MX2007007609A - Formulacion oral de liberacion inmediata de una sustancia activa poco soluble en agua. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una formulacion oral de liberacion inmediata de derivados del acido benzazepin-1-acetico que comprende a) dicha sustancia activa en una cantidad de hasta 65% del peso total de la formulacion; b) al menos 10% p/p de un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos; c) entre 0.1 y 10% p/p de uno o mas agentes tensioactivos, y d) opcionalmente materiales auxiliares en una cantidad comprendida entre 1% y 45% del peso total de la formulacion.

Description

FORMULACIÓN ORAL DE LIBERACIÓN INMEDIATA DE UNA SUSTANCIA ACTIVA POCO SOLUBLE EN AGUA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo de fórmula general (I) donde: R1 es seleccionado del grupo formado por alcoxi(C C6)alquilo(CrC6) que puede estar sustituido por un alcoxi de (CrC6), fenilalquilo de (C Cß) y feniloxi-alquilo de (CrC6) donde el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6) o halógeno, y naftil-alquilo de (C-i-Cß), R2 y R3 son ambos, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, R es un grupo que forma un éster biolábil, M es un hidrógeno o un ion metálico, preferentemente un ion metálico bivalente, n es 1 , 2 o 3. Varias sustancias activas, incluyendo los compuestos de fórmula (I) mencionados precedentemente, tienen una solubilidad muy pobre en agua. Cuando estas sustancias activas se administran al cuerpo, muchas veces tienen una bio-disponibilidad pobre debido a la poca solubilidad en el fluido digestivo. Para resolver este problema se han desarrollado varios métodos, tales como micronización, inclusión en ciclodextrinas, el uso de portadores inertes solubles en agua, el uso de dispersiones sólidas (WO 00/00179) o soluciones sólidas o formas nanocristalinas o amorfas de una sustancia activa. La WO 03/068266 describe una formulación oral de solución sólida de compuestos de fórmula (I) que tiene una bio-disponibilidad aumentada en comparación con dicha sustancia activa en una forma de formulación tradicional. A pesar de que esta formulación tiene propiedades de bio-disponibilidad superiores, tiene la desventaja de que se forma vía una mezcla fundida, lo que conduce a algunas restricciones: Debe ser formulada o en una cápsula, o en la forma de una tableta mediante la técnica de extrusión de una masa fundida. Además, el tamaño de la formulación será demasiado grande para dosificaciones superiores. Es el objeto de la presente invención proveer una formulación oral alternativa para el compuesto de fórmula (I) definido precedentemente con un aumento significativo de la bio-disponibilidad en comparación con dicha sustancia activa en una forma farmacéutica formulada tradicionalmente, formulación que es suficientemente estable para uso comercial y que también puede ser utilizada para preparar formulaciones con un elevado contenido de sustancia activa con un tamaño razonable Es un objeto adicional de la presente invención proveer una formulación que puede prepararse utilizando procedimientos de formulación y equipos normales, de modo que no son necesarias grandes inversiones Este objeto puede lograrse, de acuerdo con la presente invención, mediante una formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo de fórmula general (I) donde Ri es seleccionado del grupo formado por alcox?(C1-C6)alqu?lo(C1-C6) que puede estar sustituido por un alcoxi de (d-Cß), fenil-alquilo de (CrC6) y feniloxi-alquilo de (C-i-Cß) donde el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo de (C-?-C6), alcoxi de (CrCe) o halógeno, y naftil-alquilo de (C C6), R2 y R3 son ambos, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, R4 es un grupo que forma un éster biolabil, M es un hidrógeno o un ion metálico, preferentemente un ion metálico bivalente, n es 1 , 2 o 3; que comprende a) dicha sustancia activa en una cantidad de hasta 65% del peso total de la formulación; b) al menos 10% p/p de un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos; c) entre 0.1 y 10% p/p de uno o más agentes tensioactivos, y d) opcionalmente materiales auxiliares en una cantidad comprendida entre 1 % y 45% del peso total de la formulación. M se selecciona del grupo formado por Li+, Ca2 +, Mg2+ y Zn2+, y es preferentemente Ca2+. Alquilo de (C Cß) se define como un grupo alquilo recto o ramificado que comprende entre 1 y 6 átomos de carbono. Alcoxi de (C C6) se define como un grupo alcoxi recto o ramificado que comprende entre 1 y 6 átomos de carbono. Ri es preferentemente feniletilo, R2 y R3 son preferentemente hidrógeno y R4 es preferentemente etilo. Los compuestos de fórmula general (I) se revelan en EP0733642 y en WO03/059939. El compuesto preferido es la sal de calcio del ácido 1 H-1 -benzazepin-1 -acético, 3-[[[1 -[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-. El compuesto más preferido es dicho compuesto en su forma 3S,2'R. A este compuesto se hace referencia como compuesto S-Ca, al ácido correspondiente (ácido 1 H-1 -benzazepin-1 -acético, 3-[[[1 -[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]-carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-) se hace referencia como compuesto S-H y a la sal correspondiente con S-a-metilbencilamina se hace referencia como compuesto S-Mba. La sustancia activa de fórmula (I) se usa normalmente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0.1 y 60% en peso, más preferentemente en una cantidad comprendida entre 1 y 45% en peso y lo más preferentemente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 10 y 45% en peso. La sustancia activa puede usarse opcionalmente en forma micronizada. Las siguientes definiciones se proveen para facilitar el entendimiento de ciertos términos utilizados dentro de la estructura de la presente solicitud. "Liberación inmediata" se refiere a una liberación de al menos 75% del fármaco en forma disuelta a partir de la forma de dosificación dentro de 90 minutos. "Suficientemente estable para uso comercial" significa una estabilidad química y física aceptable durante un período de almacenamiento de al menos un año en condiciones ambientales, preferentemente de al menos 2 años, aún más preferentemente de al menos 3 años y lo más preferentemente de al menos 5 años. "Estabilidad química aceptable" significa una degradación del material activo durante el período de almacenamiento no mayor de 5%, preferentemente no mayor de 3% y lo más preferentemente no mayor de 1 %. "Estabilidad física aceptable" significa ausencia de un cambio significativo del aspecto, ausencia de desintegración de una tableta al sacarla del blíster al final del período de almacenamiento y un cambio no mayor