MX2008016227A - Composicion farmaceutica oral de una sustancia activa escasamente soluble en el agua. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición oral de derivados de ácido benzazepin-1-acético, que comprende: a) dicho compuesto activo en una cantidad de entre el 10 y el 65 % del peso total de la formulación; b) por lo menos un 10% peso/peso de un compuesto alcalino o de una mezcla de compuestos alcalinos; c) comprende opcionalmente, materiales auxiliares en una cantidad de entre el 1 % y el 45 % del peso total de la formulación; la invención se refiere además a la composición oral definida en lo que precede, que comprende carbonato de sodio cuyas partículas tienen un tamaño y/o un área superficial, específicos, a título de compuesto alcalino.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA ORAL DE UNA SUSTANCIA ACTIVA ESCASAMENTE SOLUBLE EN EL AGUA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una formulación oral mejorada de un compuesto activo de la siguiente fórmula general: (I) en la que: Ri ha sido seleccionado de: (1 ) alcoxi(CrC6)alquilo(C C6) que puede estar sustituido opcionalmente por un alcoxi de (d-Ce), (2) fenil-alquilo de (C C6) y feniloxi-alquilo de (C C6), en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo de (CrCe), alcoxi de (C C^) o halógeno, y (3) naftil-alquilo de (C C6), R2 y R3, independientemente entre sí, son ambos hidrógeno o halógeno, R4 es un grupo formador de éster biolábil, M es un hidrógeno o un ión metal, preferentemente un ion metal bivalente, y n es 1 , 2 ó 3. Estos compuestos y sus sales y ésteres biolábiles caen bajo el ámbito de protección de la presente invención y son potentes inhibidores de ECE/NEP, y se han descrito en: Waldeck et al., documento US 5,677,297 y documento EP 0733642. Los compuestos de ácido benzazepin-N-acético utilizados en la presente invención se conocen de los documentos EP 0733642, EP 0830863, WO 00/48601 y WO 01/03699, y es posible producirlos mediante los métodos descritos en dichos documentos US 5,677,297 y EP 0733642. Dichas patentes se refieren a dichos compuestos y a sus sales fisiológicamente aceptables como tales, y al uso del compuesto en la insuficiencia cardiaca. El documento WO 03/059939 se refiere a sales específicas de estos compuestos, especialmente a la sal de calcio. Los documentos EP 0830863, WO 00/48601 y WO 01/03699 se refieren al uso de los compuestos anteriormente mencionados para la mejoría del flujo sanguíneo gastrointestinal, en el tratamiento de la hipertensión y en el tratamiento y profilaxis de los daños cardíacos causados por la adriamicina y por los fármacos anti-cáncer comparables, respectivamente. Diversos compuestos activos, inclusive los compuestos de la Fórmula (I), anteriormente mencionados, presentan una solubilidad muy baja en el agua. Cuando se administran estos compuestos activos en el cuerpo, tienen frecuentemente una pobre biodisponibilidad, debido a su pobre disolubilidad en el fluido digestivo. Con el objeto de resolver este problema se han desarrollado varios métodos, tales como la micronización, la inclusión en ciclodextrinas, el uso de vehículos inertes solubles en agua, el uso de dispersiones sólidas (documento WO 00/00179) o soluciones sólidas o formas nanocristalinas o amorfas del compuesto activo. El documento WO 03/068266 describe una formulación de solución sólida oral de compuestos de la Fórmula (I) que tienen una biodisponibilidad reforzada en comparación con dicho compuesto activo en forma de formulación tradicional. Si bien esta formulación tiene propiedades de biodisponibilidad superiores, presenta el inconveniente de que se forma mediante una mezcla fundida, lo cual conduce a algunas restricciones: debe formulársela sea como una cápsula, sea como una tableta, por medio de una técnica de extrusión en estado fundido. Además, el tamaño de la formulación será demasiado grande para dosis superiores. El documento WO 2006/067150 (no publicado con anterioridad) describe una formulación oral de liberación inmediata, de compuestos de la Fórmula (I) que comprenden el compuesto activo en una cantidad de hasta el 60% del peso total de la formulación, por lo menos el 10 % peso/peso de un compuesto alcalino o de una mezcla de compuestos alcalinos, entre el 0.1 y el 10 % peso/peso de uno o más agentes tensoactivos, y opcionalmente materiales auxiliares en una cantidad entre el 1 % y el 45 % del peso total de la formulación. En especial, cuando se utilice docusato sodio como agente tensoactivo, se obtiene una buena biodisponibilidad del compuesto activo. El objetivo de la presente invención consiste en proveer una formulación oral alternativa para el compuesto de la Fórmula I, como se definió en lo que precede, junto con un significativo incremento en la biodisponibilidad en comparación con dicho compuesto activo en una forma de formulación tradicional, que sea suficientemente estable para su uso comercial y que también pueda utilizarse para preparar formulaciones con un elevado contenido de compuesto activo, de un tamaño razonable. Otro objeto de la presente invención es el de proveer una formulación que pueda prepararse mediante la utilización de procedimientos y equipos de formulación normales, de modo tal que no sean necesarias grandes inversiones. Este objetivo puede lograrse de acuerdo con la presente invención mediante una formulación oral mejorada de un compuesto activo de la siguiente fórmula general: (I) en la que: Ri se selecciona del grupo consistente en alcoxi(d-C6)alquilo(C C6) que puede estar sustituido por un alcoxi de (?-?-?