JP2024068665A - 新規な酢酸亜鉛二水和物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】酢酸亜鉛無水物等の不純物を極力含まず、かつ粉砕による粒子径の調製工程を必要としない、製剤化に適した粒子特性を有する酢酸亜鉛二水和物を製造する方法を提供する。【解決手段】下記の工程ｉ及びｉｉ：ｉ）酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製する工程、ｉｉ）前記酢酸亜鉛酢酸水溶液に水溶性有機溶媒又はそれと水との混液を接触させて酢酸亜鉛二水和物を析出させる工程、を含む酢酸亜鉛二水和物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、不純物含量が低く、製剤化に適した酢酸亜鉛二水和物及びその製造方法に関する。

酢酸亜鉛二水和物（Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₄Ｚｎ・２Ｈ₂Ｏ）は、銅との競合阻害によって銅の吸収を抑制することによるウィルソン病（肝レンズ核変性症）の治療剤として、また低亜鉛血症のための亜鉛製剤としてカプセル剤及び錠剤の形態で販売されている（非特許文献１）。

酢酸亜鉛二水和物の特性として、温度や吸湿性物質の存在下で無水物を形成しやすく、約４０℃を超えると該水和物中の結晶水が消失して無水物に転移し、ウィルソン病等の治療薬の有効成分としては承認されていない無水物となることが報告されている（特許文献１）。そのため、酢酸亜鉛二水和物やそれを配合した医薬品の製造過程では、品温を約４０℃以下に制御する必要がある。

酢酸亜鉛二水和物の製造方法としては、希酢酸に酸化亜鉛を溶解し結晶を得る方法が知られている（非特許文献２）。しかし、この方法では数ｍｍの粒子径の酢酸亜鉛二水和物が得られ、このような大きな粒子径の酢酸亜鉛二水和物を用いた場合、製剤が大きくなり服用しづらい、あるいは錠剤にした場合の強度が低いなどの問題があり、このままでは製剤化に適さない。そのため、製剤化する場合には、製剤化に適した粒子径に酢酸亜鉛二水和物の固体を粉砕等により調整する必要があるが、この場合、粉砕工程によって生じる圧や熱により無水物が生成する可能性を考慮する必要がある。

また、酢酸亜鉛水和物を含有する錠剤の製造においては、湿式造粒法や乾式造粒法により造粒物を得、さらにこの造粒物と医薬品添加物を混合し圧縮成型する方法が考えられるが、前記特許文献１には乾式造粒法では剤径が小さい酢酸亜鉛水和物錠を得ることができず、造粒物の製造工程における乾燥を品温４０℃未満の温度で行うこと（湿式造粒等）で、製造工程における酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失が抑制され、小型化製剤が得られたことが開示されている。

国際公開第２０１６／０８８８１６号

「ノベルジン（登録商標）錠２５ｍｇ，ノベルジン（登録商標）錠５０ｍｇ，ノベルジン（登録商標）顆粒５％」医薬品インタビューフォーム，２０２１年２月改訂（改訂第２版） 化学大辞典Ｐ８１１－８１２

本発明は、酢酸亜鉛無水物等の不純物を極力含まず、かつ粉砕による粒子径の調製工程を必要としない、製剤化に適した粒子特性を有する酢酸亜鉛二水和物を製造する方法を提供することに関する。

本発明者らは、前記課題解決のため鋭意検討を行った結果、酢酸亜鉛の酢酸水溶液を調製し、当該溶液に水溶性有機溶媒又はそれと水との混液を接触させて、系中に酢酸亜鉛二水和物を析出させることにより、不純物の含有率が低く平均粒子径１０～２００μｍ、アスペクト比２～３０及び厚さ１～３０μｍの小型化製剤に適する酢酸亜鉛二水和物が得られることを見出した。

