CZ2000787A3

CZ2000787A3 - Farmaceutický prostředek, způsob jeho výroby a použití

Info

Publication number: CZ2000787A3
Application number: CZ2000787A
Authority: CZ
Inventors: Veli-Matti Lehtola; Eeva-Maria Susanne Rantala; Pertti Tapani Rantala
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2000-08-16
Also published as: HU226118B1; DE69820287T2; PL191166B1; DE29824938U1; KR20010024184A; NZ503766A; EE200000096A; DK1027037T3; SI1027037T1; CZ298675B6; FI973733A0; DE69820287D1; NO20001417L; IS5404A; UA73078C2; FI109088B; NO20001417D0; HK1031325A1; IL135130A; SK3932000A3

Description

FARMACEUTICKÝ PROSTŘEDEK, ZPÚSOBČVÝROBY A POUŽITÍ

Oblast techniky

Předmětem předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek pro orální užiti, zejména tableta, jejíž aktivní složka obsahuje farmakologicky vhodnou sůl kyseliny dichlormethylendifosfonové, fl. klodronát („clodronate“), zvláště klodronát disodný („disodium clodronate“), a který obsahuje jako nosič mikrokrystalickou celulózu obsahujíc! oxid křemičitý. Dalšími předměty vynálezu jsou způsob výroby zmíněného farmaceutického prostředku a použiti mikrokrystalické celulózy obsahujíc! oxid křemičitý pro výrobu zmíněného farmaceutického prostředku.

Dosavadni stav techniky

Klodronát („clodronate“), tj. disodná sůl tetrahydrátu kyseliny dichlormethylendifosfonové, je vhodný například při léčbě a prevenci poruch metabolismu vápníku, jako je vstřebáváni kosti, hyperkalcinemie a osteoporéza. Na základě jeho schopnosti tvořit pevný celek s iontem Ca²⁺ klodronát („clodronate“) odstraňuje přebytečný vápník z oběhu, předchází rozpouštění fosforečnanu vápenatého z kosti anebo reaguje prostřednictvím buněčných mechanismů.

Klodronát („clodronate“) byl dříve podáván ústně formou konvenčních lisovaných tablet nebo kapsli. Taková tableta nebo kapsle se rozkládá v pacientově žaludku a uvolňuje aktivní činidlo, které se v kyselém prostředí žaludku přeměňuje do formy volné kyseliny. Protože kyselina klodronová („acid clodronic“) se relativně špatně absorbuje, biologická dostupnost aktivního činidla je nízká a následkem toho musí být klodronát („clodronate“) podáván v relativně velké dávce po delší dobu. Problém klodronátových prostředků („clodronate preparations“) proto byl, jak úspěšně vyřešit dostatečně vysoké množství a koncentraci aktivního činidla v kapsli nebo tabletě, aniž by se musely uživat kapsle nebo tablety nepříjemně velké pro pacienta.

Dalším problémem klodronátových prostředků („clodronate preparations“) je, že je velmi obtížné smíchat nezpracovanou klodronátovou surovinu („clodronate raw materiál“) do homogenní směsi s jinými nosiči a aktivními činidly přítomnými při přípravě. Například EP 275 468 objevuje způsob, v němž jsou klodronátová • · • · · ·

surovina („clodronate raw materiál“) a nosiče smíchány za sucha, je přidána granulovacl kapalina, směs je za vlhka granulována a granulát vysušen. Diky vlastnostem Idodronátu („clodronate“) je tak získán klodronátový prášek („clodronate powder“), ale nepřesný pokud jde o jeho složeni a samozřejmě obtížný pro manipulaci (lepkavý, s velmi špatnými tokovými vlastnostmi). V praxi je tak velmi těžké smíchat ho s jinými činidly používanými při přípravě, stejně jako v dalším zpracováni, proto je například zapotřebí relativně velkého množství klouzavých činidel. Z homogenního nezpracovaného prášku je pak získána nehomogenní a špatně tekouc! hmota prostředku, která nepříznivě ovlivňuje přesnost dávkováni konečného léku.