ß), fenil- alquilo de (Ci-C6) y feniloxi-alquilo de (C C6), en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo de (C C6), alcoxi de (C C6) o halógeno, y naftil-alquilo de (C C6), R2 y R3, independientemente entre sí, son ambos hidrógeno o halógeno, R4 es un grupo formador de éster biolábil, M es un hidrógeno o un ión metal, preferentemente un ión metal bivalente. n es 1 , 2 ó 3; que comprende: a) dicho compuesto activo en una cantidad de entre el 10 % y el 80 % del peso total de la formulación; b) por lo menos un 10 % peso/peso de un compuesto alcalino o de una mezcla de compuestos alcalinos; c) opcionalmente comprende materiales auxiliares en una cantidad entre el 1 % y el 45 % del peso total de la formulación; con la condición que la formulación no contenga un agente tensoactivo. Se selecciona M preferentemente del grupo consistente en L¡+, Ca2+, Mg2+ y Zn2+, y es más preferentemente Ca +. "Alquilo de (C C6)" se define como un grupo alquilo lineal o ramificado consistente entre 1 y 6 átomos de carbono. "Alcoxi de (CrC6)" se define como un grupo alcoxi lineal o ramificado consistente entre 1 y 6 átomos de carbono. R-i es preferentemente feniletilo, R2 y Rs son preferentemente hidrógeno, y R4 es preferentemente etilo. En el contexto de la presente invención, los grupos R4 adecuados que forman ésteres biolábiles incluyen grupos alquilo inferior, grupos fenilo o fenilo-alquilo inferior que se encuentran opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo por alquilo inferior o por una cadena alquileno inferior ligada a dos átomos de carbono adyacentes, grupos dioxolanilmetilo que se encuentran opcionalmente sustituidos en el anillo dioxolano por alquilo inferior, o grupos alcanoiloximetilo de C2-C6 que se encuentran opcionalmente sustituidos en el grupo oximetilo por alquilo inferior. Si el grupo R4 que forma un éster biolábil es alquilo inferior, puede tratarse de un grupo alquilo, preferentemente no ramificado, con de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente con 2 átomos de carbono. Si el grupo formador de un éster biolábil es un grupo fenilo-alquilo inferior, opcionalmente sustituido, su cadena de alquileno puede contener de 1 a 3, preferentemente 1 átomo de carbono. Si el grupo fenilo está sustituido por una cadena de alquileno inferior, ésta puede contener de 3 a 4 átomos de carbono, preferentemente 3. Los sustituyentes R4 que contienen fenilo particularmente adecuados, son fenilo, bencilo o ¡ndanilo. Si R4 es un grupo alcanoiloximetilo, opcionalmente sustituido, su grupo alcanoiloxi puede contener de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 5, y está preferentemente ramificado, y puede ser por ejemplo, un radical pivaloiloximetilo (radical ter-butilcarboniloximetilo). El compuesto preferido es la sal de calcio del ácido 3-[[[1 -[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1 H-1 -benzazepin-1 -acético. El compuesto más preferido es dicho compuesto en su forma 3S,2'R, también conocido como daglutril calcio o como SLV 306 calcio. Este compuesto lleva la denominación de Compuesto S-Ca, y el ácido correspondiente, el ácido (3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]-carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -acético), también conocido como daglutril o como SLV306, lleva la denominación de Compuesto S-H. El compuesto activo de la Fórmula (I) se utiliza normalmente en una cantidad de entre aproximadamente 10 y 80 % en peso, más preferentemente en una cantidad de entre 15 y 75 % en peso, más preferentemente aún, en una cantidad entre 20 y 65 % en peso, y de manera especial, en una cantidad entre aproximadamente 45 y 65 % en peso. El compuesto activo se encuentra en una forma micronizada, o puede utilizarse en una forma micronizada. Se proveen las siguientes definiciones a efectos de facilitar el entendimiento de determinados términos utilizados dentro del contexto de la presente solicitud. La expresión "suficientemente estable para uso comercial" significa una estabilidad química y física aceptable durante un periodo de almacenamiento de por lo menos un año bajo condiciones ambiente, preferentemente durante por lo menos 2 años, más particularmente, durante por lo menos 3 años, y de manera especialmente preferida, durante por lo menos 5 años. Una "estabilidad química aceptable" significa una degradación no superior al 5 % del material activo durante el periodo de almacenamiento, preferiblemente no superior al 3 %, y en particular, no superior al 1 %. Una "estabilidad física aceptable" significa que no hay un cambio significativo en el aspecto, que no se produce una ruptura de la tableta al retirársela de su blister al final del periodo de almacenamiento, y un cambio no superior al 20 % en su tiempo de desintegración física. El término "micronizado" se refiere al tamaño de las partículas en el que, referido al volumen, más del 95 % de las partículas tiene un tamaño inferior a 75 micrones. Por definición, los agentes tensoactivos son moléculas con regiones polar y no polar bien definidas que permiten su agregación en soluciones, de manera de formar micelas. En función de la naturaleza del área polar, los agentes tensoactivos pueden ser no-iónicos, aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos. Los ejemplos de agentes tensoactivos hidrófilos no-iónicos abarcan los ésteres de polioxietileno sorbitano, cremóforos y poloxámeros. Los ejemplos de agentes tensoactivos aniónicos abarcan el lauril sarcosínato de sodio, el docusato y las sales de docusato farmacéuticamente aceptables tales como el docusato calcio, el docusato sodio y el docusato potasio. El compuesto alcalino se selecciona del grupo consistente en los compuestos alcalinos inorgánicos y orgánicos, tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, cítrato de sodio, regulador de pH de tri, trietanolamina, los hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de magnesio, los fosfatos alcalinos tales como fosfato ácido dipotásico, y meglumina.