del 20% del tiempo de desintegración. "Estabilidad física aceptable" también implica una disolución de al menos 70% del ingrediente activo dentro de 60 minutos durante todo el período de almacenamiento. El término "micronízado" se refiere a un tamaño de partícula donde más del 95% de las partículas, en base al volumen, es menor de 75 micrones. El compuesto alcalino se selecciona del grupo formado por compuestos alcalinos inorgánicos y orgánicos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, citrato de sodio, solución reguladora tris, trietanolamina, hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de magnesio, fosfatos alcalinos tal como fosfato dipotásico y meglumina. También pueden utilizarse mezclas de estos compuestos alcalinos. Compuestos alcalinos preferidos son bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio. El compuesto alcalino más preferido es bicarbonato de sodio. El compuesto alcalino se usa normalmente en una cantidad de al menos 10% del peso total de la formulación. En el caso de usar un carbonato, es preferible usarlo en una cantidad de 50% del peso total de la formulación, más preferentemente en una cantidad de al menos 55% p/p y lo más preferentemente en una cantidad de al menos 60% p/p. El ingrediente tensioactivo es preferentemente hidrófilo y más preferentemente un agente tensioactivo hidrófilo seleccionado del grupo formado por tensioactivos hidrófilos no iónicos y tensioactivos hidrófilos aniónicos. Ejemplos de agentes tensioactivos hidrófilos no iónicos son esteres de polioxietilensorbitán, cremoforos y poloxámeros. Ejemplos de agentes tensioactivos aniónicos son laurilsarcosinato de sodio, docusato y sales de docusato farmacéuticamente aceptables. También puede usarse una mezcla de estos agentes tensioactivos. Más preferidos son esteres de polioxietilensorbitán, laurilsarcosinato de sodio, docusato y sales de docusato farmacéuticamente aceptables. Aún más preferidos son docusato de calcio, docusato de sodio y docusato de potasio. El ingrediente tensioactivo más preferido es docusato de sodio. Los docusatos están comercialmente disponibles (por ejemplo de Sigma Aldrich). Los docusatos se proveen normalmente en la forma de cubos con un lado de aproximadamente 1 cm. El docusato puede agregarse a la mezcla seca de ingredientes después de una molienda criogénica (es decir, moliendo a baja temperatura, por ejemplo después de enfriar con dióxido de carbono sólido o nitrógeno líquido) o en la forma de una solución en, por ejemplo, diclorometano, acetato de etilo o éter metil-t. -butílico. Alternativamente, el docusato puede ser coprecipitado con el ingrediente activo a partir de una solución orgánica que comprende ambos, el ingrediente activo y el docusato, mediante el agregado de un anti-solvente, tal como hexano. El agente tensioactivo se usa normalmente en una cantidad comprendida entre 0.1 % y 10% del peso total de la formulación, preferentemente en una cantidad comprendida entre 0.5 y 2.5 %, más preferentemente en una cantidad comprendida entre 0.8 y 1.5% p/p y lo más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1.0 % p/p. La relación de peso entre el agente tensioactivo y el compuesto activo se encuentra preferentemente entre 1 :200 y 1 :5, más preferentemente entre 1 :30 y 1 :10 y lo más preferentemente aproximadamente 1 :15. La relación de peso entre el compuesto activo y el compuesto alcalino se encuentra preferentemente entre 1 :6 y 1 :0.5, más preferentemente entre 1 :5 y 1 :1.5 y lo más preferentemente aproximadamente 1 :4. La relación de peso entre el agente tensioactivo y el compuesto alcalino se encuentra preferentemente entre 1 :2000 y 1 :5, más preferentemente entre 1 :100 y 1 :10 y lo más preferentemente aproximadamente 1 : 60. La formulación comprende opcionalmente materiales auxiliares en una cantidad de hasta 45% del peso total de la formulación y preferentemente entre 1 % y 45% del peso total de la formulación. Ejemplos de estos materiales auxiliares son a) Aglutinantes tales como acacia, ácido algínico y sales del mismo, derivados de celulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, polietilenglicol, gomas, ácidos polisacáridos, bentonitas, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona / acetato de vinilo, crospovídona, povidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, etilcelulosa, tragacanto, dextrina, celulosa microcristalina, sacarosa o glucosa y similares. b) Agentes de desintegración tales como almidones, almidón de maíz pregelatinizado, almidón pregelatinizado, celulosas, carboximetilcelulosa reticulada, crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada, un complejo de alginato de calcio o sodio, arcillas, alginatos, gomas o glicolato de almidón sódico y cualquier agente de desintegración utilizado en la preparación de tabletas. c) Agentes de relleno tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sacarosa, silitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol y similares. d) Estabilizadores tales como cualquier agente antioxidante, soluciones reguladoras de pH o ácidos y similares. e) Lubricantes tales como estearato de magnesio, hidróxido de calcio, talco, dióxido de silicio coloidal, estearilfumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, behenato de glicerilo, estearatos de magnesio, calcio y sodio, ácido esteárico, talco, ceras, Stearowet, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, DL-leucina, polietilenglicoles, oleato de sodio o laurilsulfato de sodio y similares. f) Agentes humectantes tales como ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitol, monolaurato de sorbitol, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilensorbitol, monolaurato de polioxietilensorbitol, oleato de sodio o laurilsulfato de sodio y similares. g) Diluyentes tales como lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina, fosfato monocálcico, diluyentes a base de sacarosa, azúcar de repostería, monohidrato del sulfato de calcio monobásico, dihidrato del sulfato de calcio, trihidrato del lactato de calcio, dzextratos, inositol, sólidos de cereales hidrolizados, amilosa, celulosa pulverizada, carbonato de calcio, glicina o bentonita y similares. h) Antiadherentes o deslizantes tales como talco, almidón de maíz, DL-leucina, laurilsulfato de sodio y estearatos de magnesio, calcio o sodio y similares. i) Portadores farmacéuticamente compatibles tales como acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, estearil-lactilato de sodio, carragehen, monoglicéridos, diglicéridos o almidón pregelatinizado y similares. La formulación final se encuentra preferentemente en la forma de granulos, tabletas comprimidas o cápsulas.

