CN101495098A - 难溶于水的活性化合物的口服药物组合物 - Google Patents
难溶于水的活性化合物的口服药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种苯氮杂－1－乙酸衍生物的口服组合物，其包含a)所述的活性化合物，其量为制剂总重量的10－65％；b)至少10％w/w的碱性化合物或碱性化合物的混合物；c)任选包含辅助物质，其量为制剂总重量的1％－45％。本发明进一步涉及以上定义的口服组合物，其包含具有特定粒度和/或比表面积的作为碱性化合物的碳酸钠。
Description
本发明涉及具有下列通式的活性化合物的改良口服制剂：
其中：
R1选自：
(1)(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其任选被(C1-C6)烷氧基取代，
(2)苯基-(C1-C6)-烷基和苯氧基-(C1-C6)-烷基，其中苯基基团任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代，以及
(3)萘基-(C1-C6)-烷基，
R2和R3二者都独立地是氢或卤素，
R4是生物不稳定的酯形成基团，
M是卤素或金属离子，优选是二价金属离子，并且
n是1、2或3；
这些化合物及其盐和生物不稳定的酯都在本发明保护的范围之内，且是有效的ECE/NEP抑制剂，并描述于Waldeck等的US 5,677,297和EP0733642中。本发明使用的苯并氮杂
-N-乙酸化合物由EP 0733642、EP0830863、WO 00/48601和WO 01/03699而被知晓，并能通过US 5,677,297和EP 0733642中所述的方法制备。这些专利涉及所述的化合物及其生理学上可接受的盐，并涉及所述化合物在心功能不全(heart insufficiency)中的用途。WO 03/059939涉及这些化合物的特殊的盐，尤其是钙盐。EP 0830863、WO00/48601和WO01/03699分别涉及上述化合物在改善胃肠道血流中，在治疗高血压中，以及在治疗和预防由多柔比星及相当的抗癌药物诱发的心脏损害中的用途。
多种活性化合物，包括上文提及的式(I)化合物，在水中的溶解度非常低。当这些活性化合物施用于机体时，由于在消化液中的难溶性其通常具有低的生物利用度。为了解决这一问题，开发了一些方法，如微粉化、环糊精包埋、使用惰性水溶性载体、使用活性化合物的固体分散体(WO00/00179)或固溶液或纳米晶体或无定形形式。
WO 03/068266描述了式(I)化合物的口服固溶液制剂，与所述在传统制剂形式中的活性化合物相比，其具有提高的生物利用度。尽管此制剂具有优良的生物利用度性质，但是其有缺点，即其通过熔化的混合物形成而导致一些限制：其必须通过熔化-挤压技术制成胶囊或片剂。进一步地，对于较高的剂量来说制剂的尺寸将会太大。
WO 2006/067150(未在先公开)描述了一种式(I)化合物的口服速释制剂，其包含至多60％制剂总重量的活性化合物，至少10％w/w一种碱性化合物或碱性化合物的混合物，0.1-10％w/w的一种或多种表面活性剂以及任选的1％-45％制剂总重量的辅助物质。特别地，当使用多库酯钠作为表面活性剂时，获得了活性化合物的良好的生物利用度。
本发明的目的是提供上文所定义的式I化合物的另一种口服制剂，与传统配制的形式中的所述活性化合物相比其生物利用度明显增加，对于商业应用来说其充分稳定，还能用于制备含有高含量活性化合物的适当大小的制剂。本发明的另一目的是提供一种使用常规配制方法和仪器即可制备的制剂，以便不需要大的资金投入。
根据本发明，通过具有下列通式的活性化合物的改良口服制剂可以达到此目的：
其中：
R1选自(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其可以被(C1-C6)烷氧基取代，苯基-(C1-C6)-烷基和苯氧基-(C1-C6)-烷基，其中苯基基团可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代，以及萘基-(C1-C6)-烷基，
R2和R3二者都独立地是氢或卤素，
R4是生物不稳定的酯形成基团，
M是氢或金属离子，优选是二价金属离子，
n是1、2或3；
所述制剂包含：
a)所述活性化合物，其量是制剂总重量的10％-80％；
b)至少10％w/w一种碱性化合物或碱性化合物的混合物；