すなわち、本発明は以下の［１］～［１６］に係るものである。
［１］下記の工程ｉ及びｉｉ：
ｉ）酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製する工程、
ｉｉ）前記酢酸亜鉛酢酸水溶液に水溶性有機溶媒又はそれと水との混液を接触させて酢酸亜鉛二水和物を析出させる工程、
を含む酢酸亜鉛二水和物の製造方法。
［２］工程ｉの酢酸亜鉛酢酸水溶液の調製が亜鉛源を水に溶解又は懸濁させた後、酢酸を加える、［１］の方法。
［３］酢酸が亜鉛源に対して２～１０当量使用され、且つ水１質量部に対して１～１０質量部使用される、［２］の方法。
［４］工程ｉｉの酢酸亜鉛酢酸水溶液と水溶性有機溶媒又はそれと水との混液の接触が水溶性有機溶媒中に酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加することにより行われる、［１］の方法。
［５］工程ｉｉにおいて、酢酸亜鉛酢酸水溶液と水溶性有機溶媒又はそれと水との混液の接触が０～５０℃で行われる、［１］の方法。
［６］工程ｉｉにおける水溶性有機溶媒がアセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから選ばれる１種以上である、［１］の方法。
［７］工程ｉｉにおける水溶性有機溶媒又はそれと水との混液がアセトン又はアセトン－水混液である、［１］又は［５］の方法。
［８］工程ｉｉにおいて、水溶性有機溶媒又はそれと水との混液が酢酸を０.０５～１
０質量％含有する、［１］又は［６］の方法。
［９］析出された酢酸亜鉛二水和物が平均粒子径１０～２００μｍ、アスペクト比２～３０及び厚さ１～３０μｍの酢酸亜鉛二水和物である、［１］の方法。
［１０］析出された酢酸亜鉛二水和物における酢酸亜鉛無水物及びＸＲＤで２θ＝６°付近にピークを有する化合物を含む不純物の含量が０．５％以下である、［１］又は［９］の方法。
［１１］［１］～［１０］の方法により析出される酢酸亜鉛二水和物であって、平均粒子径１０～２００μｍ、アスペクト比２～３０及び厚さ１～３０μｍである、酢酸亜鉛二水和物。
［１２］平均粒子径２０～１５０μｍ、アスペクト比２～１０及び厚さ２～２５μｍである、［１１］の酢酸亜鉛二水和物。
［１３］酢酸亜鉛無水物及びＸＲＤで２θ＝６°付近にピークを有する化合物を含む不純物の含量が０．５％以下である、［１１］又は［１２］の酢酸亜鉛二水和物。
［１４］［１１］又は［１２］の酢酸亜鉛二水和物を含有する造粒物。
［１５］［１１］又は［１２］の酢酸亜鉛二水和物又は［１４］の造粒物を含有する固形製剤。
［１６］錠剤である、［１５］の固形製剤。

本発明の方法によれば、酢酸亜鉛無水物等の不純物の含有率が抑制された、平均粒子径１０～２００μｍ、アスペクト比２～３０及び厚さ１～３０μｍである酢酸亜鉛二水和物を製造することができる。当該酢酸亜鉛二水和物を用いることにより乾式造粒法が適用でき、結晶水の消失を抑制しつつ、小型化製剤の製造が可能となる。また、当該小型化製剤は、適切な薬物の溶出性及び安定性を保有する。

実施例１の酢酸亜鉛二水和物のＳＥＭ写真。 実施例２の酢酸亜鉛二水和物のＳＥＭ写真。 比較例１の酢酸亜鉛二水和物のＳＥＭ写真。 実施例１の酢酸亜鉛二水和物、比較例１の酢酸亜鉛二水和物、参考例１の酢酸亜鉛無水物のＸＲＤチャート。

＜酢酸亜鉛二水和物の製造方法＞
本発明の、酢酸亜鉛二水和物の製造方法は、下記の工程ｉ及びｉｉを含む。
ｉ）酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製する工程
ｉｉ）前記酢酸亜鉛酢酸水溶液に水溶性有機溶媒又はそれと水との混液を接触させて酢酸亜鉛二水和物を析出させる工程

前記工程ｉの酢酸亜鉛の酢酸水溶液の調製は、亜鉛源を水に溶解又は懸濁させた後、酢酸を加えることにより行うことができる。また、市販の酢酸亜鉛二水和物を酢酸水溶液に溶解させることでもよい。

亜鉛源としては、亜鉛粉末の他、酸化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、硝酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等の亜鉛化合物を用いることができるが、好ましくは亜鉛化合物であり、より好ましくは酸化亜鉛、水酸化亜鉛又は炭酸亜鉛であり、さらに好ましくは酸化亜鉛である。

亜鉛源に対して使用される水の量は、生成する酢酸亜鉛二水和物を溶解する量であれば特には限定されないが、質量比で２．５～２０倍量、好ましくは３～１５倍量、より好ましくは４～１０倍量である。