La formulación descrita precedentemente puede prepararse utilizando procedimientos de formulación y equipos convencionales. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es proveer un método para preparar una formulación precedentemente descrita, método que comprende las etapas siguientes: a) Mezclar la sustancia activa de fórmula I con un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos y opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares; b) Disolver el agente tensioactivo en un solvente, opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares; c) Agregar la solución que comprende el agente tensioactivo en dicho solvente a la mezcla que contiene la sustancia activa y el compuesto alcalino, y opcionalmente agregar uno o más materiales auxiliares; d) Secar y tamizar los granulos obtenidos y mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares; e) Opcionalmente comprimir la mezcla en tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la mezcla en cápsulas. En otra modalidad de la invención, la formulación se prepara con un método que comprende las etapas siguientes: a) Disolver la sustancia activa de fórmula I en un solvente para proporcionar una primera solución; b) Disolver el agente tensioactivo en un solvente para proporcionar una segunda solución; c) Mezclar dichas primera y segunda solución; d) Coprecipitar la sustancia activa y el agente tensioactivo a partir de la solución mezcla mediante el agregado de un antisolvente; e) Mezclar el coprecipitado mezcla que contiene la sustancia activa y el agente tensioactivo con el compuesto alcalino y, opcionalmente, con uno o más materiales auxiliares; f) Secar y tamizar los granulos obtenidos y mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares; g) Opcionalmente comprimir la mezcla en tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la mezcla en cápsulas. En aún otra modalidad de la invención, la formulación se prepara con un método que comprende las etapas siguientes: a) Mezclar la sustancia activa de fórmula I con un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos con uno o más agentes tensioactivos y opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares; b) Compactar la mezcla en aglomerados; c) Romper los aglomerados para formar granulos; d) Mezclar los granulos con uno o más materiales auxiliares; e) Opcionalmente comprimir la mezcla en tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la mezcla en cápsulas. Cuando se usa este procedimiento de formulación en seco del párrafo anterior con docusato como agente tensioactivo, el docusato debe ser desmenuzado. Este desmenuzamiento puede realizarse utilizando la técnica de molienda criogénica descrita precedentemente. También pueden formar parte del procedimiento varias etapas, tales como secado, rotura, tamizado, mezclado y empaque, pero estas etapas no son características esenciales para obtener la formulación de acuerdo con la presente invención. Cuando se usa agua como solvente y el contenido de material activo es mayor de 15% del peso total de la formulación, se utiliza preferentemente el procedimiento que comprende una etapa de compactación. Solventes útiles para disolver el agente tensioactivo usado en la presente invención son, por ejemplo, diclorometano, acetato de etilo, éter metil-t-butílico y agua. El solvente preferido es agua, preferentemente con una temperatura comprendida entre 50 y 95°C. La temperatura más preferida al usar agua como solvente es 50-65°C. Los ejemplos siguientes solo tienen la intención de ilustrar la invención adicionalmente, con mayor detalle, y por lo tanto no debe considerarse que estos ejemplos restringen de cualquier modo el alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Materiales y métodos Matepales S-Ca puede prepararse de acuerdo con la prescripción dada en los Ejemplos 2 y 3 de la WO03/059939 partiendo del ácido preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 de la EP0733642. El bicarbonato de sodio puede obtenerse de Sigma Aldrich o Cantón Labs, India. El docusato de sodio puede obtenerse de Sigma Aldrich. Todos los otros materiales auxiliares están fácilmente disponibles comercialmente.