Výše zmíněný problém vztahujíc! se ke klodronátové surovině („clodronate raw materiál“) byl částečně vyřešen pomocí způsobu popsaného ve WO 95/13054, kde je klodronát („clodronate“) krystalizován specificky jako tetrahydrát kiodronátu disodného („disodium clodronate tetrahydrate“), který je následně za sucha granulován kompresi tak, že je zachována krystalová struktura tetrahydrátu kiodronátu disodného („disodium clodronate tetrahydrate“). Jak je uvedeno, postup vede ke granulím stejnoměrné kvality a dobrých manipulačních vlastnosti připravených k použiti, proto je zapotřebí menšího množství nosičů než u předešlých metod. Avšak to neřeší problémy vztahující se k přípravě dávkovačích forem kiodronátu („clodronate dosage forms“) pomocí granulace za vlhka.

Granulace za vlhka se používá ve farmaceutickém průmyslu při přípravě pevných dávkovačích forem díky výhodám, jež poskytuje ve srovnáni s granulací za sucha a přímou kompresí. Obvykle potřebné množství nosičů pří granulací za vlhka je menši než při přímé kompresi, a tak lze získat přijatelně dimenzovanou tabletu. Granulace za vlhka také poskytuje hmotu ke kompresi s lepšími vlastnostmi za vlhka a částice obsahující výsledný granulát s optimizovanou velikostí a tvarem částic. Množství léčiva v granulích je také přibližně stejné, tudíž homogenní obsah konečného prostředku je celkové zlepšen.

Mikrokrystalická celulóza je běžným nosičem používaným ve formulacích, které jsou granulovány za vlhka před tabletováním. Je vhodná nejen pro přidáni objemu do konečného prostředku, ale také má další vlastnosti, které usnadňuji tvořeni pilulek. Naneštěstí vystaveni mikrokrystalické celulózy vlhkosti při procesu granulace za vlhka velmi omezuje stlačitelnost tohoto nosiče. Problematické je to zvláště v případech, kdy je požadován farmaceutický prostředek s vysokou

.. .. ..···· ·· ·· ···· .·· .··· ,, , · « ··· , · · » „ :.. ....··· j .. ···· ·· ··· ·· ·· dávkou aktivního činidla, jako je v případe Idodronátu („clodronate“), protože pokles stačitelnosti mikrokrystalické celulózy znamená, že je zapotřebí velkého množství tohoto nosiče k získání konečného prostředku přijatelně stlačeného.

Ten naopak přidává na objemu a vytváří konečný prostředek hůře poiykatelný, a tím omezuje pacientovo pohodlí.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu bylo nyní objeveno, že je možné úspěšně dosáhnout přijatelně velkých a stejnoměrnně kvalitních ústních dávkovačích forem kiodronátu („clodronate“), ale s dostatečně velkým množstvím a koncentraci aktivního činidla v prostředku. Pil přípravě nové dávkovači ústní formy kiodronátu („clodronate“) je možné použit nejen granulaci za sucha, ale také za vlhka, a přímou stlačovací techniku. Toho je úspěšně dosaženo, pokud farmaceutický prostředek má ústní dávkovači formu obsahující snadno kompaktlbllnl mikrokrystalickou celulózu obsahující oxid křemičitý jako nosič. Mikrokrystalická celulóza obsahujíc! oxid křemičitý použitá v prostředku ve shodě s vynálezem je mikrokrystalická celulóza, která byla zpracována s 0,1% až 20% oxidem křemičitým, SiO?, na základě množství mikrokrystalické celulózy. Je to aglomerát mikrokrystalické celulózy a oxidu křemičitého, v němž jsou mikrokrystalická celulóza a oxid křemičitý ve vzájemném těsném spojení. To znamená, že oxid křemičitý byl integrován s částicemi mikrokrystalické celulózy, ale mezi těmito dvěma materiály není chemická interakce. V praxi je toho dosaženo např. sprejovým sušením suspenze mikrokrystalické celulózy a oxidu křemičitého.

Výhodou použití mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý v klodronátových prostředcích („clodronate preparations“) je zlepšená celková funkce z hlediska tokové vlastnosti granulátu, stlačitelnosti, pevnosti tablet a zvláště zmenšené drobivosti. Pevné dávkovači formy obsahujíc! vysoké množství kiodronátu („clodronate“) lze nyní získat přímým stlačením, technikou granulace za sucha nebo za vlhka. Množství mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý, které musí být použito při přípravě k získání přijatelně pevné formy dávky, je podstatně zmenšeno v porovnáni s množstvím obvyklé mikrokrystalické celulózy, jež má být použita pro stejný účel. To přirozeně vede k podstatnému zmenšeni velikosti tablety. Pevné klodronátové prostředky („clodronate • « • 444 ·

4 · 4

4444 preparations“) ve shodě s vynálezem máji také stejnoměrnou kvalitu a vynikající rozpadové a rozpustné vlastnosti.