斯かる亜鉛源の水溶液又は懸濁液に対して酢酸が添加される。
ここで、酢酸としては、氷酢酸又は９０重量％以上の酢酸水溶液が使用できる。酢酸水溶液としては、水含有量の少ないものを使用するのが好ましい。酢酸は氷酢酸を用いるのが好ましい。
用いられる酢酸の量は、亜鉛源に対して２～１０当量、好ましくは２．１～８当量、より好ましくは２．１～５当量が挙げられる。
また、酢酸は、水１質量部に対して、１～１０質量部用いるのが好ましく、より好ましくは１～８質量部、より好ましくは２～８質量部、さらに好ましくは２～６質量部である。

工程ｉｉにおける、前記工程ｉで調製された酢酸亜鉛酢酸水溶液と水溶性有機溶媒又はそれと水との混液の接触は、水溶性有機溶媒又はそれと水との混液へ酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加すること、水溶性有機溶媒又はそれと水との混液を酢酸亜鉛酢酸水溶液へ添加すること、水溶性有機溶媒又はそれと水との混液及び酢酸亜鉛酢酸水溶液の同時に添加・混合することのいずれでもよいが、酢酸亜鉛二水和物の粒径制御や製造上ハンドリングが容易である点で、水溶性有機溶媒又はそれと水との混液中に酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加するのが好ましい。
酢酸亜鉛酢酸水溶液又はそれと水との混液と水溶性有機溶媒の混合は、一方の溶液を他方の溶液に時間を掛けて徐々に添加するのが好ましく、例えば水溶性有機溶媒又はそれと水との混液中に酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加する場合は、酢酸亜鉛酢酸水溶液を５分～１時間かけて水溶性有機溶媒又はそれと水との混液中に加えるのが好ましい。

工程ｉｉにおいて用いられる水溶性有機溶媒としては、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル及びテトラヒドロフラン等から選ばれる１種以上が挙げられるが、好ましくはアセトン、メタノール及びエタノールから選ばれる１種以上が挙げられ、より好ましくはアセトンである。
水溶性有機溶媒又はそれと水との混液としては、より好ましくはアセトン、又はアセトン－水混液が挙げられる。
水溶性有機溶媒と水の混液は、水溶性有機溶媒に対し、水の含有量は０.１～１０質量％であるのが好ましく、より粒径を制御するため、より好ましくは０．５～８質量％、より好ましくは１．０～６質量％、さらに好ましくは１.５～４質量％である。

斯かる水溶性有機溶媒又はそれと水との混液には適宜酢酸を加えることができる。酢酸の添加により、後述するＸＲＤで２θ＝６°付近にピークを有する不純物の生成を効果的に抑制することができる。
ここで、添加される酢酸の量は、水溶性有機溶媒又はそれと水との混液中、好ましくは０.０５～１０質量％、より好ましくは０．０５～８質量％、より好ましくは０．０５～５質量％、より好ましくは０．１～３質量％、より好ましくは０．１～２質量％、より好ましくは０．２～１質量％、さらに好ましくは０．３～０．７質量％が挙げられる。

酢酸亜鉛酢酸水溶液と水溶性有機溶媒又はそれと水との混液を接触する際の混合溶液の温度は、０～５０℃の範囲で適宜選択できる。
温度が高いほど生成される酢酸亜鉛二水和物の平均粒子径が大きくなり、温度が低いほど酢酸亜鉛二水和物の平均粒子径が小さくなる。したがって、製造する酢酸亜鉛二水和物の粒子サイズに応じて、温度を選択することができる。例えば、約２０～３０℃で平均粒子径約５０～１００μｍ、約５～１５℃で平均粒子径約１０～３０μｍの酢酸亜鉛二水和物の結晶を調製することができる。

析出した酢酸亜鉛二水和物は、ろ過や遠心分離などの分離方法により単離し、その後水及び水溶性有機溶媒が除去でき、かつ酢酸亜鉛二水和物が脱水和しない条件で乾燥が行われる。
乾燥方法としては、減圧乾燥、真空乾燥、４０℃以下での通風乾燥など一般公知の方法が挙げられる。乾燥を減圧下で行う場合は、減圧度及び乾燥温度は酢酸亜鉛二水和物が脱水和しない範囲で設定することができる。

