KR20010024184A - 활성 성분으로 클로드로네이트, 부형제로 실리시파이드미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 의약 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 활성 성분으로 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 약학적 허용염, 즉 클로드로네이트, 특히 디소듐 클로드로네이트를 함유하고, 부형제로 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 경구용 의약 제제, 특히 정제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 의약 제제를 제조하는 방법, 및 상기 의약 제제의 제조를 위한 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈의 용도을 제공하는 것이다.
Description
클로드로네이트 또는 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 디소듐염, 테트라하이드레이트는 예를 들면, 골 흡수, 과칼슘혈 및 골다공증 등과 같은 칼슘 대사 장애의 치료 및 예방에 유용하다. Ca2+이온과 강한 컴플렉스를 형성하는 능력에 기초해, 클로드로네이트는 순환으로부터 과량의 칼슘을 제거하고, 칼슘 포스페이트가 뼈로부터 용해되어 나오는 것을 방지하고, 및/또는 세포 매개 기전을 통해 작동한다.
클로드로네이트는 통상의 압축 정제 또는 캡슐의 형태로 경구투여되어 왔었다. 그러한 정제 또는 캡슐은 환자의 위에서 분해되어 활성제를 방출하고, 이것은 위의 산성 분위기에서 자유산의 형태로 전환된다. 클로드론산은 상대적으로 적게 흡수되기 때문에, 활성제의 생체 유용률은 낮을 것이고, 따라서 클로드로네이트는 상대적으로 과량으로 장기간 투여되어야 한다. 그러므로 클로드로네이트 제제와 관련하여, 환자에게 불쾌하게 큰 캡슐 또는 정제 크기를 사용하지 않고, 충분히 많은 양 및 농도의 활성제를 어떻게 캡슐 또는 정제에 함유시킬 것인가가 문제되어 있어 왔었다.
클로드로네이트 제제와 관련된 또 다른 문제점은 미처리 클로드로네이트 원료를 제제에 사용되는 다른 부형제 및 활성제와 균질 혼합물이 되도록 혼합하기 어렵다는 것이었다. 예를 들면, 유럽특허 275 468은 원료와 부형제를 건식 혼합하고, 과립화 액체를 첨가하고, 혼합물을 습식 과립화하고, 과립을 건조하는 공정을 개시하고 있다. 그러나, 클로드로네이트의 성질로 인해, 얻어진 분말은 그 조성에 있어서 부정확하고, 취급하기 곤란(점성이고 매우 낮은 유동성)하였음이 틀림없다. 따라서, 클로드로네이트를 제제에 사용되는 다른 물질과 혼합하는 것은 실제 매우 어렵고, 그것을 처리하기도 매우 어렵다. 그러한 이유로, 예를 들면, 상대적으로 대량의 활주제(gliding agent)가 필요하다. 균질 원료 분말로부터 비균질이고 유동성이 낮은 생성물이 얻어지고, 이것은 최종 의약 함량의 정확성에 영향을 미칠 수 있다.
클로드로네이트 원료와 관련된 상기 언급한 문제점은 WO 95/13054에 개시된 공정에 의해 일부 해결되었는데, 이 공정은 클로드로네이트가 디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트로 구제적으로 결정화된 후, 디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트의 결정 구조가 유지되는 범위에서 압축에 의해 건식 과립화되는 것으로 구성되어 있다. 이 공정은 균일한 품질 및 좋은 취급성을 갖는 사용하기 용이한 과립을 제공하며, 종래 방법에 비해 상당히 소량의 부형제가 요구되는 것으로 평가된다. 그러나, 이러한 공정은 습식 과립법에 의해 클로드로네이트 투여 형태를 제조하는데 있어서의 문제점을 해결하지는 못했다.