Velká drobivost byla problémem hlavně u tablet obsahujících klodronát („clodronate“). Velká drobivost zanamená, že tablety snadno pukají nebo se drob! na části. Tento problém lze též snadno překonat použitím mikrokrystalické celulózy obsahujíc! oxid křemičitý. Odborník ze stavu techniky by očekával, že oxid křemičitý v mikrokrystalické celulóze obsahující oxid křemičitý funguje opačným způsobem, když je použit v kiodronátových prostředcích („clodronate preparations“), tj. že by snížil pevnost v tlaku a zvýšil drobivost, jak to klouzavá činidla obvykle dělají.

Avšak jednou z výhod použiti mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý pro výrobu kiodronátových prostředků („clodronate preparations“) je, že oxid křemičitý mikrokrystalické celulózy obsahujíc! oxid křemičitý může také fungovat jako klouzavé činidlo, zatímco zlepšuje vlastnosti mikrokrystalické celulózy.

Při přípravě kiodronátových tablet („clodronate tablets“) s obsahem mikrokrystalické celulózy obsahujíc! oxid křemičitý je také možné nejprve granulovat klodronát („clodronate Xbuď technikou granulace za vlhka nebo za sucha) a potom smíchat suché granule s mikrokrystalickou celulózou obsahující oxid křemičitý a, je-li to žádoucí, s jinými nosiči před přímým stlačováním směsi do tablet. Tento postup je technicky proveditelný a poskytuje kiodronátové tablety („clodronate tablets“) se všemi výhodami zmíněnými výše.

Dalšími výhodami použití mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý pň výrobě kiodronátových prostředků („clodronate preparations), zvláště kiodronátových tablet („clodronate tablets“), jsou zvýšení rychlosti výroby a následně technicky a ekonomicky proveditelná výroba. Tablety obsahující klodronát („clodronate“) a obvyklou mikrokrystalickou celulózu mohou být formovány do tablet jen při velmi malé ryrchlosti ve srovnáni s tabletami obsahujícími klodronát („clodronate“) a mikrokrystalickou celulózu obsahující oxid křemičitý. Použiti mikrokrystalické celulózy obsahujici oxid křemičitý umožňuje podstatné zvýšeni rychlosti výroby, aniž by se nepříznivě ovlivnila kvalita tablet, jak je ukázáno v příkladu 8.

Je-li to žádoucí, lze do pevných dávkovačích forem podle vynálezu použit také jiné nosiče kromě mikrokrystalickoé celulózy obsahujici oxid křemičitý. Tyto nosiče jsou známy odborníkům ze stavu techniky a jejich použití při výrobě

0 0 0 « « * · · · ♦ 0 • · 0 • · ·

0 0

0 0 0 0 0 klodronátových prostředků („clodronate preparations“) bylo objeveno například v EP 336 851, US 3,683,080 a US 4,234,645.

Prostředek podle vynálezu může dále obsahovat konvenčni klouzavá činidla a maziva jako kyselinu stearovou a jejf soli (Mg-, Ca-), mastek, Škrob nebo směs dvou nebo vfce klouzavých činidel. Je-li to žádoucí, lze přidat také doplňkový koloidnf oxid křemičitý kromě toho, který je obsažen ve mikrokrystalické celulóze obsahujíc! oxid křemičitý.

Lze použit plniva (činidla vyrovnávajíc! hmotnost) jako například laktózu, Škrob nebo jejho deriváty, mannitol, glukózu, sacharózu, mikrokrystalickou celulózu nebo směs dvou nebo více plniv. Je možné použít také přírodní nebo umělé aromatizačnf a přislazovacl prostředky.

Je-li to žádoucí, můžou se do prostředku přidat také dezintegranty. Tyto dezintegranty jsou obecně známy ze stavu techniky jako například zesitěná sodná karboxymethylcelulóza, škrob nebo jeho deriváty, zesitěná karmelóza, krospovidon nebo směsi dvou nebo více dezintegrantů.

