KR20090122455A

KR20090122455A - 올메사탄 메독소밀의 분쇄 결정

Info

Publication number: KR20090122455A
Application number: KR1020097019639A
Authority: KR
Inventors: 스스무 하세가와; 다케시 하마우라
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2007-03-23
Filing date: 2008-03-19
Publication date: 2009-11-30
Also published as: BRPI0809161A2; CN101679390A; TW200840565A; CA2681591A1; JPWO2008117707A1; EP2141160A4; EP2141160A1; US20100062070A1; WO2008117707A1; IL201007A0

Abstract

약제로부터의 용출성이 컨트롤된 올메사탄 메독소밀 함유 제제를 제공한다. 90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀, 당해 입자직경의 올메사탄 메독소밀을 사용하는 올메사탄 메독소밀 함유 제제의 제공 방법 등.

Description

올메사탄 메독소밀의 분쇄 결정{GROUND CRYSTAL OF OLMESARTAN MEDOXOMIL}

본 발명은 특정한 입자직경을 갖는 올메사탄 메독소밀, 용출성이 컨트롤된 올메사탄 메독소밀 함유 제제 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다.

올메사탄 메독소밀 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복시레이트) 는 우수한 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서, 고혈압증 및 심장 질환 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용한 것이 알려져 있다 (특허 문헌 1 참조).

[화학식 1]

올메사탄 메독소밀

또, 올메사탄 메독소밀의 물리 화학적 성질에 대해서는 비특허 문헌 1 에 개시되어 있으나, 올메사탄 메독소밀의 결정이 어떠한 입자직경을 갖고 있는지에 대해서는 알려져 있지 않다.

올메사탄 메독소밀 함유 제제를 의약품으로서 제조하기 위해서는, 개개의 제제 로트 사이에서 올메사탄 메독소밀의 생물학적 이용률이 규격값으로부터 일정한 범위 내에 있는 것이 의약품 관리 당국으로부터 요구된다. 생물학적 이용률은 제제로부터의 용해성과 상관이 있기 때문에, 제제로부터의 용출성을 컨트롤하는 것이 중요하다.

일반적으로 의약 화합물의 원체를 분쇄하여 입자직경을 미세하게 하면, 약제의 용해성이 개선되는데, 올메사탄 메독소밀 함유 제제에 대해서는, 용출성을 컨트롤 하기 위해서 어떠한 입자직경의 결정이 필요한지 예측하기는 매우 곤란하였다.

특허 문헌 1 : 미국 특허 제5,616,599호

비특허 문헌 1 : 산쿄 연구소 연보, 제 55 권, 12 페이지 내지 15 페이지, 2003년

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 과제는 특정한 입자직경을 갖는 올메사탄 메독소밀, 용출성이 컨트롤된 올메사탄 메독소밀 함유 제제 및 그들의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 올메사탄 메독소밀의 용출성을 개선하는 제제 기술에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀을 사용함으로써 용출성이 컨트롤된 제제를 제조할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀, 당해 입자직경의 올메사탄 메독소밀의 제조 방법, 당해 입자직경의 올메사탄 메독소밀을 사용하는 올메사탄 메독소밀 함유 제제의 제조 방법, 당해 입자직경의 올메사탄 메독소밀을 사용하여 제조된 올메사탄 메독소밀 함유 제제를 제공한다.

즉, 본 발명은,

(1) 90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀,

(2) 90 ％ 입자직경이 66 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀,

(3) 90 ％ 입자직경이 57 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀,

(4) 90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하, 및 99 ％ 입자직경이 156 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀,

(5) 90 ％ 입자직경이 66 ㎛ 이하, 및 99 ％ 입자직경이 137 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀,

(6) 90 ％ 입자직경이 57 ㎛ 이하, 및 99 ％ 입자직경이 119 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀.