c)任选包含辅助物质，其量是制剂总重量的1％至45％；
条件是所述制剂不含表面活性剂。
M优选选自Li+、Ca2+、Mg2+和Zn2+，并且最优选Ca2+。将(C1-C6)-烷基定义为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团。将(C1-C6)-烷氧基定义为含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基基团。R1优选是苯乙基，R2和R3优选是氢，且R4优选是乙基。
在本发明的范围内，形成生物不稳定的酯的适宜基团R4包括低级烷基基团，苯基或苯基-低级烷基基团，其在苯环上任选被低级烷基或连接于两个相邻碳原子的低级亚烷基链取代，二氧戊环基甲基，其在二氧戊环上任选被低级烷基取代，或者C2-C6-烷酰氧基甲基基团，其在氧基甲基基团上任选低级烷基取代。当形成生物不稳定的酯的基团R4是低级烷基时，其可以优选含1-4个，优选2个碳原子的未分支烷基基团。当形成生物不稳定的酯的基团是任选被取代的苯基-低级烷基基团时，其亚烷基链可包含1-3个，优选1个碳原子。当苯环被低级亚烷基链取代时，其可包含3-4个，尤其是3个碳原子。特别合适的含苯基的取代基R4是苯基、苄基或茚满基。当R4任选是被取代的烷酰氧基甲基时，其烷酰氧基可包含2-6个，优选3-5个碳原子，并优选是支链，且可能是，例如新戊酰氧基甲基(叔丁基羰基氧基甲基)。
优选的化合物是3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂
-1-乙酸的钙盐。最优选的化合物是所述化合物的3S，2’R形式，也称为达格鲁曲钙或SLV 306钙。此化合物被称为化合物S-Ca，对应的酸(3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基-丁基]环戊基]-羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂
-1-乙酸)，也称为daglutril(达格鲁曲)或SLV306，是被称为化合物S-H。
通常以约10-80％重量，更优选15-75％重量，甚至更优选20-65％重量，且最优选约45-65％重量的量使用式(I)的活性化合物。以微粉化的形式或可以任选以微粉化的形式使用活性化合物。
提供以下定义，用于帮助理解本申请范围内使用的某些术语。
适于商业应用的充分稳定意指在环境条件在至少1年贮存期间的可接受的化学和物理稳定性，优选至少2年，甚至更优选至少3年，且最优选至少5年。可接受的化学稳定性意指在贮藏期间活性的降解不超过5％，优选不超过3％，且最优选不超过1％。可接受的物理稳定性意指贮藏期结束时片剂外观无明显改变，在去泡罩剔粒(deblistereing)时无碎裂，并且崩解时间的改变不超过20％。术语“微粉化”是指如下颗粒大小，其中，以体积计，超过95％的颗粒小于75微米。
将表面活性剂定义为含有明确定义极性和非极性区域的分子，所述区域使所述分子在溶液中聚集以形成胶束的分子。根据极性区域的性质，表面活性剂可以是非离子、阴离子、阳离子和两性离子的。非离子亲水性表面活性剂的实例是聚氧乙烯脱水山梨醇酯、乳浮(cremophore)及泊洛沙姆。阴离子表面活性剂的实例是月桂基肌氨酸钠，多库酯类及药学上可接受的多库酯盐如多库酯钙、多库酯钠和多库酯钾。
碱性化合物选自无机和有机碱性化合物，如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，枸橼酸钠，三羟甲基氨基甲烷缓冲剂，三乙醇胺，碱性氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化镁，碱性磷酸盐如磷酸氢二钠，以及甲葡胺。也可以使用这些碱性化合物的混合物。优选的碱性化合物是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙。更优选的碱性化合物是碳酸钠。
优选的碱系统以超过未包衣组合物的10％w/w，更优选超过20％w/w的量存在，或以超过未包衣组合物的25％w/w、30％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w或60％w/w的量存在。术语“未包衣制剂”意指使用任选包衣材料之前的制剂。