Métodos Ensayo de disolución in-vitro Sistema de disolución La disolución de las tabletas se determina tomando como medio de disolución 900 ml de solución reguladora de fosfato 0.05 moles/I, pH 6.8, utilizando el aparato de ensayo USP 2 (paleta) a 50 rpm. La cantidad de S-H disuelta se determina filtrando alícuotas de la disolución y, después de dilución, analizando mediante absorbancia UV a 240 nm. Como estándar externo se toman 17.0 mg del compuesto S-Ca disueltos en 50 ml de metanol, y 2 ml de esta solución con 2 ml de medio de disolución se llevan a 25 ml con metanol. La cantidad de compuesto S-H disuelto, expresada en porciento con relación a la concentración indicada en la etiqueta, es indicada por la ecuación 1 : % disuelto /í¿ x W/5 x 2x 900x 25 x P x 0.9638 x 100 ?6s x 5 x 25x Cx 2 x 100 Ecuación 1 Cálculo de la cantidad disuelta de compuesto S-H. donde, AbT = Absorbancia de la preparación de ensayo. Abs = Absorbancia de la preparación estándar. Ws = Peso tomado del compuesto S-Ca estándar (en mg). Ds = Dilución para la preparación estándar. P = Potencia del compuesto S-Ca estándar (en por ciento). C = Valor teórico de compuesto S-H en cada tableta (por ejemplo, 150 mg o 300 mg). 0.9638 = Factor de conversión del compuesto S-Ca al compuesto S-H.