습식 과립법은 건식 과립법과 직접 압축에 비교되는 장점으로 인해 의약 산업에 있어서 고체 투여 형태의 제조에 광범위하게 사용된다. 습식 과립법에 요구되는 부형제의 양은 일반적으로 직접 압축에 요구되는 것보다 적으며, 따라서 수용가능한 크기의 정제를 얻을 수 있다. 습식 과립법은 또한 압축되는 물질에게 보다 나은 습윤성을 제공하고, 얻어진 과립을 함유하는 입자에게 최상의 입자 크기 및 형태를 제공한다. 그리고 과립에서 의약의 양은 거의 같으며, 따라서 최종 제제의 함량 균일성이 일반적으로 개선된다.
미세결정성 셀룰로즈는 정제화하기 이전에 습식 과립화되는 조성에 사용되는 일반적인 부형제이다. 이것은 벌크를 최종 생성물에 첨가하기에 적합할 뿐만 아니라 펠릿 형성을 용이하게 한다는 부가적 특징을 가지고 있다. 불행히도, 습식 과립화 공정에서 미세결정성 셀룰로즈를 수분에 노출시킬 경우, 이 부형제의 압축률이 심각하게 감소된다. 미세결정성 셀룰로즈의 압축률의 저하는 충분히 압축된 최종 생성물을 얻기 위해 과량의 부형제가 요구되는 것을 의미하기 때문에, 압축률의 저하는 클로드로네이트의 경우와 같이 많은 양의 활성 물질을 갖는 의약 제제가 요구되는 경우에 특히 문제된다. 이것은 차례로 벌크를 첨가하고, 최종 생성물을 삼키기 곤란하게 만들고, 환자의 동의를 감소시킨다.
본 발명에 따르면, 제제 내에 충분히 높은 양 및 농도의 활성제를 갖고 있으나, 수용가능한 크기 및 균일한 품질을 갖는 경구 투여 형태의 클로드로네이트를 성취하는 것이 가능하다는 것이 발견되었다. 신규한 경구 투여 형태의 클로드로네이트의 제조 공정에 있어서, 건식 과립법 뿐만 아니라 습식 과립법 및 직접 압축법을 사용하는 것이 가능하다. 이것은 의약 제제가 쉽게 압축되는 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 부형제로 함유하는 경구 투여 형태일 경우 성취된다.
본 발명의 목적은 활성 성분으로 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 약학적 허용염, 즉 클로드로네이트, 특히 디소듐 클로드로네이트를 함유하고, 부형제로 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 경구용 의약 제제, 특히 정제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 의약 제제를 제조하는 방법, 및 상기 의약 제제의 제조를 위한 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈의 용도을 제공하는 것이다.
본 발명의 제제에 사용되는 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈(silicified microcrystalline cellulose)는 미세결정성 셀룰로즈에 대해 약 0.1 내지 약 20%의 이산화실리콘(SiO2)으로 처리된 미세결정성 셀룰로즈이다. 이것은 미세결정성 셀룰로즈와 이산화실리콘이 서로 긴밀한 회합(association) 상태로 존재하는, 미세결정성 셀룰로즈와 이산화실리콘의 어글라머레이트(agglomerate)이다. 이것은 이산화실리콘이 미세결정성 셀룰로즈 입자와 통합되어 있으나. 서로 화학적 상호작용은 없다는 것을 의미한다. 이것은 예를 들면 미세결정성 셀룰로즈와 이산화실리콘의 현탁액을 스프레이 건조시킴에 의해 성취된다.
클로드로네이트 제제에 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 사용함에 의해 성취되는 이점은 예를 들면, 분말 유동, 압축률, 정제 강도 및 특히 감소된 부스러짐 등의 면에서 전체적으로 개선된 기능을 제공한다는 것이다. 높은 양의 클로드로네이트를 함유하는 고체 투여 형태는 직접 압축, 건식 과립법 또는 습식 과립법에 의해 얻을 수 있다. 수용가능한 고체 투여형태를 얻기 위해 제조 공정에 사용되는 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈의 양은 같은 목적을 위해 사용되는 일반적 미세결정성 셀룰로즈의 양에 비해 상당히 감소된다. 이것은 정제 크기의 상당한 감소를 당연히 야기한다. 본 발명의 고체 클로드로네이트 제제는 또한 균일한 품질이며, 뛰어난 분해 및 용해 특성을 갖는다.