乾燥後、粒子径を揃えるため解砕、あるいは所望の粒度を得るために粉砕してもよい。これらの条件は常法に従って行うことができる。

＜酢酸亜鉛二水和物＞
斯くして得られた酢酸亜鉛二水和物は、結晶であることが好ましく、その形状は主に長方板状を示すが、類似の形状である短冊状、棒状を含み、以下の特徴を有する。
・板面の長辺に対する短辺のアスペクト比は２～３０であり、好ましくは２～２０、より好ましくは２～１０、より好ましくは２～８、さらに好ましくは２～６である。
・厚みは、板面の大きさにあまり影響を受けずほぼ一定の厚みを示し、１～３０μｍ、好ましくは２～２５μｍ、より好ましくは２～２０μｍである。
・平均粒子径は、１０～２００μｍであり、好ましくは平均粒子径１０～１５０μｍ、より好ましくは１５～１２０μｍ、さらに好ましくは２０～１２０μｍである。ここで平均粒子径はメディアン径であり、レーザー回折散乱式粒度分布測定することができる。
・酢酸亜鉛無水物及び２θ＝６°付近にピークを有する化合物を含む不純物の含量が０．５%以下であり、好ましくは０．３％以下、より好ましくは０．２％以下、より好ましくは０．１％以下、最も好ましくは実質的に酢酸亜鉛無水和物及び２θ＝６°付近にピークを有する化合物を含有しない。
ここで「実質的に」とは、ＸＲＤを測定したとき、２θ＝１１．７°付近のピークを有する酢酸亜鉛無水和物及び２θ＝６°付近のピークを有する化合物がＸＲＤチャート上で観測されないことを意味する。
酢酸亜鉛二水和物と無水物のＸＲＤチャートを図４に示す。酢酸亜鉛二水和物の主ピークは２θ＝１２．５°付近、酢酸亜鉛無水和物の主ピークは２θ＝１１．７°付近にあり、これらのピークの有無により酢酸亜鉛無水和物の存在や、酢酸亜鉛二水和物から酢酸亜鉛無水和物への転移を確認することができる。なお、付近とは±１°を意味する。

＜酢酸亜鉛二水和物含有製剤＞
本発明の上記酢酸亜鉛二水和物を含有する製剤としては、錠剤、顆粒製剤又はカプセル製剤等の固形製剤を挙げることができる。
製剤化にあたり、本発明の酢酸亜鉛二水和物を公知の方法、例えば直接打錠により錠剤化するか、公知の方法により造粒物として錠剤、顆粒、カプセル剤とすることができる。
造粒物とする場合、造粒方法としては、乾式造粒及び湿式造粒が挙げられるが、好ましくは乾式造粒が挙げられる。

乾式造粒とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法であり、例えば、スラッグ法、ローラーコンパクター法などが挙げられる。ローラーコンパクターの条件：ロール圧力、ロール回転数、粉体供給スクリュー回転速度などは装置によって異なる。例えば、フロイント産業社製ＴＦ－ｍｉｎｉ等を用いる場合はロール圧力は２～１５ＭＰａ、ロール回転数は２～１５ｒｐｍ、粉体供給スクリュー回転速度は、５～３０ｒｐｍが好ましい。
乾式造粒による場合には、本発明の酢酸亜鉛二水和物と滑沢剤、所望により結合剤、乳糖、乳糖水和物、マンニトール等の賦形剤、崩壊剤及びその他の医薬品添加物を適宜選択して混合し、一般公知の方法により造粒物を製造することができる。

湿式造粒とは、造粒成分の混合物に水、エタノール、メタノール等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒等の水性媒体を適当量添加して、混合操作等の機械的圧力を付加して水等の付着力を利用して造粒する方法であり、造粒化操作としては、圧縮造粒法、溶融造粒法、ローラーコンパクター法、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法等が挙げられる。
湿式造粒による場合には、前記特許文献１あるいは国際特許公開第２０１６／０８３９４１号の記載に基づき、造粒物を製造することができる。

本発明の酢酸亜鉛二水和物を含有する製剤が錠剤の場合、本発明の酢酸亜鉛二水和物あるいは前記造粒物と崩壊剤、所望により結合剤、滑沢剤及びその他の医薬品添加物を適宜選択して混合した後、圧縮成型することにより製造することができる。
圧縮成型は、医薬品で通常用いられるロータリー打錠機等を用いることができ、打錠時における成形圧は、錠剤の大きさにより異なるが、例えば、φ８．５ｍｍの錠剤では２～２０ｋＮであり、好ましくは５～１５ｋＮであり、φ６．５ｍｍの錠剤では２～１５ｋＮ、好ましくは４～１２ｋＮである。この時、設定錠剤硬度は２０～１００Ｎ、好ましくは３０～１００Ｎ、より好ましくは４０～９０Ｎである。