También es posible utilizar mezclas de estos compuestos alcalinos. Los compuestos alcalinos preferidos son el bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio. El carbonato de sodio es un compuesto alcalino más preferido aún. Es preferible que el sistema alcalino se encuentre presente en una cantidad superior al 10 % peso/peso de la composición no recubierta, más preferentemente superior al 20 % peso/peso, o que se encuentre presente en una cantidad superior al 25 % peso/peso, 30% peso/peso, 40% peso/peso, 45% peso/peso, 50% peso/peso, 55% peso/peso ó 60% peso/peso, de la composición no recubierta. La expresión "formulación no recubierta" se refiere a la formulación antes de la aplicación del o de los materiales de recubrimiento, opcionales. En el caso de utilizarse un carbonato, se lo utiliza preferentemente en una cantidad del 25 % del peso total de la formulación no recubierta, o se halla presente en una cantidad de por lo menos 45 % peso/peso, o se halla presente en una cantidad superior al 50 % peso/peso, 55 % peso/peso o 60 % peso/peso, de la formulación sin recubrir. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica oral mejorada de un compuesto activo de la siguiente fórmula general: (I) en la que: selecciona del grupo consistente en alcoxi(Ci C6)alqu¡lo(CrC6) que puede estar sustituido por un alcoxi de (C C-6), fenil-alquilo de (CrC6) y feniloxi-alquilo de (?-?-?e), en la que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo de (CrC6), alcoxi de (C-i-C6) o halógeno, y naftil-alquilo de (C-i-C6), R2 y R3, independientemente entre sí, son ambos hidrógeno o halógeno, R4 es un grupo formador de éster biolábil, M es un hidrógeno o un ión metal, preferentemente un ¡ón metal bivalente. n es 1 , 2 ó 3; que comprende: a) dicho compuesto activo en una cantidad de entre el 10 % y el 65 % del peso total de la formulación; b) por lo menos 10 % peso/peso de un carbonato de sodio que tiene una granulometría en la que más del 97% de las partículas tiene un tamaño inferior a 500 pm, más del 40 % de las partículas tiene un tamaño inferior a 160 pm, y más del 10 % de las partículas tienen un tamaño inferior a 63 pm; d) opcionalmente, materiales auxiliares en una cantidad entre el 1 % y el 45 % del peso total de la formulación. En esta modalidad preferida, el sistema alcalino comprende un carbonato de sodio que tiene partículas de un tamaño inferior al del carbonato de sodio normal que tiene una granulometría (determinada mediante el análisis de tamiz y referida al peso) en la que a lo sumo el 25 % de las partículas son Inferiores a 160 pm. Este carbonato de sodio tiene también una área superficial específica más elevada que la del carbonato de sodio normal, que tiene un área superficial específica (determinada de acuerdo con la medición del área según el Standard BET) de aproximadamente 0.2 m2/g. Tal como se indicó en lo que precede, el carbonato de sodio utilizado en la modalidad preferida tiene una granulometría (determinada mediante análisis de tamiz y referida al peso) en la que más del 97% de las partículas tienen un tamaño inferior a 500 pm, más del 40% de las partículas tienen un tamaño inferior a 160 pm, y más del 10 % de las partículas tienen un tamaño inferior a 63 pm. En una modalidad más preferida aún, más del 98% de las partículas tienen un tamaño inferior a 500 pm, más del 60% de las partículas tienen un tamaño inferior a 160 pm, y más del 30 % de las partículas tienen un tamaño inferior a 63 pm. El área superficial específica es preferentemente superior a 1 m2/g, y más preferiblemente superior a 1 .5 m2/g. El carbonato de sodio más preferido es el carbonato de sodio especial comercializado por Solvay SA como Soda Ash IPH. En este tipo de carbonato de sodio, típicamente el 99.8 % de las partículas tiene un tamaño inferior a 500 µ?t?, el 80 % de las partículas tiene un tamaño inferior a 160 pm, y el 40% de las partículas tiene un tamaño inferior a 63 pm, y este tipo de carbonato de sodio tiene un área superficial especifica de 2 m2/g. Los inventores de la presente invención han descubierto de manera sorprendente que mediante la utilización de un compuesto alcalino en la formulación, solo o en forma de una mezcla, aún sin un agente tensoactivo en la composición, se evita la dificultad de solubilizar la formación de gel en el fluido gástrico ácido, con lo que se refuerza la solubilidad del SLV-306, particularmente como se pone en evidencia durante los estudios de disolución in vitro en un modelo bifásico de disolución (ver el Ejemplo 1 a), lo que índica una mejora en la solubilidad in vivo, y por lo tanto una mejora en cuanto a la biodisponibilidad. Especialmente cuando se utiliza carbonato de sodio en forma de partículas con un tamaño medio de 100 pm y con