EJEMPLO 2 Fabricación de una formulación de acuerdo con la presente invención con granulación con solvente orgánico Preparación de la formulación Las cantidades de S-Ca y bicarbonato de sodio se tamizan y se mezclan Docusato de sodio se disuelve en diclorometano y se granula con la mezcla para obtener una pasta bien amasada. Los granulos se secan en un secador de bandeja. Los granulos secos se pasan a través de un tamiz, se mezclan con celulosa microcristalina, estearato de magnesio, talco y sílice anhidra coloidal y se comprimen en tabletas. Las tabletas se recubren con Opadry suspendido en solventes orgánicos.

CUADRO 1 Composición de una tableta que contiene 300 mg de S-H preparadla utilizando el método no acuoso *) sal de calcio del acido 1 H-1-benzazep?n-1 -acético, 3-[[[1-[(2R)-2-(etox?carbon?l)-4- fen?lbut?l]c?clopent?l]carbon?l]am?no]-2,3,4,5-tetrah?dro-2-oxo-, (3S)- (Compuesto S-Ca) 1 Los solventes son seDarados durante el procedimiento de formulación Las curvas de disolución de tabletas fabricadas de acuerdo con este Ejemplo se dan en la Figura 1 (símbolo *).

EJEMPLO 3 Fabricación de una formulación de acuerdo con la presente invención con granulación acuosa y compactación Preparación de la formulación Se mezclan aproximadamente 33% de las cantidades requeridas de S-Ca y bicarbonato de sodio. La mezcla se humedece con una solución acuosa caliente de la cantidad requerida de docusato de sodio. La mezcla se granula, el material granulado se seca y se rompe, y la cantidad remanente de S-Ca y aproximadamente 50% de las cantidades requeridas de glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio se mezclan con el granulado secado, se compactan y se rompen. Las cantidades remanentes de glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio, y las cantidades requeridas de celulosa microcristalina, talco y sílice anhidra coloidal se mezclan con el granulado. El material granular final se comprime en tabletas. Las tabletas se recubren mediante la pulverización de una suspensión acuosa de Opadry II sobre las tabletas.