若使用碳酸盐，优选以未包衣制剂总重量的25％的量使用，或者以至少45％w/w的量存在，或以超过未包衣制剂的50％w/w、55％w/w或60％w/w的量存在。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下通式的活性化合物的改良口服药物组合物
其中：
R1选自：(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其可以被(C1-C6)烷氧基取代，苯基-(C1-C6)-烷基和苯氧基-(C1-C6)-烷基，其中苯基基团可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代，以及萘基-(C1-C6)-烷基，
R2和R3二者都独立地是氢或卤素，
R4是生物不稳定的酯形成基团，
M是氢或金属离子，优选是二价金属离子，
n是1、2或3；
所述组合物包含：
a)所述活性化合物，其量为制剂总重量的10％至65％；
b)至少10％w/w碳酸钠，其具有如下粒度分布，其中超过97％的颗粒小于500微米，超过40％的颗粒小于160微米，且超过10％的颗粒小于63微米。
c)任选包含辅助物质，其量是制剂总重量的1％至45％。
在这一优选的实施方案中，碱系统包含的碳酸钠具有较常规碳酸钠小的粒径，后者具有如下粒度分布(经筛分和根据重量测定)，其中最多25％颗粒小于160微米。此碳酸钠也具有较常规碳酸钠高的比表面积，后者具有的比表面积(根据标准BET面积测量法确定)为约0.2m2/g。如上文所指出的，在优选实施方案中所使用的碳酸钠具有如下粒度分布(经筛分和根据重量测定)，其中超过97％的颗粒小于500微米，超过40％的颗粒小于160微米，且超过10％的颗粒小于63微米。在更优选的实施方案中，超过98％的颗粒小于500微米，超过60％的颗粒小于160微米，且超过30％的颗粒小于63微米。比表面积优选高于1m2/g，且更优选高于1.5m2/g。最优选的碳酸钠是由Solvay SA上市的特殊碳酸钠，称为苏打灰(SodaAsh)IPH。在这种类型的碳酸钠中，典型的，99.8％的颗粒小于500微米，80％颗粒小于160微米，且40％颗粒小于63微米，且这种类型的碳酸钠的比表面积为2m2/g。
本发明的发明者惊讶地发现在制剂中单独使用碱性化合物或其混合物，即使在组合物中没有任何表面活性剂，可防止在酸性胃液中形成难溶性凝胶，因而提高SLV-306的溶解性，尤其如体外溶出度研究在二相性溶出度模型(参见实施例1a)中所证实的，这表明体内溶解性的改善，以及生物利用度的改善。尤其是当使用平均粒径是100微米且比表面积是2m2/g的碳酸钠如(苏打灰IPH)时，得到具有良好的体内溶解性和良好的生物利用度的制剂。进一步地，期望组合物在贮藏时具有良好的稳定性。
若使用上文提及的具有特定平均粒径和比表面积的碳酸盐，则其用量优选为未包衣制剂总重量的至少15％，更优选至少18％，甚至更优选至少20％，或者其以超过未包衣制剂的25％w/w、30％w/w、40％w/w、50％w/w或60％w/w的量存在。
如上文指出的特殊固体碱性化合物如碳酸氢盐和碳酸盐通常与固体酸性化合物(例如枸橼酸、酒石酸、己二酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、烟酸、糖精、阿司匹林、苹果酸、磷酸二氢钠、焦磷酸二氢二钠、枸橼酸二氢钠和枸橼酸氢二钠)联用，用于泡腾组合物中。在本发明中，组合物优选不包含酸性化合物。
所述制剂任选包含辅助物质，其量至多为制剂总重量的45％，且优选为制剂总重量的1％-45％。这些辅料的实例包括但不限于：
a)粘合剂，包括但不限于阿拉伯胶、藻酸及其盐、纤维素衍生物，甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、树胶、多糖酸、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乙基纤维素、西黄蓍胶、糊精、微晶纤维素、蔗糖或葡萄糖等。
b)崩解剂，包括但不限于淀粉、预胶化玉米淀粉、预胶化淀粉、纤维素、交联羧甲基纤维素、交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钙或钠络合物、粘土、藻酸盐、树胶或淀粉羟乙酸钠，以及在片剂制备中使用的任何崩解剂。
c)填充剂，包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇等。
d)稳定剂，包括但不限于任何抗氧化剂、缓冲液或酸等。