前記固形製剤がカプセル剤の場合は、本発明の酢酸亜鉛二水和物の造粒物を賦形剤、滑沢剤、帯電防止剤、安定化剤などの医薬品添加物の１種以上を配合してカプセルに充填すればよい。それぞれの配合割合は、その他の医薬品添加物の１種以上の成分をカプセル全量に対し、０．０１～３０重量％配合することができる。

前記固形製剤が顆粒剤の場合は、本発明の酢酸亜鉛二水和物の造粒物と賦形剤、滑沢剤、帯電防止剤、安定化剤などの医薬品添加物の１種以上を配合すればよい。それぞれの配合割合は、その他の医薬品添加物の１種以上の成分を顆粒剤全量に対し、０．０１～３０重量％配合することができる。

前記滑沢剤としては、特には制限されないが、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
造粒物中へ配合する場合は、錠剤の全質量に対して、０．１～５質量％、好ましくは０．１～３質量％、さらに好ましくは０．１～２質量％である。
錠剤の後末中へ配合する場合、配合量は、錠剤の全質量に対して、０．０１～５質量％、好ましくは０．０５～３質量％、さらに好ましくは０．１～２質量％である。
なお、後末中への配合には外部滑沢法によって滑沢剤が素錠表面に局在することを含む。

前記結合剤としては、特には制限されないが、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース等のセルロース系結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン等のデンプン系結合剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等のケイ酸系結合剤、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、ゼラチン、プルラン、ポビドン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられ、好ましくはセルロース系結合剤が挙げられ、特に好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
結合剤の配合量は、錠剤の全質量に対して、１～１５質量％、好ましくは１～１０質量％、さらに好ましくは１．５～７質量％である。

前記賦形剤としては、例えば、乳糖、乳糖水和物、マンニトール、トレハロース、マルトース、エリスリトール、キシリトール等が挙げられ、好ましくは、乳糖水和物、マンニトールが挙げられ、より好ましくは乳糖水和物が挙げられる。
賦形剤の配合量は、錠剤の全質量に対して、１～３０質量％、好ましくは２～２０質量％である。

前記崩壊剤としては、特には制限されないが、例えばカルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系崩壊剤、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン系崩壊剤、クロスポビドン等を用いることができ、好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンが挙げられ、さらに好ましくはクロスポビドンが挙げられる。
後末中への配合量は、錠剤の全質量に対して、０．５～２０質量％、好ましくは０．５～１５質量％、さらに好ましくは１～１０質量％である。造粒物中に配合する場合、造粒物中への配合量は、錠剤の全質量に対して、１～２５質量％、好ましくは２～２０質量％、さらに好ましくは３～１５質量％である。

本発明の製剤においては、その他必要に応じ、賦形剤、着色剤、甘味剤及び香料等を適宜用いることができる。

本発明の酢酸亜鉛二水和物は、独特の苦味・えぐみを有するため、服用感の点から、本発明の錠剤は、フィルムコートされたフィルムコーティング錠とすることができる。フィルムコートは、通常の医薬品でも用いられるフィルムコート剤、可塑剤、流動化剤、色素及びこれらを溶解／懸濁するための溶媒などを用い、一般公知の方法により製造することができる。

本発明の酢酸亜鉛二水物は、既存の酢酸亜鉛二水物よりも圧縮成型性を有するため、製剤中に酢酸亜鉛二水和物を高含量配合することができ、錠剤の小型化を図ることができる。
配合する酢酸亜鉛二水和物の含量により錠剤サイズは異なるが、例えば、酢酸亜鉛二水和物２５ｍｇ錠、５０ｍｇ錠の場合には、直径５～１２ｍｍ、厚さ１～６ｍｍの錠剤サイズとなる。

本発明の酢酸亜鉛二水和物を含有する製剤は優れた溶出性を示し、溶出試験において開始１５分後で８５％以上の溶出性を示す。溶出性は日本薬局方の溶出試験法のパドル法５０回転で試験液を水として行った値である。

以下、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明の範囲は下記実施例に何ら限定されるものではない。