un área superficial específica de 2 m2/g (tal como el Soda Ash IPH), se obtiene una formulación con una buena solubilidad in vivo y con una buena biodisponibilidad. Por otra parte, se prevé que las composiciones tendrán una buena estabilidad en condiciones de almacenamiento. En el caso de utilizarse el carbonato anteriormente mencionado, cuyas partículas tienen un tamaño medio y un área superficial específicos, se lo utiliza preferentemente en una cantidad de por lo menos el 15% del peso total de la formulación sin recubrir, más preferentemente, en una cantidad de por lo menos el 18 %, más preferentemente aún, en una cantidad de por lo menos el 20 %, o se halla presente en una cantidad superior al 25 % peso/peso, 30 % peso/peso, 40 % peso/peso, 50 % peso/peso ó 60 % peso/peso, de la formulación no recubierta. Los compuestos alcalinos sólidos específicos tales como los bicarbonatos y carbonatos, como los anteriormente mencionados, se utilizan frecuentemente en combinación con compuestos ácidos sólidos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, sacarina, aspirina, ácido málico, fosfato diácido de sodio, pirofosfato diácido de disodio, citrato ácido de sodio y citrato ácido de sodio) en composiciones efervescentes. En la presente invención, es preferible que la composición no contenga un compuesto ácido. La formulación comprende opcionalmente materiales auxiliares en una cantidad de hasta el 45% del peso total de la formulación, y preferentemente entre 1 % y 45 % del peso total de la formulación. Los ejemplos de estos materiales auxiliares abarcan: a) Aglutinantes, incluyendo más no limitándose a, acacia, ácido algínico y sales del mismo, derivados de celulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, gomas, ácidos polisacáridos, hidroxipropil metilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, copolímero polivinilpirolidona/acetato de vinilo, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, etilcelulosa, tragacanto, dextrina, celulosa microchstalina, sucrosa o glucosa, y similares; b) Agentes de desintegración, incluyendo más no limitándose a, almidones, almidón de maíz pregelatinizado, almidón pregelatinizado, celulosas, carboximetilcelulosa reticulada, crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada, un complejo de calcio o sodio alginato, arcillas, alginatos, gomas, o glicolato de sodio y almidón, y cualesquiera agentes de desintegración utilizados en preparaciones de tabletas; c) Agentes de carga o de relleno, incluyendo más no limitándose a, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sucrosa, xilitol, lactitol, mannitol, sorbitol, y similares; d) Estabilizantes, incluyendo más no limitándose a, cualesquiera agentes antioxidación, reguladores de pH, o ácidos, y similares; e) Lubricantes, incluyendo más no limitándose a, estearato de magnesio, hidróxido de calcio, talco, dióxido de silicio coloidal, fumarato de sodio estearilo, aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, behenato de glicerilo, estearatos de magnesio, de calcio y de sodio, ceras, Stearowet, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, DL-leucina, polietilenglicoles, oleato de sodio, o lauril sulfato de sodio, y similares; f) Agentes humectantes, incluyendo más no limitándose a, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monoleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, trietanolamina oleato, polioxietilen sorbitan monoleato, polioxietilen sorbitano monolaurato, oleato de sodio, o lauril sulfato de sodio, y similares; g) Diluyentes tales como lactosa, almidón, mannitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, diluyentes basados en sucrosa, azúcar de repostería, sulfato de calcio monobásico monohidrato, sulfato de calcio dihidrato, lactato de calcio trihidrato, dextratos, inositol, sólidos hidrolizados de cereales, amilosa, celulosa en polvo, carbonato de calcio, glicina, o bentonita, y similares; h) Agentes de antiadherencia o agentes de deslizamiento, incluyendo más no limitándose a, sílice coloidal, talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio, y estearatos de magnesio, de calcio, o de sodio, y similares; i) Vehículos farmacéuticamente compatibles, incluyendo más no limitándose a, acacia, gelatina, dióxido de sílice coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dípotásico, estearoil lactilato de sodio, carragenina, monoglicéridos, diglicéridos, o almidón pregelatinizado, y similares. En el caso de la modalidad preferida, en la que la formulación contiene por lo menos un 10 % peso/peso del carbonato de sodio, que tiene una distribución granulométrica y/o un área superficial como anteriormente descritas, la formulación también puede contener un agente tensoactivo como material auxiliar.