e)润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁，氢氧化钙，滑石粉，胶态二氧化硅，硬脂基富马酸钠，氢化植物油，硬脂酸，甘油二十二烷酸酯，硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠，蜡，Stearowet，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，DL-亮氨酸，聚乙二醇，油酸钠或月桂基硫酸钠等。
f)润湿剂，包括但不限于油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸钠或月桂基硫酸钠等。
g)稀释剂，包括但不限于乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、基于蔗糖的稀释剂、细纹理碎糖、硫酸氢钙一水合物、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂、肌醇、水解的谷类固体、直链淀粉、粉状纤维素、碳酸钙、甘氨酸或膨润土等。
h)抗粘着剂或助流剂，包括但不限于胶态氧化硅，滑石粉，玉米淀粉、DL-亮氨酸，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钠等。
i)药学上可配伍的载体，包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂基乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、二脂酸甘油酯或预胶化淀粉等。
在此优选的实施方案中，其中制剂含有至少10％w/w碳酸钠，其具有如上所述的特定粒度分布和/或比表面积，制剂还可以包含作为辅料的表面活性剂。
最终的制剂优选呈颗粒、压制片剂或胶囊剂的形式。
可以使用常规配制方法和仪器制备上述制剂。因此，本发明的另一方面是提供一种制备上述制剂的方法，它包括以下步骤：
a)将式I的活性化合物与碱性化合物或碱性化合物的混合物以及任选与一种或多种辅助物质混合；
b)将物质压紧；
c)粉碎和过筛从所述压紧所得到的颗粒，并任选将所述过筛的颗粒与一种或多种辅助物质混合；
d)任选将混合物压成片，任选接着包衣，和/或任选将所述混合物填充入胶囊中。
在本发明的另一实施方案中，制剂用有机制粒法制备，其包括以下步骤：
a)将活性化合物与一种或多种辅助物质混合；
b)用有机溶剂将所述混合物制粒；
c)除去有机溶剂以得到颗粒；
d)粉碎和过筛颗粒，并将过筛后的颗粒与剩余部分的辅助物质混合；
e)任选将混合物压成片，任选接着包衣，和/或任选将混合填充入胶囊中。
在有机制粒法中，可使用一些有机溶剂。实例为甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷和乙酸乙酯。优选使用的有机溶剂是乙酸乙酯。
当以片剂形式提供本发明的制剂时，这些片剂具有的崩解时限为5分钟-90分钟。优选崩解时限低于60分钟，且最优选其低于45分钟。可通过使用如可以苏打灰IPH得到的多孔碳酸钠制备具有短崩解时限的制剂。
各种附加步骤也可以是本方法的一部分，如干燥、破碎、过筛、混合和包装，但是这些步骤不是得到根据本发明的制剂的必需特征。
在另一方面中，本发明提供了一种具有良好释放曲线的组合物。因此，本发明还涉及如上所述的口服药物组合物，其中使用美国药典(USP)溶出度仪器2结构在桨速50rpm、37.0℃及pH 6.8测定时，此组合物在5分钟内具有至少50％的溶出度。5分钟后的溶出度优选为至少55％，且进一步更优选为60％。15分钟后，溶出度是至少65％，优选是至少70％，且更优选是75％。30分钟后，溶出度是至少75％，优选是至少80％，且更优选是至少85％。
pH 2.0时，根据本发明的药物组合物不明显释放活性化合物。使用美国药典仪器2结构在桨速50rpm、37.0℃和pH 2.0测定时，在30分钟内释放的活性化合物少于5％。优选释放少于2％且最优选少于1％。
下面的实施例打算用于进一步更详细地举例说明本发明，因此，不认为这些实施例在任何方面限制了本发明的范围。
实施例
实施例1.材料、设备和方法
材料
根据WO03/059939的实施例2和3中给出的描述，使用根据EP0733642的实施例2制备的酸开始制备S-Ca。苏打灰IPH(也称作苏打多孔物或多孔苏打)可从Solvay SA Brussels，Belgium获得。
所有其它原料都很容易购得。
设备