（実施例１）酢酸亜鉛二水和物の製造
水７４．１ｋｇに酸化亜鉛（堺化学工業（株）製 日局方）１１．４ｋｇを懸濁させ、氷酢酸（昭和電工（株）製 ９９％純良酢酸）１７．７ｋｇと精製水の混合溶液を添加した後、２５℃とし酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製した。アセトン１４１．６ｋｇと水３ｋｇの混合溶液を２５℃とし、その酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加した後、１０℃として６０分間保持し、濾別して湿末を得た。この湿末を３５℃の設定で減圧乾燥して、平均粒子径６６μｍ、嵩密度０．４９ｇ／ｍＬの酢酸亜鉛二水和物の白色粉末２５．６ｋｇを得た。ＳＥＭ写真を図１にＸＲＤチャートを図４に示す。長辺２０～８０μｍ、短辺５～３０μｍ、厚さ２～１０μｍの板状粒子形状であった。１２．５°付近に酢酸亜鉛二水和物のピークが見られるが、酢酸亜鉛無水物によるピーク及び６°付近にピークは見られなかった。

（実施例２）酢酸亜鉛二水和物の製造
水７４．１ｋｇに酸化亜鉛１１．４ｋｇを懸濁させ、氷酢酸１７．７ｋｇと精製水３．０ｋｇの混合溶液を添加した後、１０℃とし酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製した。アセトン１４１．６ｋｇと水３ｋｇの混合溶液を１０℃とし、その酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加した後、１０℃として６０分間保持し、濾別して湿末を得た。この湿末を３５℃の設定で減圧乾燥して、平均粒子径２９μｍ、嵩密度０．３３ｇ／ｍＬの酢酸亜鉛二水和物の白色粉末２５．２ｋｇを得た。ＳＥＭ写真を図２に示す。長辺４０～１４０μｍ、短辺２０～３０μｍ、厚さ５～２０μｍの板状粒子形状であった。ＸＲＤの測定結果、酢酸亜鉛無水物のピークは確認されなかった。また、２θ＝６°付近にピークを確認したが、含量は０．５％以下であった。

（実施例３）酢酸亜鉛二水和物の製造
水１１０ｇに酸化亜鉛１６．３ｇを懸濁させ、氷酢酸３０ｇを添加し酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製した。アセトン２０５ｇと水２１．４ｇの混合溶液に、その酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加した後、１０℃に冷却して６０分間保持し濾別して湿末を得た。この湿末を減圧乾燥して、平均粒子径１２８μｍの酢酸亜鉛二水和物の白色粉末２９．９ｇを得た。ＳＥＭを測定したところ、長辺５０～２３０μｍ、短辺３０～１２０μｍ、厚さ５～２５μｍ、アスペクト比１６．５の板状粒子形状であった。ＸＲＤの測定結果、酢酸亜鉛無水物及び２θ＝６°付近のピークは確認されなかった。

（実施例４）酢酸亜鉛二水和物の製造
水１１０ｇに酸化亜鉛１６．３ｇを懸濁させ、氷酢酸２５ｇを添加し酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製した。アセトン２０５ｇと水４２．８ｇの混合溶液に、その酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加した後、１０℃に冷却して６０分間保持し濾別して湿末を得た。この湿末を減圧乾燥し平均粒子径１４８μｍの酢酸亜鉛二水和物の白色粉末２６．５ｇを得た。ＳＥＭを測定したところ、長辺６０～２８０μｍ、短辺５０～１６０μｍ、厚さ５～２５μｍ、アスペクト比１２．４の板状粒子形状であった。ＸＲＤの測定結果、酢酸亜鉛無水物のピークは確認されなかった。また、２θ＝６°付近にピークを確認したが、含量は０．２％以下であった。

（実施例５）酢酸亜鉛二水和物の製造
水１１０ｇに酸化亜鉛１６．３ｇを懸濁させ、氷酢酸２５ｇを添加し酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製した。アセトン２０５ｇ、酢酸１．５ｇの混合溶液に、その酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加した後、１０℃に冷却して６０分間保持し濾別して湿末を得た。この湿末を減圧乾燥し平均粒子径４３．０μｍの酢酸亜鉛二水和物の白色粉末３７．５ｇを得た。ＳＥＭを測定したところ、長辺５～１４０μｍ、短辺１０～４０μｍ、厚さ１～１０μｍ、アスペクト比２５．１の板状粒子形状であった。ＸＲＤの測定結果、酢酸亜鉛無水物及び２θ＝６°付近のピークは確認されなかった。