(7) (1) 내지 (6) 에 기재된 올메사탄 메독소밀의 제조 방법,

(8) (1) 내지 (6) 에 기재된 올메사탄 메독소밀을 사용하는 올메사탄 메독소밀 함유 제제의 제조 방법,

(9) (1) 내지 (6)에 기재된 올메사탄 메독소밀을 사용하여 제조된 올메사탄 메독소밀 함유 제제 등을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 용출성이 컨트롤된 올메사탄 메독소밀 함유 제제 및 그 제조 방법을 제공할 수 있게 된다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 유효 성분인 올메사탄 메독소밀은 미국 특허 제5,616,599호 등에 기재된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 올메사탄 메독소밀 함유 제제의 제조 방법으로는, 「90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀」을 사용하고 있으면, 그 밖의 공정에 대해서는 특별히 제한은 없고, Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia 외, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993)) 와 같은 간행물에 기재되어 있는 일반적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 「90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀」은 입자직경이 보다 큰 결정을 분쇄함으로써 제조할 수 있다.

결정을 분쇄하는 방법으로는, 나이프 타입, 해머 타입, 핀 타입, 제트 타입 등을 들 수 있다.

나이프 타입은 블레이드를 회전시켜 그 충격에 의해 분쇄하는 방법이다. 파워 밀 (후지 파우달) 이 대표적인 장치이다.

해머 타입은 해머를 회전시켜, 그 충격에 의해 분쇄하는 방법이다. 아토마이저 (후지 파우달), 팔베라이저 (호소카와 미크론) 등이 대표적인 장치이다.

핀 타입은 많은 핀을 갖는 핀 디스크를 고속으로 회전시킴으로써 그 충격으로 분쇄하는 방법이다. 파인 임펙트 밀 (호소카와 미크론) 등이 대표적인 장치이다.

제트 타입은 고속의 압축 공기의 기류에 실어, 분체들을 분쇄부에 충돌시켜 분쇄하는 장치이다. 제트 밀 (닛폰 뉴마틱), 카운터 제트 밀 (호소카와 미크론) 등이 대표적인 장치이다.

본 발명의 올메사탄 메독소밀의 입자직경은 유효 성분의 용출성을 향상시킬 수 있는 크기이면 특별히 제한되지는 않지만, 90 ％ 입자직경이 바람직하게는 75 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 66 ㎛ 이하이며, 더욱 바람직하게는 57 ㎛ 이하, 99 ％ 입자직경이 바람직하게는 156 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 137 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 119 ㎛ 이하이다.

본 발명의 제제는 필요에 따라, 적절히 약리학적으로 허용되는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제, 희석제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.

사용되는 「부형제」 로는, 예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨 또는 소 르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분,

-전분 또는 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 또는 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 또는, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산칼슘 또는 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 또는, 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.

사용되는 「활택제」 로는, 예를 들어, 스테아르산 ; 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드실리카 ; 비즈, 왁스 또는 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; D,L-로이신 ; 라우릴황산나트륨 또는 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산 또는 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 전분 유도체를 들 수 있다.

사용되는 「결합제」 로는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 또는, 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.

사용되는 「붕괴제」 로는, 예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 가교 폴리비닐피롤리돈 ; 또는, 카르복시메틸스타치 또는 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.

사용되는 「유화제」 로는, 예를 들어, 벤토나이트 또는 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘 또는 수산화알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨 또는 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면 활성제 ; 염화 벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제 ; 또는, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 또는 백당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면 활성제를 들 수 있다.

사용되는 「안정제」 로는, 예를 들어, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀 또는 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 또는 소르브산을 들 수 있다.

사용되는 「교미 교취제」 로는, 예를 들어, 사카린나트륨 또는 아스파탐과 같은 감미료 ; 시트르산, 말산 또는 타르타르산과 같은 산미료 ; 또는, 멘톨, 레몬 또는 오렌지와 같은 향료를 들 수 있다.

사용되는 「희석제」 로는, 예를 들어, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 수크로오스, 황산칼슘, 인산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명은 「용해 보조제」 를 사용하지 않아도 「90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀」 을 채용함으로써 유효 성분의 용출성을 최적화할 수 있는 점에 특징이 있다. 그러나, 본 발명의 제제는 「용해 보조제」 를 함유하고 있어도 되고, 이로써 용출성이 더욱 최적화된 제제를 제조할 수 있다.

사용되는 「용해 보조제」 로는, 수용성 고분자, 계면 활성제 등을 들 수 있다.

사용되는 「수용성 고분자」 로는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 폴리비닐피롤리돈, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐알코올, 마크로골 등과 같은 합성 고분자 ; HA 「산쿄」, 아라비아 고무, 한천, 젤라틴, 알긴산나트륨 등을 들 수 있다.