Fitzpatrick IR200型滚筒挤压机用于滚筒挤压，其装备有FitzmillL1A。
滚筒挤压的设置是：
水平螺旋进料器的旋转速度(HFS，以rpm为单位)
垂直螺旋进料器的旋转速度(VFS，以rpm为单位)
滚筒旋转速度(N1，以rpm为单位)
间隙(d，以mm为单位)
挤压力(F，以KN/cm为单位)
Fitzmill的设置为：
锤刀的旋转速度(N2，以rpm为单位)
筛子尺寸(以mm为单位)
方法
a)说明二相体外溶出法
使用美国药典仪器2结构进行二相溶出法。桨速为50rpm，且使用Vankel VK7010设备将容器的温度(以及溶出介质)维持在37.0℃。
在500ml 0.1M盐酸(4.2ml浓盐酸(HCl)在500ml水中)(1相)中开始制剂的溶出。在0、5、15和30分钟后，取样。30分钟后，向1相中加入500ml 1M磷酸盐缓冲液(32.4g磷酸二氢钠NaH2PO4和124.8g磷酸氢二钠(Na2HPO4)在1000ml水中)。加入磷酸盐缓冲将溶出介质的pH从1相中的pH 1改变为2相中的pH 6.8。溶出实验期间，两相的pH保持不变。35、45和60分钟后取样。
所有样品都通过Pall Zymark Acrodisc PSF，GxF/GHP，0.45微米或Millipore Millex-FH (疏水PTFE 0.45微米)滤器过滤。
在滤过的样品中溶解的达格鲁曲的量使用外标经离线UV测量在240nm处分析。
在使用SLV306化合物钙盐(S-Ca)的早期对比研究中，已经显示二相体外溶出法与体内结果具有良好的相关性。
b)说明表征多孔碳酸钠的方法
通过机械系统测定多孔碳酸钠的粒度分布。称重约70g产品样品，并将其置于筛分机(一种自动装置，其能将合并的水平运动和垂直抖动传递至一组筛网，例如ROTAP或AS 200 RETSCH筛分机)的上部筛中，所述筛分机包含筛孔为0.5、0.25、0.16、0.125、0.1、0.063和0.045mm的滤网。将过筛操作进行约15分钟。将各筛的内含物称重，并计算粒径小于500微米的颗粒的质量、粒径小于160微米的颗粒的质量以及粒径小于63微米的颗粒的质量。多孔碳酸钠的比表面积根据标准BET面积法测定。
c)说明其它物理方法
在出口为
的黄铜漏斗中测定粉末流速。粉末流速以秒/100g表示。
-由使用0.25mm、0.50mm、0.71mm、0.85mm、1.0mm和2.0mm滤网进行的手工筛分获得滚筒挤压物质的粒度分布。计算＜0.25mm的量(％)、＞1.0mm的量(％)和d(50％)。
将混合颗粒的堆密度和拍实密度如下测定：
-将100-150g颗粒装入量筒中。
-测定占用体积。
-叩打1200下后，再次测定占用体积。由堆体积和摇实体积计算Carr-指数。
在Schleuniger硬度试验机中压碎5片片剂测定片剂的破碎强度。报告平均值。
使用Erweka脆碎度试验器用20片片剂测定脆碎度。实验条件为10分钟，40rpm。脆碎度以％片重损失表示。
使用水作为溶出介质，用1片片剂检测崩解度。
实施例2：按传统配制的S-Ca包衣片的制备
| 成分 | 数量(mg/片) |
| 片剂400/700mg | |
| S-Ca | 414.25 |
| 微晶纤维素PH301 | 249.00 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 14.00 |
| 硬脂基富马酸钠 | 1.75 |
| 欧巴代(opadry)II黄色包衣 | 21.00 |
| 片重 | 700.00 |
操作：
i)将S-Ca压紧，并将压紧物过1.0mm筛。
ii)将步骤(i)的物质和微晶纤维素PH301、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂基富马酸钠混合，得到均一的混合物。
iii)使用压片机将步骤(ii)的物质压制成片。
iv)在适宜的包衣设备中将步骤(iii)的片剂包衣。
实施例3：含有苏打灰IPH的S-Ca未包衣片的制备
1.部分成分的滚筒挤压
| 得到的分批颗粒 | A | B | C | D | E |
| S-Ca苏打(多孔)MCC乳糖200m羟乙酸淀粉钠(Primojel)硬脂酸镁 | 622188.6------------2.5 | 622315.5--------202.5 | 622188.6--------202.5 | 622188.6--------202.5 | 622--------126.9202.5 |
