JPH07506583A - ２−アリールプロピオン酸製剤及び製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アリールプロピオン酸製剤及び製造方法技術分野 本発明は、特にイブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）ラセミ体、Ｓ−イブプロ フェン又はＲ−及びＳ−イブプロフェンの混合物ならびに常用の補助剤及び／又 はキャリヤーを含有する、改良された錠剤成形性及び改良された強度を有する２ −アリールプロピオン酸の新規製剤及びその製造方法に関する。

背景技術 ２−アリールプロピオン酸誘導体、すなわちイブプロフェン、フルルビプロフェ ン（Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）　、ケトプロフェン（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ） 　、チアプロフェン（Ｔｉａｐｒｏｆｅｎ）　、又はビルプロフェン（Ｐｉｒｐ ｒｏｆｅｎ）又はそれらの鏡像異性体は、治療上非ステロイド系消炎剤、抗リウ マチ剤、鎮痛剤又は上熱剤として使用されているこれらの薬剤は技術的観点から いうと諸欠点を有している。これらの薬剤は水中では難溶であり、比較的低い融 点範囲（Ｓｃｈｍｅｌｚｂｅｒｅｉｃｈ）を有する。すなわち例えばイブプロフ ェンラセミ体は約７５〜７７℃で溶融し、フルルビプロフェンラセミ体は約１１ ０〜１１１℃で溶融し、ケトプロフェンラセミ体は約９４℃で溶融する。イブプ ロフェンの鏡像異性体はすでに約５０℃ですら溶融する。

低い融点範囲を有する物質は、周知のように錠剤成形時には焼結のために、また 錠剤成形機のスタンプ及び母型に付着するために程度の差こそあれ著しく不利な 製造問題を惹起する（　Ｈ，５ｕｃｋｅｒ、　Ｐ、　Ｆｕｃｈｓ及びＰ、　５ｐ ｅｉｓｅｒ　：　Ｐｈａｒａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｇ ｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　ＶｅｒＩａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７８．３８ １頁）。

これらの低融点薬剤の付着は、多量の付着防止剤（離型剤）を混入することによ って克服することができる。しかしこの場合には混合物は疎水性になる。このた めに今度は薬剤の遊離が遅延され、吸収の遅延も伴う結果になるか又は生物有効 性が不良になることさえある。また錠剤は付着防止剤の過剰使用により軟かくな り過ぎる可能性もある。

錠剤製造時の複雑な問題は、特定の錠剤補助剤、例えば付着防止剤又は滑剤を比 較的多量に添加しかつプレス速度を著しく低下させることによっである程度まで 除去することができる。さらに経験によれば低融点成分を含有する錠剤の場合に は、特定の貯蔵時間後に焼結現象による後硬化も予想しなければならない（ＬＨ ，Ｂａｕｅｒ、　Ｋ、　Ｈ，Ｆｒｏｅｍｍｉｎｇ及びＣ，Ｆｕｅｈｒｅｒ　：　 Ｐｈａｒ＋ｅａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｇｅｏｒｇ　Ｔ ｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ＮｅＷ　Ｙｏｒｋ、　１９８ ６　）。この後硬化は、その後に崩壊時間の悪化及び不十分の薬剤遊離又は不十 分な生物有効性（Ｂｉｏｖｅｒｆｕｅｇｂａｒｋｅｉｔ）をもたらす。

従来、２−アリールプロピオン酸の錠剤成形の際、離型剤又は滑剤、乾燥剤（例 えば高分散性珪酸）、適当な充填剤及び強い崩壊促進剤［例えばコリトンＣＬ（ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ　：登録商標）、架橋ＰＶＰ］の添加によって、しかし 特にこれらの補助剤の添加量の平均を越える増大によって前記の欠点を除去する ことが試みられたが、効果はいろいろであった。

ヨーロッパ特許出願公開第０２６７３２１号明細書には、”’Ｓ（＋）形のみの イブプロフェンを含有するイブプロフェン含有薬剤が記載されている。しかしこ の公知薬剤は前記欠点を有している。つまり該薬剤は錠剤成形がうまくいかない 。

また焼結又は溶融も、多量の充填剤、例えばセルロース粉末又はラクトースの添 加によって又は砕解剤（ＳｐｒｅｎｇＩｌｉｔｔｅｌ）　、例えばデンプンによ って低減することができる。しかし多すぎる砕解剤の添加は、大抵脆砕性の高い 錠剤をもたらす結果になる、それと（、ｚうのもデンプン又は他の類似の弾性物 質（ｅｌａｓｔｉｓｃｈｅ　Ｓｔ。