La formulación final se encuentra preferentemente en forma de gránulos, tabletas comprimidas, o cápsulas. La formulación descrita en lo que precede puede prepararse mediante la utilización de procedimientos y equipos de formulación convencionales. Por ello, otro aspecto de la presente invención es la provisión de un método para preparar una formulación como anteriormente descrita, que comprende los pasos siguientes: a) Mezclado del compuesto activo de la Fórmula I con un compuesto alcalino o con una mezcla de compuestos alcalinos, y opcionalmente con uno o más materiales auxiliares; b) Compactacion del material; c) Molienda y cribado de los gránulos obtenidos de dicha compactacion, y opcionalmente mezclado de dichos gránulos cribados con uno o más de los materiales auxiliares; y d) Opcionalmente, compresión de la mezcla en forma de tabletas, opcionalmente seguido por recubrimiento, y/o el llenado de cápsulas con la mezcla. En otra modalidad de la invención, se prepara la formulación por medio de un método de granulación orgánica, que comprende los pasos siguientes: a) Mezclado del compuesto activo con el uno o más materiales auxiliares; b) Granulación de dicha mezcla con un solvente orgánico; c) Remoción del solvente orgánico a efectos de obtener gránulos; d) Molienda y cribado de los gránulos, y mezclado de los gránulos cribados con la porción restante de los materiales auxiliares; e) Opcionalmente, compresión de la mezcla en forma de tabletas, opcionalmente seguido por recubrimiento, y/o llenado de cápsulas con la mezcla. En el método de la granulación orgánica es posible utilizar varios solventes orgánicos. Los ejemplos abarcan el MTBE (éter metil í-butílico), el diclorometano, y el acetato de etilo. El solvente orgánico de uso preferido es el acetato de etilo. Cuando las formulaciones de la presente invención se proveen en forma de tabletas, las mismas tienen tiempos de desintegración de entre 5 minutos y 90 minutos. Es preferible que los tiempos de desintegración sean inferiores a 60 minutos, y es más preferible aún que sean inferiores a 45 minutos. Es posible preparar formulaciones con tiempos de desintegración breves mediante la utilización de un carbonato de sodio poroso, tal como el disponible en el Soda Ash IPH. También puede haber diversos pasos adicionales que son parte del proceso, tales como secado, fragmentación, cribado, mezclado y envasado, pero estos pasos no son rasgos distintivos esenciales en la obtención de la formulación de acuerdo con la presente invención. En otro aspecto, la invención provee una composición que tiene un perfil de liberación favorable. Por ello la presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas orales como anteriormente descritas, en las que la composición tiene una disolución de por lo menos el 50 % dentro de 5 minutos, disolución ésta que se mide mediante la configuración 2 del aparato conforme a USP con una velocidad de paletas de 50 rpm a 37.0°C y con un pH 6.8. Es preferible que la disolución después de 5 minutos sea de por lo menos el 55%, y es más preferible aún, que sea de por lo menos el 60%. Después de 15 minutos la disolución es de por lo menos el 65%, preferentemente de por lo menos el 70%, y más preferiblemente aún, de por lo menos el 75%. Después de 30 minutos, la disolución es de por lo menos el 75%, y más preferiblemente, de por lo menos el 80%, y más preferentemente aún, de por lo menos el 85 %.. Con un pH = 2.0, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no libera el compuesto activo de manera significativa. Se libera menos del 5% del compuesto activo dentro de los 30 minutos, liberación ésta que se mide mediante la configuración 2 del aparato según USP con una velocidad de paletas de 50 rpm a 37.0 °C y a pH 2.0. Es preferible que se libere menos del 2%, y mucho más preferentemente, menos del 1 %. Los siguientes ejemplos tienen meramente por objeto ilustrar la invención con mayor detalle, por lo que se considera que estos ejemplos no restringen de ninguna manera los alcances de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Materiales, equipamiento y métodos Materiales Es posible preparar el S-Ca de acuerdo con las indicaciones dadas en los Ejemplos 2 y 3 del documento WO 03/059939, empezándose con el ácido preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 del documento EP 0733642. Puede obtenerse el Soda Ash IPH (también indicado como Soda, soda porosa), comercializado por Solvay SA Brussels, Bélgica. Todos los otros materiales son de fácil obtención en el comercio.