과대한 부스러짐은 특히 클로드로네이트를 함유하는 정제에 있어서 문제가 되어 왔었다. 과대한 부스러짐성은 정제가 쉽게 가루가 되고, 조각들로 나누어지는 것을 의미한다. 놀랍게도, 이 문제는 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈의 사용에 의해 극복될 수 있다. 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 내의 이산화실리콘이 클로드로네이트 제제에 사용될 경우 반대의 역할, 즉 활주제(gliding agent)에서 그러했듯이 분쇄 강도를 저하시키고 부스러짐성을 증가시킬 것으로 예상하였을 것이다.
그러나, 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 클로드로네이트 제제의 제조에 사용하는 이점 중의 하나는 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈의 이산화실리콘이 활주제로서도 작용할 수 있다는 것이고, 이것은 또한 미세결정성 셀룰로즈의 특성을 개선시킨다.
실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 클로드로네이트 정제의 제조방법에 있어서, 먼저 클로드로네이트를 과립화하고(습식 과립법 또는 건식 과립법에 의해), 건과립을 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈와 혼합하고, 필요한 경우, 혼합물을 정제로 직접 압축하기 전에 다른 부형제와 혼합하는 것도 가능하다. 이 공정은 기술적으로 매우 유리하며, 상술한 이점을 모두 갖는 클로드로네이트 정제를 제공한다.
클로드로네이트 제제, 특히 클로드로네이트 정제의 제조를 위해 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 사용의 또 다른 이점은 생산성의 향상, 결과적으로 기술적 및 경제적으로 유리한 제조 공정이다는 것이다. 클로드로네이트와 통상의 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 정제는 클로드로네이트와 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 정제에 비해 매우 낮은 속도로 정제화 된다. 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈의 사용은 실시예 8에서 알 수 있듯이 정제의 품질에 영향을 미치지 아니하면서 생산 속도를 상당히 증가시킨다.
필요한 경우, 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 외에도 다른 부형제가 본 발명의 고체 투여 형태에 사용될 수 있다. 이 부형제들은 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있으며, 그들을 클로드로네이트 제제의 제조에 사용하는 것은 예를 들면 유럽특허 336 851, 미국특허 3,683,080 및 미국특허 4,234,645에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 스테아르산 또는 그 염(Mg-, Ca-), 탈크, 전분, 또는 2이상의 활주제의 혼합물 등과 같은 전통적 활주제 및 윤활제를 추가로 함유할 수 있다. 필요한 경우, 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈에 포함되어 있는 것 외에도, 또 다른 콜로이드성 실리카가 첨가될 수 있다.
사용될 수 있는 충진제(무게 균형제)의 예로는 락토즈, 전분 또는 그 유도체, 만니톨, 글루코즈, 사카로즈, 미세결정성 셀룰로즈 또는 2이상의 충진제의 혼합물 등이 있다. 천연 또는 인공 향제 및 감미제가 사용될 수 있다.
필요한 경우, 붕해제가 제제에 첨가될 수 있다. 이것들은 당해 기술 분야에 공지되어 있는 것이고, 그 예로는 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 전분 또는 그 유도체, 크로스카르멜로즈, 크로스포비돈 또는 2이상의 붕해제의 혼합물 등과 같은 것이 있다.
소정의 부형제를 사용하여, 필요한 경우, 제제를 위에서 분해시킬지 또는 위장관 하부에서 분해시킬지를 조절할 수 있고, 분해 속도도 조절할 수 있다. 따라서 제제는 소정의 pH에서 분해되는 막형성제로 알려진 것에 의해 코팅될 수 있으며, 그 예로는 셀락, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 또는 다양한 아크릴 및 메타크릴산 유도체 등이 있다. 막형성제는 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있으며, 상업적으로 유용하다.