ｆｆｅ）は単独で又は高い使用量では圧縮が良好にできなくなるか又は錠剤が、 鴫下し難いように大きくなるからである。

ドイツ国特許出願第Ｐ３９２２４４１．４号明細書には、イブプロフェン及びＳ （＋）−イブプロフェンの錠剤成形性を改良する方法が記載されてＬＮる。イブ プロフェン又はＳ（＋）−イブプロフェンを全部又は一部分それらのカルシウム 塩に変え、このような塩を錠剤製造のために使用する場合は、錠剤成形性は明ら かに改良されうることが判明した。相応のイブプロフェンのすでに２５％カルシ ウム塩は錠剤成形性を著しく改良する。しかし５０〜１００％カルシウム塩が好 ましい。さらにイブプロフェンの残余部分を同様に高融点のナトリウム塩又はア ンモニウム塩に変えてもよい。イブプロフェンのカルシウム塩への変化は、カル シウム塩　Ｃａ　（ＯＨ）２の水溶液又は可溶性カルシウム塩とイブプロフェン を反応させることによって行う。好ましくはこの反応は、造粒工程の際−緒に行 う。

この方法は二つの欠点を有する： １、　造粒の間にイブプロフェンをカルシウム塩に変えるのは費用がかかり、技 術的には容易に実施することができない。著量の水溶液を蒸発させねばならない 。

２、　他のイブプロフェン塩と比較すると、カルシウムイブプロフェネート（Ｃ ａｌｃｉｕｍｉｂｕｐｒｏｆｅｎａｔ）は水に難溶である。従って、特に剤形中 のカルシウムイブプロフェネートの割合が極めて高い場合は、崩壊、作用物質の 遊離及び生物有効性に関して不利な特性を予想しなければならない。すなわち有 利な錠剤成形性は薬物動態学に関する欠点であがなわれる。例えばモル量で添加 されているＣａ−Ｎａグリシネート（Ｇｌｙｃｉｎａｔ）の基礎製剤中の高い使 用量により極めて硬い錠剤が生じる。このような錠剤は部分的には３時間までの 崩壊時間を示す。

本発明の基礎には、２−アリールプロピオン酸又はその鏡像異性体、特にイブプ ロフェン、Ｓ−又はＲ−イブプロフェン又はこれら両種の鏡像異性体から成る混 合物を含有し、改良された錠剤成形性、改良された強度及び改良された遊離性を 有する製剤ならびに該製剤を製造する簡素な経済的な方法を提供するという課題 がある。

発明の開示 前記課題は、請求の範囲に記載された特徴によって解決されるか又は促進される 。

意外にも、イブプロフェン又は他の２−アリールプロピオン酸１００重量部とカ ルシウム化合物（例えばＣａ　ＨＰ　０４、ＣａＣＯ３、ＣＡ（ＯＨ）２等）約 ５０〜５００重量部、好ましくは５０〜１５０重量部、すなわち約等モル量を乾 式混合すると、問題なく意外に良好に流動可能で、複雑化することなく錠剤成形 可能な粉末混合物が得られることが判明した。カルシウム化合物としてＣａＨ（ ＰＯ４）を使用すると極めて良好な錠剤成形性が得られた。例えばイブプロフェ ンと、錠剤成形において通常使用される他の補助剤（例えば微結晶性セルロース ヨーロッパ特許出願公開第０２６７３２１号明細書第４頁、例１）との乾式混合 の場合には、このような錠剤成形性は得られない（添付物参照）。このような混 合物は錠剤成形時に前記の欠点を示す。流動特性の相違は、本発明の生成物の場 合には、２３〜２７″の粉末の傾斜角の相違により示されるが、これに対して例 えば微結晶セルロースとの混合物の場合には傾斜角の相違は３８〜４０″である 。

さらに意外にも、Ｍｇ−ステアレート又はＣａ−ステアレートの通常の添加によ って試験バッチは容易に付着性になり、ひいては錠剤成形が困難になることが判 明した。このような付着防止剤、離型剤又は滑剤の割合は、従来の製剤［例えば イブプロフェン（ヨーロッパ特許出願公開第０２６７３２１号明細書）又はＲ− フルルビプロフェン（ドイツ国特許出願公開第４０２８９０６号明細書）の場合 ］に比べて低減することができるか又はこのような添加剤を全く省略することが できた。

従って本発明は、アリールプロピオン酸誘導体又はそれらの鏡像異性体又は混合 物を含有する剤形を、製剤のガーレン式又は薬物動態学的特性に対して不利に作 用する滑剤又は離型剤を十分に省略して製造することができる方法に関する。

本発明によるカルシウム化合物を用いる２−アリールプロピオン酸の乾式混合及 び錠剤成形の場合には、ドイツ国特許出願公開第３９２２４４１．４号明細書に よる湿式造粒方法に対して難溶性カルシウム塩は、少量、好ましくは０．１〜５ ％しか生ぜず、その結果アリールプロピオン酸の溶解度及びひいては遊離速度は 減少されない。これは、遊離プロピオン酸はその中で可溶であるが、相応のカル シウム塩は不溶である有機溶剤を用いて錠剤に抽出を施すことによって容易に証 明されつる。