사용되는 「계면 활성제」 로는, 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 「제제」 로는, 예를 들어, 정제 (설하정, 구강내 붕괴정을 포함한다), 캡슐제 (소프트 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함한다), 과립제, 세립제, 산제, 환약, 트로키제 등을 들 수 있고, 바람직하게는 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제 또는 정제이며, 가장 바람직하게는 정제이다.

본 발명의 정제는 예를 들어 그 자체 공지된 방법으로 주약을 부형제, 결합제 등과 함께 조립(造粒), 건조, 정립하고, 활택제 등을 첨가 혼합하고 제정 (製錠) 함으로써 정제를 얻는다. 여기에서, 조립은 습식 조립법, 건식 조립법 또는 가열 조립법의 어느 방법에 의해서도 실시할 수 있고, 구체적으로는, 고속 교반 조립기, 유동 조립 건조기, 압출 조립기, 롤러 컴팩터 등을 이용하여 이루어진다. 또, 조립 후, 필요에 따라 건조, 정립 등의 조작을 해도 된다. 주약과 부형제, 결합제, 활택제 등의 혼합물을 직접 타정할 수도 있다.

여기에서 조립이란, 가루 형상, 덩어리 형상, 용액 또는 용융 액상 등의 원료로부터 거의 균일한 형상과 크기를 갖는 입자를 만드는 조작을 말하며, 과립제, 산제, 세립제 등의 최종 제품을 만드는 조립이나, 정제나 캡슐제 등의 제조용 중간 제품을 만드는 조립이 있다.

이와 같이 얻어진 조립물은 원하는 입자직경으로 정립하여, 산제, 세립제, 과립제 형태의 제제로 할 수 있다. 이들 제제는 캡슐에 충전하여 캡슐제로 할 수도 있고, 또는 추가로 붕괴제, 활택제 등을 필요에 따라 첨가하고, 타정기 등에 의해 압축 성형함으로써 정제 형태의 제제로 할 수도 있다. 혼합이나 조립 등의 조작은 모두 제제 기술 분야에 있어서 범용되고 있어, 당업자는 적절히 실시할 수 있다. 또, 정제에는 적어도 1 층의 필름 코팅을 형성해도 된다.

코팅은 예를 들어 필름 코팅 장치를 이용하여 이루어지고, 필름 코팅 기제로는, 예를 들어, 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성(腸溶性) 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.

사용되는 「당의 기제」 로는, 백당이 사용되고, 추가로 탤크, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

사용되는 「수용성 필름 코팅 기제」 로는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에 틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체 ; 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈 등의 합성 고분자 ; 풀루란 등의 다당류 등을 들 수 있다.

사용되는 「장용성 필름 코팅 기제」 로는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 ; 메타아크릴산 코폴리머 L, 메타아크릴산 코폴리머 LD, 메타아크릴산 코폴리머 S 등의 아크릴산 유도체 ; 셸락 등의 천연물 등을 들 수 있다.

사용되는 「서방성 필름 코팅 기제」 로는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 ; 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·공중합체 유탁액 등의 아크릴산 유도체 등을 들 수 있다.

상기 코팅 기제는 그 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 또, 추가로 필요에 따라, 적절한 약리학적으로 허용되는 가소제, 부형제, 활택제, 은폐제, 착색제, 방부제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물의 용출성은 일본 약국방 제 14 개정에 기재되는 용출 시험법 제 2 법 (패들법) 에 따라 측정된다. 예를 들어, 패들 회전수는 매분 50 회전, 시험액으로서 일본 약국방 제 2 액 (JP-2, pH 6.8) 900 ㎖ 를 사용하여 시험 개시로부터 30 분 후의 시험액을 채취하고, 0.45 ㎛ 구멍 직경의 멤브레인 필터를 사용하여 여과시키고, 여과액을 분광 광도계를 사용하여 정량함으로써 올메사탄 메독소밀의 용출률을 산출할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 올메사탄 메독소밀의 투여량은 개개의 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 여러 가지 조건에 의해 변화시킬 수 있다. 그 투여량은 증상, 연령 등에 따라 다르나, 경구 투여인 경우에는, 성인 1 일당 올메사탄 메독소밀 5 ㎎ - 80 ㎎ (바람직하게는 10 ㎎ - 40 ㎎) 을 하루 1 회 내지 6 회 (바람직하게는 하루 1 회) 증상에 따라 투여할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 예를 들어 고혈압증 또는 고혈압증에서 유래되는 질환 (더욱 구체적으로는, 고혈압증, 심장 질환 [협심증, 심근 경색, 부정맥, 심부전 또는 심장 비대], 신장 질환 [당뇨병성 신장 질환, 사구체 신염 또는 신경화증] 또는 뇌혈관성 질환 [뇌경색 또는 뇌출혈]) 등의 예방 또는 치료에 유효하다.

