%から約56重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約6重量%から約12重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約32重量%から約35重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約52重量%から約55重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約8重量%から約10重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約3重量%から約5重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.3重量%から約0.7重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約10重量%から約24重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約50重量%から約70重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約1重量%から約10重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約1重量%から約8重量%を構成し;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約10重量%から約20重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約2重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約13重量%から約20重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約55重量%から約65重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約2重量%から約6重量%を構成し;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.1重量%から約1重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記活性薬物が、医薬製剤の約15重量%から約18重量%を構成し;
前記充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約57重量%から約62重量%を構成し;
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約4重量%から約5重量%を構成し;
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約3重量%から約5重量%を構成し;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、医薬製剤の約12重量%から約18重量%を構成し;および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約0.3重量%から約0.7重量%を構成する、
請求項1から8および22〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 約1mgから約125mgの活性薬物を含有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約1mgから約3mgの活性薬物を含有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約3mgから約7mgの活性薬物を含有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約20mgから約30mgの活性薬物を含有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約70mgから約80mgの活性薬物を含有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約90mgから約110mgの活性薬物を含有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約1mgから約125mgの活性薬物を含有する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約1mgから約3mgの活性薬物を含有する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約3mgから約7mgの活性薬物を含有する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約20mgから約30mgの活性薬物を含有する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約70mgから約80mgの活性薬物を含有する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約90mgから約110mgの活性薬物を含有する、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約1mgから約3mgの活性薬物を含有する、請求項26に記載の医薬製剤。
- 約1mgから約3mgの活性薬物を含有する、請求項27に記載の医薬製剤。
- 約1mgから約3mgの活性薬物を含有する、請求項28に記載の医薬製剤。
- 約3mgから約7mgの活性薬物を含有する、請求項29に記載の医薬製剤。
- 約3mgから約7mgの活性薬物を含有する、請求項30に記載の医薬製剤。
- 約3mgから約7mgの活性薬物を含有する、請求項31に記載の医薬製剤。
- 約20mgから約30mgの活性薬物を含有する、請求項32に記載の医薬製剤。
- 約20mgから約30mgの活性薬物を含有する、請求項33に記載の医薬製剤。
- 約20mgから約30mgの活性薬物を含有する、請求項34に記載の医薬製剤。
- 約70mgから約80mgの活性薬物を含有する、請求項32に記載の医薬製剤。
- 約70mgから約80mgの活性薬物を含有する、請求項33に記載の医薬製剤。
- 約70mgから約80mgの活性薬物を含有する、請求項34に記載の医薬製剤。
- 約90mgから約110mgの活性薬物を含有する、請求項32に記載の医薬製剤。
- 約90mgから約110mgの活性薬物を含有する、請求項33に記載の医薬製剤。
- 約90mgから約110mgの活性薬物を含有する、請求項34に記載の医薬製剤。
- a)前記活性成分、前記充填剤/希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤の少なくとも一部を混合して、これらの混合物を形成する工程;ならびに
b)前記表面改質剤成分の少なくとも一部を含む水溶液を用いて前記混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む、請求項1または請求項4に記載の医薬製剤を調製するための方法。 - a)前記活性成分、前記充填剤/希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤の少なくとも一部を混合して、これらの混合物を形成する工程;ならびに
b)前記表面改質剤成分の少なくとも一部を含む水溶液を用いて前記混合物をスプレー造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む、請求項1または請求項4に記載の医薬製剤を調製するための方法。 - 前記顆粒状混合物と、追加の充填剤/希釈剤、第二充填剤/希釈剤/希釈剤、滑沢剤、追加の崩壊剤または追加の表面改質剤のうちの1つまたはそれ以上とをブレンドする工程をさらに含む、請求項65または請求項66に記載の方法。
- 前記充填剤/希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;
前記表面改質剤成分が、Poloxamer 188、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの1つまたはそれ以上を含み;
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの1つまたはそれ以上を含み;
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの1つまたはそれ以上を含み;ならびに
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの1つまたはそれ以上を含む、請求項65に記載の方法。 - 前記充填剤/希釈剤成分が、マンニトールを含み;
前記表面改質剤成分が、Poloxamer 188を含み;
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み;
前記任意の第二充填剤/希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含み;および
前記滑沢剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項65に記載の方法。 - 前記製剤が、約1mgから約125mgの活性薬物を含有する、請求項69に記載の方法。
- 前記製剤が、約1mgから約3mgの活性薬物を含有する、請求項69に記載の方法。
- 前記製剤が、約3mgから約7mgの活性薬物を含有する、請求項69に記載の方法。
- 前記製剤が、約20mgから約30mgの活性薬物を含有する、請求項69に記載の方法。
- 前記製剤が、約70mgから約80mgの活性薬物を含有する、請求項69に記載の方法。
- 前記製剤が、約90mgから約110mgの活性薬物を含有する、請求項69に記載の方法。
- 請求項65〜75のいずれかに記載の方法の生成物。
- 請求項1から64および76のいずれか一項に記載の医薬製剤から製造されるカプセルまたは錠剤。
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