CUADRO 2 Composición de la tableta de 300 mg fabricada con granulación acuosa y compactación el solvente se separa durante el procesamiento Las curvas de disolución de tabletas fabricadas de acuerdo con este Ejemplo determinadas con el método descrito en el ejemplo 1 se dan en la Figura 1 (símbolo a) EJEMPLO 4 Fabricación de una formulación de acuerdo con la presente invención con granulación acuosa Preparación de la formulación Se mezclan las cantidades requeridas de S-Ca, bicarbonato de sodio, aproximadamente 50% de la cantidad de glicolato de almidón sódico y aproximadamente 54% de la cantidad de celulosa microcpstalina. La mezcla se humedece con una solución acuosa caliente de la cantidad requerida de docusato de sodio y povidona K30. La mezcla se granula, el material granular se seca y se rompe. Las cantidades remanentes de glicolato de almidón de sodio y celulosa microcristalina, y las cantidades requeridas de estearato de magnesio, talco y sílice anhidra coloidal se mezclan con el granulado secado. El material granular final se comprime en tabletas. Las tabletas se recubren mediante la pulverización de una suspensión acuosa de Opadry II sobre las tabletas.

CUADRO 3 Composición de la tableta de 150 mg fabricada con granulación acuosa el solvente se separa durante el procesamiento Las curvas de disolución comparativas de tabletas fabricadas de acuerdo con los ejemplos 3 y 4 se dan en la Figura 2 (símbolo * para tabletas de 150 mg y símbolo m para tabletas de 300 mg).

EJEMPLO 5 Fabricación de una formulación estándar de 400 mg Preparación de la formulación La cantidad requerida de S-Ca se compacta en seco en un rodillo compactador, se rompe y se tamiza. Con el polvo compactado se mezclan las cantidades requeridas de celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada y estearilfumarato de sodio. El material granular final se comprime en tabletas. Las tabletas se recubren mediante la pulverización de una suspensión acuosa de Opadry II sobre las tabletas.

CUADRO 4 Composición de la tableta de 400 mg fabricada sin tensioactivo y material alcalino EJEMPLO 6 Estudio de biodisponibilidad En un estudio abierto, aleatorio, cruzado, con una sola dosis en voluntarios sanos se comparó la disponibilidad de la presente formulación con una formulación fabricada sin carbonato y sin agente tensioactivo. Como referencia se usa una solución oral. Como sustancia de fármaco activo se usa el compuesto S-Ca. A los sujetos se suministraron las formulaciones siguientes: - una solución que contiene una cantidad de material activo correspondiente a 200 mg de compuesto S-H en solución reguladora de citrato, - una formulación de tableta fabricada de acuerdo con el Ejemplo 1 , con una composición indicada en el cuadro 1 , - una formulación de tableta preparada de acuerdo con el Ejemplo 5. La biodisponibilidad para una dosis normalizada, calculada como la relación con respecto a la formulación en forma de solución, se da en I cuadro 5 y se ilustra en la Figura 3.

CUADRO 5 Biodisponibilidad, medida como la relación de niveles plasmáticos para una dosis normalizada con respecto a una formulación en solución reguladora de citrato