Equipamiento Para la compactación con rodillos se utilizó un compactador de rodillos Fitzpatrick de tipo IR200, equipado con un Fitzmill L1 A. Los ajustes para la compactación mediante rodillos son: Velocidad rotacional del tornillo de alimentación, horizontal (HFS en rpm) Velocidad rotacional del tornillo de alimentación, vertical (VFS en rpm) Velocidad rotacional de los rodillos (N1 en rpm) Huelgo (d en mm) Fuerza de compactación (F en KN/cm) Los ajustes del Fitzmill son: Velocidad rotacional de las cuchillas del martillo (N2 en rpm) Tamaño de la malla (en mm) Métodos a) Descripción del método de disolución bifásico in-vitro. La disolución bifásica se llevó a cabo con la configuración 2 del aparato según USP. La velocidad de las paletas era de 50 rpm, y la temperatura de los recipientes (y por lo tanto, la temperatura del medio de disolución) se mantuvo a 37.0 °C mediante la utilización de un equipo Vankel VK7010. La disolución de las formulaciones se inició en 500 mi de ácido clorhídrico 0.1 M (4.2 mi de ácido clorhídrico (HCI) concentrado en 500 mi de agua) (Fase 1 ). Después de 0, 5, 15 y 30 minutos, se tomó una muestra. Después de 30 minutos, a la fase 1 se adicionaron 500 mi de regulador de fosfato 1 M (32.4 gramos de fosfato diácido de sodio, NaH2PO4, y 124.8 gramos de fosfato ácido de disodio (NaH2P0 ) en 1 .000 mi de agua. La adición del regulador de fosfato cambió el pH del medio de disolución de pH = 1 en la fase 1 a pH = 6.8 en la fase 2. Durante el ensayo de disolución, el pH de ambas fases permaneció sin cambios. Se tomaron muestras al cabo de 35, 45 y 60 minutos. Todas las muestras se filtraron a través de un filtro Pall Zymark Acrodisc PSF, GxF/GHP de 0.45 pm, o a través de un filtro Millipore Millex-FH (PTFE hidrófobo de 0.45 pm). Se determinó la cantidad del daglutril disuelto en las muestras filtradas, mediante mediciones de UV fuera de línea, a 240 nm, bajo la utilización de una estandardización externa. En un estudio comparativo anterior con la sal de calcio del compuesto SLV306 (S-Ca) se ha demostrado que este método de disolución bifásico in vitro tiene una buena correlación con los resultados in vivo. b) Descripción de métodos para caracterizar carbonato de sodio poroso. Se midió la distribución de los tamaños de las partículas del carbonato de sodio poroso, mediante un sistema mecánico. Se pesó una muestra de aproximadamente 70 g del producto, y se la colocó en la criba superior de una máquina zarandeadora (un dispositivo automático que puede transferir una combinación de movimientos horizontales y de movimientos de sacudidas verticales a un conjunto de cribas, por ejemplo una máquina zarandeadora ROTAP o AS 200 RETSCH) que contiene cribas con mallas de 0.5, 0.25, 0.16, 0.125, 0.1 , 0.063 y 0.045 mm. El procedimiento de cribado insumió aproximadamente 15 minutos. Se pesó el contenido de cada criba, y se calculó la masa de las partículas que tenían un tamaño inferior a 500 pm, la masa de las partículas que tenían un tamaño inferior a 160 pm, y la masa de las partículas que tenían un tamaño inferior a 63 pm. Se midió el área superficial específica del carbonato de sodio poroso de acuerdo con el método estándar del área BET. c) Descripción de otros métodos físicos Para la medición del flujo de polvo se utilizó un embudo de latón con una salida de 8 mm de diámetro. El flujo de polvo se expresa en segundos/100 gramos. - Se obtuvo la distribución de los tamaños de las partículas del material compactado mediante rodillos, a partir de de un zarandeo manual, para lo cual se utilizaron mallas de 0.25 mm, 0.50 mm, 0.71 mm, 0.85 mm, 1 .0 mm y 2.0 mm. Se calcularon la cantidad (%) < 0.25 mm, la cantidad (%) > 1 .0 mm y d (50%). La densidad a granel y la densidad compactada con golpecitos (tapped), de un granulado mixto se determinaron como sigue: - en un cilindro graduado se introdujo una cantidad de 100 a 150 gramos de granulado; - se determinó el volumen ocupado; - después de 1 .200 golpecitos, se volvió a determinar el volumen ocupado. Se calculó el índice de Carr a partir del volumen a granel y del volumen después de los golpecitos. Se determinó la resistencia a la trituración de las tabletas mediante la trituración de cinco tabletas en un probador de dureza de Schleuniger. Se registra el valor medio. Se determinó la friabilidad sobre 20 tabletas, mediante un probador de friabilidad de Erweka. Las condiciones de ensayo fueron: 10 minutos a 40 rpm. La friabilidad se expresa en % de peso de la tableta. Se ensayó la desintegración en una tableta, para lo cual se utilizó agua como medio de disolución.

EJEMPLO 2 Preparación de una tableta recubierta de S-Ca, de formulación tradicional.