| 压紧过程HFS(rpm)VFS(rpm)N1(rpm)间隙(mm)F(KN/cm) | 3722530.65 | 5022530.65 | 5022530.55 | 5022530.75 | 3022530.73 |
| 粉碎过程N2(rpm)滤网(mm) | 5002.5 | 5002.5 | 5002.5 | 5002.5 | 5002.5 |
| 粉末流速(秒/100g) | 38 | 36 | 33 | 34 | 40 |
| ％＜0.25mm％＞1.0mmd(50％)微米 | 2237720 | 2242800 | 1944820 | 1648950 | 2139750 |
操作：
i)将S-Ca、苏打灰IPH、硬脂酸镁和羟乙酸淀粉钠(primojel)过#40目筛网。
ii)将上述过筛的S-Ca、苏打灰IPH(显示为内部的)和部分硬脂酸镁(显示为内部的)和任选的羟乙酸淀粉钠(显示为内部的)和/或乳糖混合，得到均一的混合物。
iii)用指定配置的滚筒挤压机挤压步骤(ii)的物质。
iv)将混合的物质粉碎并过2.5mm的筛网。
v)测定粉末流速和粒度分布。
片剂
操作：
Vi)将步骤(iv)的物质和剩余量的硬脂酸镁(外部的)、羟乙酸淀粉钠
(外部的)、苏打灰IPH(外部的)或微晶纤维素(外部的)混合。
vii)测定堆密度和拍实密度，并计算Carr-指数。
viii)使用压片机在指定的挤压力下，将步骤(vi)的物质压制成片。
ix)测定脆碎度、破碎强度和崩解时限。
实施例4：含有苏打灰IPH的SLV306制剂和传统
配制成的片剂的对比溶出度研究
根据实施例1中所述的方法(方法a)进行的对比溶出度研究在一批传统配制成的片剂(片剂K，如实施例2中所述制备)和根据实施例3制备的5个600/965批次的SLV-306钙盐(S-Ca)(见表中的批次标示)(在9kN下压制的片剂F，在12kN下压制的片剂G，在6kN下压制的片剂H，在11kN下压制的片剂I和在10kN下压制的片剂J)中进行。
这些制剂的释放曲特性在下表中给出，并描述于图1中(○＝制剂F；口＝制剂G；◇＝制剂H；△＝制剂I；■＝制剂J；●＝制剂K)。
表：不同制剂的S-Ca释放
| 时间(分钟) | F(释放％) | G(释放％) | H(释放％) | I(释放％) | J(释放％) | K(释放％) |
| 051530354560 | 0.000.040.130.1461.1074.4486.43 | 0.000.190.210.1264.4578.1587.03 | 0.010.190.220.2562.5477.6188.40 | 0.130.410.400.3257.3575.0285.75 | 0.000.250.230.2636.7452.2672.91 | 0.01.11.61.931.449.157.4 |
从本研究得出结论，可以制备含有高药物负荷、具有合理尺寸和良好释放特性的S-Ca制剂。
Claims (20)
1.具有以下通式的活性化合物的口服药物组合物，
其中：
R1选自：
(1)(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其任选被(C1-C6)烷氧基取代；
(2)苯基-(C1-C6)-烷基和苯氧基-(C1-C6)-烷基，其中苯基基团可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；以及
(3)萘基-(C1-C6)-烷基；
R2和R3二者都独立地是氢或卤素，
R4是生物不稳定的酯形成基团，
M是氢或金属离子，优选是二价金属离子，并且
n是1、2或3；
所述组合物包含：
a)所述活性化合物，其量是制剂总重量的10％-65％；
b)至少10％w/w一种碱性化合物或碱性化合物的混合物；
c)任选包含辅助物质，其量是制剂总重量的1％至45％条件是所述制剂不含表面活性剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述碱性化合物选自无机和有机碱性化合物，如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，枸橼酸钠，三羟甲基氨基甲烷缓冲剂，三乙醇胺，碱性氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化镁，碱性磷酸盐如磷酸氢二钾和葡甲胺或这些碱性化合物的混合物。
3.具有以下通式的活性化合物的改良的口服药物组合物：