클로드로네이트와 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 포함하는 조성물은 정제 형태 뿐만 아니라 복수의 다른 형태로도 투여되기 적합하다. 따라서, 예를 들면 캡슐 내에 채워지거나, 과립으로 사용되거나, 당해 분야에서 일반적으로 공지된 방법에 따른 분말 형태로 사용될 수 있다. 그리고 필요한 경우 추가로 코팅될 수 있다. 특히 바람직한 것은 정제 및 캡슐이다.
본 발명에 따른 의약 투여 형태에 사용되는 클로드로네이트의 양은 광범위한 한계, 예를 들면 10 내지 95 중량% 범위 내에서 변화가능하며, 통상적으로는 50 내지 90 중량%이다. 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈의 양은 예를 들면, 약 1 내지 약 50 중량% 범위 내에서 변화가능하며, 통상적으로는 약 5 내지 약 25 중량%의 범위 내이다. 본 발명의 제제는 60-80 중량%의 무수 디소듐 클로드로네이트, 약 8-20 중량%의 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈, 및 윤활제 및 붕해제와 같은 0.5-10 중량%의 다른 부형제를 포함하는 것이 바람직하다.
아래의 실시예는 본 발명을 설명하나 본 발명을 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
정제 당 아래의 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트 1000 mg에 해당하는
무수 디소듐 클로드로네이트 800 mg
실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 205 mg
카르멜로즈 소듐 22 mg
스테아르산 15 mg
마그네슘 스테아레이트 8 mg
사용된 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈(Prosolv 90, Mendell, USA)는 2 중량% 이산화실리콘 농도를 가지고 있다.
정제 제제의 첫 번째 단계에서 건식 과립화된 클로드로네이트를 에탄올에 용해된 스테아르산으로 적셔주고, 약 30℃에서 건조시켜 수분함량이 약 18.5 - 20%가 되게 하였다. 건조된 과립을 1.5 mm의 직경을 갖는 체를 통과시켰다. 그 후 클로드로네이트-스테아르산 과립을 카르멜로즈 소듐, 실리시파이드 셀룰로즈 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 1177 mg(±2.5%)의 평균 중량과 적당한 강도, 예를 들면 4 - 10 kg을 갖는 정제를 제조하기 위해, 9 ×20 mm 펀치를 사용하여 혼합물을 정제 장치 내에서 정제를 제조하였다.
필요한 경우, 제조된 정제는 코팅 용액을 사용하여 코팅시킬 수 있으며, 코팅 용액의 조성을 예시하면 다음과 같다:
메틸 히드록시프로필셀룰로즈 프탈레이트 42.8 mg
디에틸 프탈레이트 6.4 mg
에탄올 q.s.
정제수 q.s.
실시예 2
정제 당 아래의 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트 1000 mg에 해당하는
무수 디소듐 클로드로네이트 800 mg
실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 155 mg
카르멜로즈 소듐 22 mg
스테아르산 15 mg
마그네슘 스테아레이트 8 mg
정제는 기본적으로 실시예 1과 같은 종류의 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 사용하여 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다.
실시예 3
정제 당 아래의 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트 1000 mg에 해당하는
무수 디소듐 클로드로네이트 800 mg
실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 155 mg
카르멜로즈 소듐 22 mg
스테아르산 15 mg
마그네슘 스테아레이트 8 mg
사용된 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈(Prosolv 50, Mendell, USA)는 2 중량% 이산화실리콘 농도를 가지고 있다. 정제는 기본적으로 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다.
실시예 4
정제 당 아래의 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트 1000 mg에 해당하는
무수 디소듐 클로드로네이트 800 mg
실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 140 mg
카르멜로즈 소듐 22 mg
스테아르산 15 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
마그네슘 스테아레이트 8 mg
사용된 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈(Prosolv 90, Mendell, USA)는 2 중량% 이산화실리콘 농도를 가지고 있다. 정제는 스테아르산이 에탄올이 아니라 폴리비닐피롤리돈에 용해되어 있다는 것을 제외하면, 기본적으로 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다.