Procedimiento i).- Compactar el S-Ca, y hacer pasar la masa compactada a través de una criba de 1 .0 mm. ¡i).- Mezclar el material del paso (i) con celulosa microcristalina PH301 , polivinilpirrolidona reticulada y estearil fumarato de sodio, para obtener una mezcla uniforme. iii) .- Comprimir el material del paso (ii) mediante la utilización de una máquina para comprimir tabletas. iv) .- Recubrir las tabletas del paso (iii) en un equipo de recubrimiento adecuado EJEMPLO 3 Preparación de tabletas no recubiertas de S-Ca que contienen Soda Ash IPH 1 . - Compactación con rodillos, de parte de los ingredientes Procedimiento: i) Zarandear S-Ca, Soda Ash IPH, estearato de magnesio y almidón glicolato de sodio (primojel) a través de una criba de malla #40. ¡i) Mezclar el S-Ca, la Soda Ash IPH (indicada como interna) y una porción (indicada como interna) de estearato de magnesio y opcionalmente el almidón glicolato de sodio (Primojel®)(indicado como interno) y/o la lactosa zarandeada como anteriormente descrita, obteniéndose una mezcla uniforma. iii) Compactar el material del paso (ii) y con un compactador de rodillos con los ajustes indicados iv) Moler y cribar el material mezclado sobre una malla de tamaño 2.5 mm. v) Medir el flujo de polvo y la distribución de los tamaños de las partículas. 2. - Formulación de las tabletas Procedimiento vi) Mezclar el material del paso (iv) con la cantidad restante de estearato de magnesio (externo), almidón glicolato de sodio (Primojel®) (externo), Soda Ash IPH (externo) o celulosa microcristalina (externa); vii) medir la densidad a granel y compactada con golpecitos, y calcular el Indice de Carr; viii) comprimir el material del paso (vi) mediante una máquina para comprimir tabletas, con la fuerza de compresión indicada; ix) medir la friabilidad, resistencia a la trituración y el tiempo de desintegración.

EJEMPLO 4 Estudio comparativo de la disolución para la formulación de SLV306 con Soda Ash IPH y para una tableta formulada de manera tradicional.

Se llevó a cabo un estudio comparativo de la disolución de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 (método a), de un lote de una tableta de formulación tradicional (Tableta K, preparada como se describe en el Ejemplo 2) y de cinco lotes 600/965 de la sal de calcio de SLV-306 (S-Ca) preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 (ver indicaciones de lote en el cuadro) (Tableta F comprimida a 9 kN, Tableta G comprimida a 12 kN, Tableta H comprimida a 6 kN, Tableta I comprimida a 1 1 kN, y Tableta J comprimida a 10 kN). El perfil de liberación de estas formulaciones se indica en el cuadro siguiente, y se ilustra en la Figura 1 (o Formulación F; ? = Formulación G; 0 = Formulación H; ? = Formulación I; ¦= Formulación J; · = Formulación K).

CUADRO Liberación de S-Ca a partir de diferentes formulaciones De este estudio puede concluirse que es posible preparar una formulación de S-Ca con una elevada carga de fármaco, que tiene un tamaño razonable y un perfil de liberación favorable.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Una formulación farmacéutica oral de un compuesto activo de la fórmula general: (I) caracterizada porque: Ri ha sido seleccionado de: (1 ) alcoxi(C-i-C6)alquilo(Cr C6) que puede estar sustituido opcionalmente por un alcoxi de (CrC6), (2) fenil-alquilo de (Ci-C6) y feniloxi-alquilo de (Ci-C6), en el que el grupo fenilo puede estar sustituido opcionalmente por alquilo de (C Ce), alcoxi de (CrC6) o halógeno, y (3) naftil-alquilo de (CrC6); R? y R3, independientemente entre sí, son ambos hidrógeno o halógeno, R4 es un grupo formador de éster biolábil; M es un hidrógeno o un ión metal, preferentemente un ión metal bivalente; y n es 1 , 2 ó 3; que comprende: a) dicho compuesto activo en una cantidad de entre el 10 % y el 65 % del peso total de la formulación; b) por lo menos un 10 % peso/peso de un compuesto alcalino o de una mezcla de compuestos alcalinos; d) opcionalmente comprende materiales auxiliares en una cantidad entre el 1 % y el 45 % del peso total de la formulación con la condición de que la formulación no contenga un agente tensoactivo. 2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto alcalino ha sido seleccionado del grupo consistente en compuestos alcalinos inorgánicos e orgánicos, tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, citrato de sodio, regulador de pH de tris, trietanolamina, hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de magnesio, fosfatos alcalinos tales como fosfato ácido de dipotasio, y meglumina o mezclas de estos compuestos alcalinos. 3. - Una formulación farmacéutica oral mejorada de un compuesto activo de la Fórmula general : (I) caracterizada porque: Ri ha sido seleccionado del grupo consistente en alcoxi(Ci-C6)alquilo(C-i-C6) que puede estar sustituido por un alcoxi de (CrC6), fenil-alquilo de (CrC6) y feniloxi-alquilo de (CrC6), en la que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo de (C C6), alcoxi de (C C6) o halógeno, y naftil-alquilo de (CrC6), R2 y R3, independientemente entre sí, son ambos hidrógeno o halógeno, R4 es un grupo formador de éster biolábil, M es un hidrógeno o un ión metal, preferentemente un ión metal bivalente, n es 1 , 2 ó 3; que comprende: a) dicho compuesto activo en una cantidad de entre el 10 % y el 65 % del peso total de la formulación; b) por lo menos un 10 % peso/peso de un carbonato de sodio que tiene una granulometría en la que más del 97% de las partículas tiene un tamaño inferior a 500 pm, más del 40 % de las partículas tiene un tamaño inferior a 160 µ??, y más del 10 % de las partículas tienen un tamaño inferior a 63 pm; d) comprende opcionalmente, materiales auxiliares en una cantidad de entre el 1 % y el 45 % del peso total de la formulación. 