其中：
R1选自：(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其可以被(C1-C6)烷氧基取代，苯基-(C1-C6)-烷基和苯氧基-(C1-C6)-烷基，其中苯基基团可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代，以及萘基-(C1-C6)-烷基，
R2和R3二者都独立地是氢或卤素，
R4是生物不稳定的酯形成基团，
M是氢或金属离子，优选是二价金属离子，
n是1、2或3；
所述组合物包含：
a)所述活性化合物，其量为制剂总重量的10％至65％；
b)至少10％w/w具有如下粒度分布的碳酸钠：其中超过97％的颗粒小于500微米，超过40％的颗粒小于160微米，且超过10％的颗粒小于63微米；
c)任选包含辅助物质，其量是制剂总重量的1％至45％。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述碳酸钠具有如下粒度分布：超过98％的颗粒小于500微米，超过60％的颗粒小于160微米，且超过30％的颗粒小于63微米。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述碳酸钠具有如下粒度分布：约99.8％的颗粒小于500微米，约80％的颗粒小于160微米，且约40％的颗粒小于63微米。
6.根据权利要求3-5的组合物，其中所述碳酸钠具有的比表面积超过1.0m2/g。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述碳酸钠具有的比表面积超过1.5m2/g。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述碳酸钠具有的比表面积为约2.0m2/g。
9.根据权利要求3-8中任意一项的组合物，其中所述碳酸钠以组合物的至少20％w/w的量存在。
10.根据权利要求1-9中任意一项的组合物，其中M是2+形式的钙。
11.根据权利要求1-10的组合物，其特征为碱性化合物的量超过55％w/w，优选超过60％w/w。
12.根据权利要求1-11的组合物，其特征为所述活性化合物是3-[[[1-[2-(乙氧羰基)-4-苯基丁基]-环戊基]羰基]-氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸的钙盐，优选其3S，2’R形式。
13.根据权利要求1-12的组合物，其为颗粒、压制片剂或胶囊形式。
14.制备根据权利要求1-13的组合物的方法，其包括以下步骤：
a)将式I活性化合物和碱性化合物或碱性化合物的混合物以及任选与一种或多种辅助物质混合；
b)将所述混合物挤压；
c)将从所述挤压得到的颗粒粉碎并过筛，并任选将所述过筛的颗粒与一种或多种辅助物质混合；以及
d)任选将所述混合物压制成片剂，任选接着包衣，和/或任选将所述混合物填充入胶囊中。
15.制备根据权利要求1-14的组合物的方法，它包括以下步骤：
a)将所述活性化合物与一种或多种辅助物质混合；
b)用有机溶剂将所述混合物制粒；
c)除去有机溶剂得到颗粒；
d)将颗粒粉碎并过筛，并且将过筛的颗粒和剩余部分的辅助物质混合；
e)任选将所述混合物压制成片剂，任选接着包衣；和/或任选将所述混合物填充入胶囊中。
16.根据权利要求1-14的药物制剂，其中使用美国药典仪器2结构在桨速50rpm、37.0℃和pH 6.8测定时，所述组合物的溶出度为5分钟内溶出至少50％。
17.根据权利要求17的药物制剂，其中使用美国药典仪器2结构在桨速50rpm、37.0℃和pH 6.8测定时，所述组合物的溶出度为15分钟内溶出至少65％。
18.根据权利要求17的口服药物组合物，其中使用美国药典仪器2结构在桨速50rpm、37.0℃和pH 6.8测定时，所述组合物的溶出度为30分钟内溶出至少75％。
19.根据权利要求17的口服药物组合物，其中使用美国药典仪器2结构在桨速50rpm、37.0℃和pH 6.8测定时，所述组合物的溶出度为5分钟内溶出至少50％，15分钟内溶出至少65％，且30分钟内溶出至少75％。
20.根据权利要求17-20的口服药物组合物，其中使用美国药典仪器2结构在桨速50rpm、37.0℃和pH 2.0测定时，所述组合物的溶出度为30分钟内溶出少于5％。
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