（実施例６）酢酸亜鉛二水和物の製造
水８１１．９ｇに酸化亜鉛９７．７ｇと氷酢酸１５８．５ｇを添加し酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製した。この酢酸亜鉛酢酸水溶液をアセトン１５００ｇ添加して酢酸亜鉛二水和物の懸濁液を得、濾別・洗浄して酢酸亜鉛二水和物の湿末を得た。この湿末を乾燥して、平均粒子径７０μｍ、嵩密度０．４９ｇ／ｍＬの酢酸亜鉛二水和物の白色粉末を得た。形状は長辺３０～１５０μｍ、短辺３０～９０μｍ、厚さ２～１０μｍの板状粒子形状であった。ＸＲＤチャートより１２．５°付近に酢酸亜鉛二水和物のピークが見られるが、酢酸亜鉛無水和物及び２θ＝６°付近のピークは確認されなかった。

（参考例１）市販の酢酸亜鉛二水和物
酢酸亜鉛水和物（富士フイルム和光純薬社製）のＳＥＭ写真を図３にＸＲＤチャートを図４に示す。直径４００～７００μｍ、厚さ２００～３００μｍのドラム状の粒子形状であった。１２．５°付近に酢酸亜鉛二水和物のピークが見られるが、酢酸亜鉛無水物によるピーク及び２θ＝６°付近にピークは見られなかった。

（比較例１）市販の酢酸亜鉛二水和物の粉砕品
酢酸亜鉛水和物二水和物（富士フイルム和光純薬社製）を乳鉢粉砕し、目開き１５０μｍの篩に通し、平均粒子径９０μｍの酢酸亜鉛二水和物の粒子を得た。

（参考例２）酢酸亜鉛無水和物の製造
実施例１で得た酢酸亜鉛二水和物を５５℃で一晩乾燥し、酢酸亜鉛無水和物の白色粉末を得た。ＸＲＤチャートを図４に示す。１２．５°付近に酢酸亜鉛二水和物のピークが見られず、１１．７°付近にピークが見られ酢酸亜鉛無水和物の生成が確認された。

［サンプルの評価］
（１）粒度分布
平均粒子径はマイクロトラック・ベル（株）製のレーザー解析・散乱式粒度分布測定装置ＭＴ３３００ＥＸＩＩを用いて測定し、マイクロトラック・ベル（株）製のＤＭＳ２Ｖｅｒ１１．１．０－２５７Ｆ２を用いて解析した。測定条件は、粒子透過性を透過、粒子屈折率を１．５０、粒子形状を非球形、溶媒を窒素、溶媒屈折率を１．００とした。
（２）ＸＲＤ
日本薬局方の粉末Ｘ線回折測定法の操作により測定した。
（株）リガク社製のＭｉｎｉＦｌｅｘ３００／６００を用いて測定し、放射線源として銅（ＣｕＫα線（λ＝１．５４０６Å））を用いた。
（３）錠剤硬度
錠剤５錠をサンプリングして硬度を測定し各測定値の平均値を算出した。硬度の測定には錠剤硬度計（岡田精機製ＰＣ－３０型）を使用した。
（４）崩壊試験
日本薬局方の崩壊試験に従い測定した。
（５）アスペクト比
粒子１０個を採寸し平均した値。

（実施例７）酢酸亜鉛二水和物フィルムコーティング錠の製造
実施例６で得た酢酸亜鉛二水和物１６７．８質量部、乳糖水和物１６．２質量部、クロスポビドン２０．０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース５．０質量部及びステアリン酸マグネシウム２．０質量部の割合で混合し、ローラーコンパクターで圧密化し、オシレーター（２０Ｍｅｓｈ）で解砕し造粒顆粒を得た。この造粒顆粒２１１．０質量部、結晶セルロース２７．０質量部、クロスポビドン６．０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース５．０重量及びステアリン酸マグネシウム１．０質量部の割合で混合し、ロータリー式打錠機を用い、回転数４０ｒｐｍとし、錠剤径８．５ｍｍ・Ｒ１３．４×１．３ｍｍの杵で設定硬度７０Ｎになるように打錠し、１錠２５０ｍｇの素錠を得た。
この素錠に、コーティング装置において、ヒプロメロース５．５％、トリアセチン（医薬品添加物規格）０．９％、二酸化チタン２．７％及びタルク０．９％を含むコーティング液を給気温度４５℃、排気温度３４～３６℃で素錠に噴霧し、１錠２６０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。なお、使用した添加剤等は特に記載のない限り日本薬局方記載のものを使用した。錠剤硬度は６９Ｎ、崩壊時間は５０秒であった。