4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la formulación no contiene un agente tensoactivo. 5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizada además porque dicho carbonato de sodio tienen una distribución granulométrica en la que más del 98 % de las partículas tienen un tamaño inferior a 500 µ??, más del 60% de las partículas tienen un tamaño inferior a 160 µ?t?, y más del 30% de las partículas tienen un tamaño inferior a 63 µ??. 6.- La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicho carbonato de sodio tiene una distribución granulométrica en la que aproximadamente el 99.8 % de las partículas tienen un tamaño inferior a 500 µ??, aproximadamente el 80 % de las partículas tienen un tamaño inferior a 160 µ?t?, y aproximadamente el 40% de las partículas tienen un tamaño inferior a 63 µ??. 7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3- 6, caracterizada además porque dicho carbonato de sodio tiene una área superficial específica superior a 1 .0 m2 /g. 8. - La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho carbonato de sodio tiene una área superficial específica superior a 1 .5 m2 /g. 9. - La formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho carbonato de sodio tiene una área superficial específica de aproximadamente 2.0 m2 /g. 10. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, caracterizada además porque dicho carbonato de sodio se halla presente en una cantidad de por lo menos 20 % peso/peso de la formulación. 1 1 . - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, caracterizada además porque M es calcio en su forma 2+. 12. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 - 1 1 , caracterizada además porque la cantidad de compuesto alcalino es superior al 55 % peso/peso, preferentemente superior al 60% peso/peso. 13. - La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 -12, caracterizada además porque dicho compuesto activo es la sal de calcio de ácido 1 H-1 -benzazepín-1 -acético, 3-[[[1 -[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]-ciclopentil]carbonil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-, preferentemente en su forma 3S,2'R. 14. - La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 -13, caracterizada además porque se encuentra en forma de gránulos, tabletas comprimidas o cápsulas. 15. - Un método para preparar una formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 - 14, caracterizado porque comprende los pasos siguientes: a) mezclado del compuesto activo de la Fórmula I con un compuesto alcalino o con una mezcla de compuestos alcalinos, y opcionalmente con uno o más materiales auxiliares; b) compactación de la mezcla; c) molienda y cribado de los gránulos obtenidos de la compactación, y opcionalmente mezclado de dichos gránulos cribados con uno o más de los materiales auxiliares; y d) opcionalmente, compresión de la mezcla en forma de tabletas, opcionalmente seguido por recubrimiento, y/o por el llenado de cápsulas con la mezcla. 16. - El método para preparar una formulación de conformidad con las reivindicaciones 1- 14, caracterizado además porque comprende los pasos siguientes: a) mezclado del compuesto activo con el uno o más materiales auxiliares; b) granulación de dicha mezcla con un solvente orgánico; c) remoción del solvente orgánico a efectos de obtener gránulos; d) molienda y cribado de los gránulos, y mezclado de los gránulos cribados con la porción restante de los materiales auxiliares; e) opcionalmente, compresión de la mezcla en forma de tabletas, opcionalmente seguido por recubrimiento, y/o llenado de cápsulas con la mezcla. 17. - La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 - 14, caracterizada además porque dicha formulación tiene una disolución de por lo menos el 50% dentro de 5 minutos, medida mediante la configuración 2 del aparato USP con una velocidad de paletas de 50 rpm a 37.0°C y con un pH 6.8. 18. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la formulación tiene una disolución de por lo menos el 65% dentro de 15 minutos, medida mediante la configuración 2 del aparato USP con una velocidad de paletas de 50 rpm a 37.0 °C y con un pH 6.8. 19. - La formulación farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la formulación tiene una disolución de por lo menos el 75% dentro de 30 minutos, medida mediante la configuración 2 del aparato USP con una velocidad de paleta de 50 rpm a 37.0 °C y con un pH 6.8. 20. - La formulación farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la formulación tiene una disolución de por lo menos el 50% dentro de 5 minutos, de 65 % dentro de los 15 minutos, y de 75 % dentro de los 30 minutos, medida mediante la configuración 2 del aparato de USP con una velocidad de paletas de 50 rpm a 37.0 °C y con un pH 6.8. 21 .- La formulación farmacéutica oral de conformidad con las reivindicaciones 17 - 20, caracterizada además porque la formulación tiene una disolución inferior al 5 % dentro de los 30 minutos, medida mediante la configuración 2 del aparato de USP con una velocidad de paletas de 50 rpm a 37.0 °C y con un pH 6.8.