실시예

이하, 실시예 등에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이것에 한정되지는 않는다.

(실시예)

(1) 분쇄 공정 (분쇄 결정의 취득)

파인 임펙트 밀 (호소카와 미크론) 을 사용하여 핀 디스크 회전수 (8000-18000 rpm), 원약 공급 속도 (200 - 750 g/min) 를 변화시켜, 다양한 입자직경을 갖는 분쇄품을 얻었다.

(2) 제제 공정 (올메사탄 메독소밀 20 ㎎ 정의 제조)

고속 교반 조립기 (버티칼 그라뉼레이터 (파워 렉스)) 에 실시예 (1) 에서 제조한 올메사탄 메독소밀 분쇄품 (12.5 ％), 유당 (66.3 ％), L-HPC (12.5 ％), HPC-L (1.9 ％) 를 첨가하여 혼합하고, 정제수를 사용하여 일정 시간 혼합 반죽을 하였다. 혼합 반죽품을 휘오레·미니 (토쿠주 공작소) 에 의해 과립으로 만들어, 유동층 건조기 (플로우 코터 멀티 (프로인트 산업)) 로 건조시키고, 휘오레·미니로 정립하였다. 얻어진 과립에 아비셀 (등록 상표) (6.3 ％) 과 스테아르산마그네슘 (0.6 ％) 을 첨가하여 V 형 혼합기 (토쿠주 공작소) 로 혼합하고, 정제기 (Cleanpress Correct24 또는 Virgo0524SS1AX (모두 키쿠스이 제작소)) 로 정제를 제조하였다.

(3) 분쇄품의 입자직경 측정

실시예 (1) 에서 제조한 올메사탄 메독소밀 분쇄품의 입자직경을 하기 조건으로 측정하였다.

장치 : 건식 입도 분포 측정 장치 HELOS & RODOS

렌즈: R3

분산압 : 1.5 bar

트리거 조건 : 2s-1000ms-k15-0.5 ％

피더 : VIBRI (피딩 : 70 ％)

(4) 올메사탄 메독소밀 분쇄품의 용출률 측정

일본 약국방 제 14 개정에 기재되는 용출 시험법 제 2 법 (패들법) 에 따라, 매분 200 회전, 시험액으로서 일본 약국방 제 2 액 (JP-2) 900 ㎖ 를 사용하여 1 베셀당 20 ㎎ 인 것으로 제조한 올메사탄 메독소밀 분쇄품을 첨가하여 시험을 하였다. 시험 개시로부터 30 분 후의 시험액을 채취하여, 0.45 ㎛ 구멍 직경의 멤 브레인 필터를 사용하여 여과시키고, 흡광도 측정법에 의해 올메사탄 메독소밀의 용출률을 측정하였다. 용출률의 산출은 「257 ㎚ 에 있어서의 여과액의 흡광도 ― 338 ㎚ 에 있어서의 여과액의 흡광도」 를 기초로 산출하였다.

(5) 올메사탄 메독소밀 20 ㎎ 정의 용출률 측정

일본 약국방 제 14 개정에 기재되는 용출 시험법 제 2 법 (패들법) 에 따라, 매분 50 회전, 시험액으로서 일본 약국방 제 2 액 (JP-2) 900 ㎖ 를 사용하여 1 베셀당 1 정의 올메사탄 메독소밀 20 ㎎ 정을 첨가하여 시험을 하였다. 시험 개시로부터 30 분 후의 시험액을 채취하여, 0.45 ㎛ 구멍 직경의 멤브레인 필터를 사용하여 여과시키고, 흡광도 측정법에 의해 올메사탄 메독소밀의 용출률을 측정하였다. 용출률의 산출은 「257 ㎚ 에 있어서의 여과액의 흡광도 ― 338 ㎚ 에 있어서의 여과액의 흡광도」 를 기초로 산출하였다.