好ましい製剤はさらに湿潤剤、例えばＮａ−ラウリルスルフェート、ツイーン（ Ｔｗｅ６ｎ）　、Ｎ　ａ−ジオクチルスルホスクシネート又は他の常用湿潤剤を 低添加量で含有している。有利にはこの添加量は０．１〜３％である。この結果 遊離速度は改善される。さらにもちろん常用の補助剤及び／又はキャリヤーも含 有されていてもよい。

次に本発明の若干の処方例を記載するか、これらの例は本発明を限定するもので はない。

例Ｉ Ｓ−イブプロフェン長方形錠剤 錠剤１個は次の成分を含有している： Ｓ−イブプロフェン（光学的純度約　３００ｔｎ　９９９％） エムコンプレス（Ｅｍｃｏ＋５ｐｒｅｓｓ）［ＣａＨ（ＰＯ４）］　２２４０ｍ ｅエクスプロタープ（砕解剤）　１４ｍ　９アエロンル（＾ｅｒｏｓｉｌ）　Ｒ ９７２（シリカゲル）６１ｒＬｇ上記物質を用意し、乾式的に混合し、次に例え ば０８ｍｍの篩にかけ、常用の母型錠剤成形機で加圧成形する。供給管にも母型 にも物質の集塊又はケーキングは認められない。錠剤は良好な硬さの場合には水 中での迅速な崩壊及び作用物質の急速な遊離を示す。

第１図及び第２図では、本発明の錠剤の試験管内遊離を、イブブロフエンリシネ ート又はイブプロフェン酸及び公知の補助剤及びキャリヤーを含有する市販の２ 種類の製剤の場合と比較しである。

第３図には、本発明の錠剤の経口投与後のＳ−イブプロフェンの血漿濃度の時間 経過を図示しである。曲線は、これらの錠剤が薬物動態学的要求を満足させるＳ −及びＲ−イブプロフェン錠剤 １個の錠剤は次の成分を含有する： Ｓ−イブプロフェン（光学的純度約　１００ｍ　ｇ９９％） Ｒ−イブプロフェン（光学的純度約　５０ｍ　９９９％） エムコンプレス　１４０ｍ　ｆ エクスプロタープ　９ｍｇ アエロジル　Ｒ９７２３ｍｇ 製造及び特性は例１と同様である。

例３゜ イブプロフェン−ラセミ体錠剤 １個の錠剤は次の成分を含有する： イブプロフェンラセミ体　３００ｍ　ｇＣａＣＯ３２１０ｍｗ エクスプロタープ　１４ｍｇ アエロジル　Ｒ９７２３ｍｙ Ｎａ−ラウリルスルフエート３ｒｎｇ 製造は例１と同様。

例４゜ ケトプロフェンカプセル １個のカプセルは次の成分を含有する：Ｓ−ケトプロフェン（光学的純度約　５ ０ｍ　ｇ９５％） ＣａＨＰＯｎ　４０ｍｇ ′ンイーン（Ｔｗｅｅｎ）　１ｍ　ｑ アエロジル　１ｍｇ 乾燥乾燥粉末を硬質ゼラチンカプセルに充填する。

例５： フルルビプロフェン糖衣丸： １個の糖衣丸は次の成分を含有する： Ｒ−フルルビプロフェン（光学的純度　５０ｔｎ　９約９８％） エムコンプレス　４０ｍ　？ エクスプロタープ　４ｍｇ アエロジル　Ｒ９７２２ｍｇ 製造は例１と同様。

次にコアーを公知のガーレン式調剤法により糖溶液で被覆して糖衣丸にする。

第１図 時間（ｍｉｎ） −０−イブプロフエンリシネート ーΔ−イブプロフェン酸 一尋−Ｍｌの錠剤 第２図 時間（ｍｉｎ） 一〇−イブブロフエンリシネート ーるーイブプロフェン酸 一番一例１（１’）錠剤 第３図 時間（ｈ） 国際調査報告　ＰＣＴ／ＥＰ　９３１０１２４３フロントページの続き り　イム　フェンケラ−４ ッヒシュトラーセ　２６

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．２−アリールプロピオン酸誘導体から成り、自体公知の補助剤及び／又はキ ャリヤーを含有する改良された錠剤成形性を有する製剤の製造方法において、ア リールプロピオン酸をカルシウム化合物と混合し、残りの補助剤及び／又はキャ リヤーの添加後に加圧成形して錠剤に形成することを特徴とする、前記製造方法 。
2. ２．補助剤としては、薬剤学的認容性湿潤剤を使用する、請求項１記載の方法。
3. ３．アリールプロピオン酸誘導体としては、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅ ｎ）ラセミ体又はＳ−イブプロフェンを使用する、請求項１又は２記載の方法。
4. ４．カルシウム化合物としては、ＣａＨ−（ＰＯ４）又はＣａＣＯ３が含有され ている、請求項１から請求項３までのいずれか１項記載の方法。
5. ５．請求項１から請求項４までのいずれか１項記載の薬剤学的製剤。