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo de fórmula general (I) donde: Ri es seleccionado del grupo formado por alcoxi(CrC6)alqu¡lo(C?-C6) que puede estar sustituido por un alcoxi de (C C6), fenil-alquilo de (CrCe) y feniloxi-alquilo de (CrC6) donde el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo de (C C6), alcoxi de (C Cß) o halógeno, y naftil-alquilo de (C C6), R2 y R3 son ambos, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, R es un grupo que forma un éster biolábil, M es un hidrógeno o un ion metálico, preferentemente un ion metálico bivalente, n es 1 , 2 o 3; rque comprende a) dicha sustancia activa en una cantidad de hasta 65% del peso total de la formulación; b) al menos 10% p/p de un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos; c) entre 0.1 y 10% p/p de uno o más agentes tensioactivos, y d) opcionalmente materiales auxiliares en una cantidad comprendida entre 1 % y 45% del peso total de la formulación. 2.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con la reinvidicación 1 , caracterizada además porque el compuesto alcalino se selecciona del grupo formado por compuestos alcalinos inorgánicos y orgánicos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, citrato de sodio, solución reguladora tris, trietanolamina, hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de magnesio, fosfatos alcalinos tal como fosfato dipotásico y meglumina o mezclas de estos compuestos alcalinos. 3:- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el agente tensioactivo es un tensioactivo hidrófilo. 4.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente tensioactivo hidrófilo se selecciona del grupo formado por cremoforos, poloxámeros, esteres de polioxietilensorbitán, docusato y sales de docusato farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos. 5.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente tensioactivo se selecciona del grupo formado por docusato de sodio, docusato de potasio y docusato de calcio. 6.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque M es calcio en su forma 2+. 7-. La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque la relación de peso entre el agente tensioactivo y la sustancia activa se encuentra entre 1 :200 y 1 :5. 8.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizada además porque la relación de peso entre la sustancia activa y el compuesto alcalino se encuentra entre 1 :6 y 1 :0.5. 9.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizada además porque la cantidad de compuesto alcalino es mayor de 55% p/p, preferentemente mayor de 60% p/p. 10.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizada además porque el compuesto alcalino es bicarbonato de sodio. 11.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-10, caracterizada además porque el ingrediente tensioactivo es docusato de sodio. 12.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-11 , caracterizada además porque dicha sustancia activa es la sal de calcio del ácido 1 H-1-benzazepin-1 -acético, 3-[[[1 -[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]-ciclopentil]carbonil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo, preferentemente en su forma 3S,2'R. 13.- La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1 -12, caracterizada además porque se encuentra en la forma de granulos, tabletas comprimidas o cápsulas. 14.- Un método para preparar una formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 -13, que comprende las etapas siguientes: a) mezclar la sustancia activa de fórmula I con un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos y opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares; b) disolver el agente tensioactivo en un solvente, opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares; c) agregar la solución que comprende el agente tensioactivo en dicho solvente a la mezcla que contiene la sustancia activa y el compuesto alcalino, y opcionalmente agregar uno o más materiales auxiliares; d) secar y tamizar los granulos obtenidos y mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares; e) opcionalmente comprimir la mezcla en tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la mezcla en cápsulas. 15.- Un método para preparar una formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-13, que comprende las etapas siguientes: a) disolver la sustancia activa de fórmula I en un solvente para proporcionar una primera solución; b) disolver el agente tensioactivo en un solvente para proporcionar una segunda solución; c) mezclar dichas primera y segunda solución; d) coprecipitar la sustancia activa y el agente tensioactivo a partir de la solución mezcla mediante el agregado de un antisolvente; e) mezclar el coprecipitado mezcla que contiene la sustancia activa y el agente tensioactivo con el compuesto alcalino y, opcionalmente, con uno o más materiales auxiliares; f) secar y tamizar los granulos obtenidos y mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares; g) opcionalmente comprimir la mezcla en tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la mezcla en cápsulas. 16.- Un método para preparar una formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-13, que comprende las etapas siguientes: a) mezclar la sustancia activa de fórmula I con un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos con uno o más agentes tensioactivos y opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares; b) compactar la mezcla en aglomerados; c) romper los aglomerados para formar granulos; d) mezclar los granulos con uno o más materiales auxiliares; e) opcionalmente comprimir la mezcla en tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la mezcla en cápsulas. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el agente tensioactivo es docusato y el docusato agregado se somete a un desmenuzamiento mediante molienda criogénica antes de la etapa de molienda.