분쇄 결정의 용출률과 제제의 용출률 사이에는 정 (正) 의 상관이 확인되었다. 또 분쇄 결정의 90 ％ 입자직경과 분쇄 결정의 용출률 사이에 부 (負) 의 상관이 확인되었다.

목표로 하는 제제의 용출률을 60 ％ 로 하여 도 1 의 회귀식으로부터 원약의 용출률을 산출하면 42.93 ％ 가 된다. 여기에서 도 2 의 회귀식을 이용하여 이 용출률을 만족시키는 입자직경을 산출하면 75.3 ㎛ 가 된다. 65 ％ 로 하여, 도 1 의 회귀식으로부터 원약의 용출률을 산출하면 50.56 ％ 가 된다. 여기에서 도 2 의 회귀식을 이용하여 이 용출률을 만족시키는 입자직경을 계산하면, 90 ％ 입자직경은 66.1 ㎛ 가 된다. 또, 목표로 하는 제제의 용출률을 70 ％ 로 하고, 도 1 의 회귀식으로부터 원약의 용출률을 산출하면 58.18 ％ 가 된다. 여기에서 도 2 의 회귀식을 이용하여 이 용출률을 만족시키는 입자직경을 계산하면, 90 ％ 입자직경은 57.0 ㎛ 가 된다.

따라서, 올메사탄 메독소밀의 제제에 대하여, 60 ％ 이상 용출되는 제제를 조제하는 경우, 올메사탄 메독소밀의 90 ％ 입자직경은 75 ㎛ 이하인 것이 요구된다. 또, 65 ％ 이상 용출되는 제제를 조제하는 경우, 올메사탄 메독소밀의 90 ％ 입자직경은 66 ㎛ 이하인 것이 요구된다. 또한 70 ％ 이상 용출되는 제제를 조제하는 경우, 올메사탄 메독소밀의 90 ％ 입자직경은 57 ㎛ 이하인 것이 요구된다.

동일하게 하여 99 ％ 입자직경에 대해서도 도 3 을 이용하여 평가하면, 올메사탄 메독소밀의 제제에 대하여, 60 ％ 이상 용출되는 제제를 조제하는 경우, 올메사탄 메독소밀의 99 ％ 입자직경은 156 ㎛ 이하인 것이 요구된다. 또, 65 ％ 이상 용출되는 제제를 조제하는 경우, 올메사탄 메독소밀의 99 ％ 입자직경은 137 ㎛ 이하인 것이 요구된다. 또한, 70 ％ 이상 용출되는 제제를 조제하는 경우, 올메사탄 메독소밀의 99 ％ 입자직경은 119 ㎛ 이하인 것이 요구된다.

본 발명에 의하면, 약제로부터의 용출성이 컨트롤된 올메사탄 메독소밀 함유 제제가 얻어진다.

도 1 은 올메사탄 메독소밀 분쇄품의 30 분 후의 용출률과 올메사탄 메독소 밀 20 ㎎ 정의 30 분 후의 용출률의 관계.

도 2 는 올메사탄 메독소밀 분쇄품의 30 분 후의 용출률과 90 ％ 입자직경의 관계.

도 3 은 올메사탄 메독소밀 분쇄품의 30 분 후의 용출률과 99 ％ 입자직경의 관계.

Claims

90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀.
90 ％ 입자직경이 66 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀.
90 ％ 입자직경이 57 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀.
90 ％ 입자직경이 75 ㎛ 이하, 및 99 ％ 입자직경이 156 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀.
90 ％ 입자직경이 66 ㎛ 이하, 및 99 ％ 입자직경이 137 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀.
90 ％ 입자직경이 57 ㎛ 이하, 및 99 ％ 입자직경이 119 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀.
제 1 항 내지 제 6 항에 기재된 올메사탄 메독소밀의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항에 기재된 올메사탄 메독소밀을 사용하는 올메사탄 메 독소밀 함유 제제의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항에 기재된 올메사탄 메독소밀을 사용해 제조된 올메사탄 메독소밀 함유 제제.