실시예 5
정제 당 아래의 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트 1000 mg에 해당하는
무수 디소듐 클로드로네이트 800 mg
실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 125 mg
카르멜로즈 소듐 22 mg
스테아르산 15 mg
마그네슘 스테아레이트 8 mg
정제는 기본적으로 실시예 1과 같은 종류의 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 사용하여 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다.
실시예 6
정제 당 아래의 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트 1000 mg에 해당하는
무수 디소듐 클로드로네이트 800 mg
실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 132 mg
카르멜로즈 소듐 22 mg
스테아르산 15 mg
마그네슘 스테아레이트 8 mg
정제는 기본적으로 실시예 1과 같은 종류의 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 사용하여 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다.
실시예 7
정제 당 아래의 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트 1000 mg에 해당하는
무수 디소듐 클로드로네이트 800 mg
실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈 165 mg
카르멜로즈 소듐 22 mg
스테아르산 15 mg
마그네슘 스테아레이트 8 mg
사용된 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈(Prosolv 50, Mendell, USA)는 2 중량% 이산화실리콘 농도를 가지고 있다. 정제는 표 1에 기재된 정제화 속도를 사용하여 기본적으로 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다. 분쇄 강도 및 부스러짐성을 측정한 결과를 표 1에 나타내었다.
| 정제화 속도 | 분쇄 강도 | 부스러짐성 |
| 30 000 정제/h | 16 kp | 0.11% |
| 40 000 정제/h | 18 kp | 0.20% |
실시예 8
실시예 6에서 제조한 정제와 같은 조성을 갖는 정제를 다른 정제화 속도로 제조하였다. 비교의 목적하에, 정제 당 아래의 조성을 갖는 정제를 다른 정제화 속도로 제조하였다:
디소듐 클로드로네이트 테트라하이드레이트 1000 mg에 해당하는
무수 디소듐 클로드로네이트 800 mg
미세결정성 셀룰로즈(Emcocel 50 M) 132 mg
카르멜로즈 소듐 22 mg
스테아르산 15 mg
마그네슘 스테아레이트 8 mg
얻어진 정제에 대한 분쇄 강도 및 부스러짐성을 측정하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
| 정제화 속도 | 정제 A의 강도 | 정제 B의 강도 | 정제 A의 부스러짐성 | 정제 B의 부스러짐성 |
| 15 000 정제/h | np | 13 kp | np | 3.0% |
| 30 000 정제/h | 18 kp | 11 kp | 0.39% | 38.0% |
| 50 000 정제/h | 18 kp | ＊ | 2.50% | ＊ |
np: 수행하지 아니함 ＊ 정제화 되지 아니함
정제가 분쇄되기 때문에 통상의 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 정제는 30 000 정제/h를 초과하는 정제화 속도로는 정제화 되지 아니하였다.
Claims (10)
- 활성 성분으로 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 약학적 허용염을 함유하는 의약 제제에 있어서, 상기 제제가 부형제로 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 경구 고체 투여 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 제제가 5-25 중량%의 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 제제가a) 약 60 내지 80 중량%의 무수 디소듐 클로드로네이트,b) 약 8 내지 20 중량%의 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈, 및c) 약 0.5 내지 10 중량%의 윤활제 및/또는 붕해제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 전항 중의 어느 한 항에 있어서, 이산화실리콘이 미세결정성 셀룰로즈에 대해 약 0.1 내지 20 중량%의 양으로 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈에 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 전향 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 정제 또는 캡슐인 것을 특징으로 하는 제제.
- 전항 중의 어느 한 항에 있어서, 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 염이 디소듐 염이 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 따른 의약 제제의 제조 방법에 있어서, 습식 과립법이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 따른 의약 제제의 제조 방법에 있어서, 건식 과립법이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 따른 의약 제제의 제조 방법에 있어서, 직접 압축법이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 활성 성분으로 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 약학적 허용염을 함유하는 의약 제제의 제조를 위한 실리시파이드 미세결정성 셀룰로즈의 용도.
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| AMND | Amendment | ||
| B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20040319 Effective date: 20050630 |