（実施例８）酢酸亜鉛二水和物錠剤の製造
実施例６で得た酢酸亜鉛二水和物１６７．８質量部、乳糖水和物３９．７質量部、結晶セルロース２０．０質量部、クロスポビドン１５．０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース５．０質量部及びステアリン酸マグネシウム２．５質量部の割合で混合し、ロータリー式打錠機を用い、回転数４０ｒｐｍとし、錠剤径８．５ｍｍ・Ｒ１３．４×１．３ｍｍの杵で成形圧１１ｋＮにて打錠し、１錠２５０ｍｇの素錠を得た。錠剤硬度は５５Ｎであった。

（比較例２）酢酸亜鉛二水和物錠剤の製造
比較例１の酢酸亜鉛二水和物を用い、実施例６と同様の方法で素錠を得た。錠剤硬度は３６Ｎであったが、錠剤硬度測定後の破断面の観察により、キャッピングまたはラミネーションが確認された。

本発明の長方板状の酢酸亜鉛二水和物を用い安定性に優れた酢酸亜鉛二水和物錠剤を得ることができた。

（実施例９）酢酸亜鉛二水和物の製造
水１１０ｇに酸化亜鉛１６．３ｇを懸濁させ、氷酢酸２５ｇを添加し酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製した。０℃に冷却したアセトン２０５ｇ、水４．３ｇ、酢酸１．０ｇの混合溶液に、その酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加した後、６０分間保持し濾別して湿末を得た。この湿末を減圧乾燥し平均粒子径１３．７μｍの酢酸亜鉛二水和物の白色粉末を収率８６．４％で得た。ＸＲＤの測定結果、酢酸亜鉛無水物及び２θ＝６°付近のピークは確認されなかった。

Claims (16)

1. 下記の工程ｉ及びｉｉ：
   ｉ）酢酸亜鉛酢酸水溶液を調製する工程、
   ｉｉ）前記酢酸亜鉛酢酸水溶液に水溶性有機溶媒又はそれと水との混液を接触させて酢酸亜鉛二水和物を析出させる工程、
   を含む酢酸亜鉛二水和物の製造方法。
2. 工程ｉの酢酸亜鉛酢酸水溶液の調製が亜鉛源を水に溶解又は懸濁させた後、酢酸を加える、請求項１記載の方法。
3. 酢酸が亜鉛源に対して２～１０当量使用され、且つ水１質量部に対して１～１０質量部使用される、請求項２記載の方法。
4. 工程ｉｉの酢酸亜鉛酢酸水溶液と水溶性有機溶媒又はそれと水との混液の接触が水溶性有機溶媒中に酢酸亜鉛酢酸水溶液を添加することにより行われる、請求項１記載の方法。
5. 工程ｉｉにおいて、酢酸亜鉛酢酸水溶液と水溶性有機溶媒又はそれと水との混液の接触が０～５０℃で行われる、請求項１記載の方法。
6. 工程ｉｉにおける水溶性有機溶媒がアセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから選ばれる１種以上である、請求項１記載の方法。
7. 工程ｉｉにおける水溶性有機溶媒又はそれと水との混液がアセトン又はアセトン－水混液である、請求項１又は５記載の方法。
8. 工程ｉｉにおいて、水溶性有機溶媒又はそれと水との混液が酢酸を０.０５～１０質量
   ％含有する、請求項１又は６記載の方法。
9. 析出された酢酸亜鉛二水和物が平均粒子径１０～２００μｍ、アスペクト比２～３０及び厚さ１～３０μｍの酢酸亜鉛二水和物である、請求項１記載の方法。
10. 析出された酢酸亜鉛二水和物における酢酸亜鉛無水物及びＸＲＤで２θ＝６°付近にピークを有する化合物を含む不純物の含量が０．５％以下である、請求項１又は９記載の方法。
11. 請求項１～１０記載の方法により析出される酢酸亜鉛二水和物であって、平均粒子径１０～２００μｍ、アスペクト比２～３０及び厚さ１～３０μｍである、酢酸亜鉛二水和物。
12. 平均粒子径２０～１５０μｍ、アスペクト比２～１０及び厚さ２～２５μｍである、請求項１１記載の酢酸亜鉛二水和物。
13. 酢酸亜鉛無水物及びＸＲＤで２θ＝６°付近にピークを有する化合物を含む不純物の含量が０．５％以下である、請求項１１又は１２記載の酢酸亜鉛二水和物。
14. 請求項１１又は１２記載の酢酸亜鉛二水和物を含有する造粒物。
15. 請求項記１１又は１２記載の酢酸亜鉛二水和物又は請求項１４記載の造粒物を含有する固形製剤。
16. 錠剤である、請求項１５記載の固形製剤。

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