Použitím určitých nosičů, je-li to žádoucí, lze také regulovat rozkládání prostředku v žaludku nebo až později v gastrointestinálnim traktu a rychlost rozpouštění. Prostředek tudíž může být potažen takovými známými činidly, která vytvářejí tenkou vrstvu a rozpouštějí se při požadovaném pH, jako například šelak, ftalát acetátu celulózy, ftalát hydroxypropylmethylceluíózy, ftalát potyvinylacetátu celulózy, trimelitát acetátu celulózy nebo různé akryfy a deriváty kyseliny methakrylové. Činidla vytvářející tenkou vrstvu jsou známa odborníkovi ze stavu techniky a jsou obchodně dostupná.

Prostředek obsahující klodronát („clodronate“) a mikrokrystalickou celulózu obsahující oxid křemičitý je vhodný pro podávání nejen jako tableta, ale také jako množství různých formulací. Může být náplní kapslí nebo může být užíván jako granule nebo prášek podle metod obecně známých ze stavu techniky, a dále může být potažený, je-li to žádoucí. Upřednostňují se zvláště tablety a kapsle. Množství klodronátu („clodronate) ve formě podávaného léku podle předloženého vynálezu se může pohybovat v širokém rozmezi, např. od 10 % hmotnostních procent do 95 % hmotn. procent, příznačně od 50 % hmotn. procent do 90 % hmotn. procent. Množství mikrokrystalické celulózy obsahujíc! oxid křemičitý se může pohybovat např. od 1 % hmotn. procenta do 50 % hmotn. procent, příznačně v rozmezí od 5 % hmotn. procent do 25 % hmotn. procent. Přednostně prostředek podle vynálezu obsahuje od 60 % hmotn. procent až do % hmotn. procent bezvodého klodronátu disodného („disodium dodronate“), od 8 % hmotn. procent do 20 % hmotn. procent mikrokrystalické celulózy obsahujíc! oxid křemičitý a 0,5 % hmotn. procent až 10 % hmotn. procent dalších nosičů jako jsou maziva a dezintegranty.

Následující příklady ilustruji vynález a nejsou zamýšleny jako vyčerpávající.

• · · • · 0 0 0 0 0 0 0 • · · · 0 · · • * 0 · 0 0 0 0 • · · · · 0 • · · · 0 • 0 0000 0· 0··

Příklady provedeni vynálezu

Přiklad 1

Tablety byty připraveny v následujícím složení na tabletu:

1000 mgtetrahydrátu klodronátu dtsodného („disodium dodronate“) odpovídá bezvodý klodronát disodný („disodium dodronate) 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahujíc! oxid křemičitý 205 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg stearat hořečnatý 8 mg

Použitá mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) měla koncentraci 2 % hmotnostní procenta oxidu křemičitého.

V první fázi přípravy tablety byl suchý granulovaný klodronát („clodronate“) navlhčen kyselinou stearovou v ethanolu a potom sušen při teplotě asi 30 ° C na obsah vlhkosti od 18,5 % do 20 %. Usušené granule byly poté prosáty sítem o velikosti otvorů 1,5 mm. Potom byty granule kyseliny klodrono-stearové („clodronate-stearic acid“) smíchány s karmelózou sodnou, mikrokrystalickou celulózou obsahující oxid křemičitý a stearatem hořečnatým. Směs byla formována do tablet v tabletovacim přístroji za použití razníku o rozměrech 9 mm x 20 mm k ražení tablet o průměrné hmotnosti 1177 mg (i2,5 %) a vyhovující pevnosti například 4 kg až 10 kg.

Je-li to třeba, připravované tablety můžou být potaženy potahovacím roztokem, který na jednu tabletu může být následující:

ftalát methylhydroxypropylcelulózy 42,8 mg ftalát diethylnatý 6,4 mg ethanol q.s.

čištěná voda q.s.

Přiklad 2

Tablety byly připraveny v následujícím složeni na tabletu;

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate) odpovídá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 155 mg karmelóza sodná 22 mg • · 4 · · · • «4 • 4 · · 4 • 44 • · · · · · kyselina stearová 15 mg stearat horečnatý 8 mg

Tablety byly pfipraveny tak, jak je popsáno v příkladu 1 za použiti stejného druhu mikrokrystalické celulózy obsahujíc! oxid křemičitý jako v přikladu 1.

Přiklad 3

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) odpovídá bezvodý ktodronát disodný („disodium clodronate“) 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 155 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg stearat hořečnatý 8 mg

Použitá mikrokrystalická celulóza obsahujíc! oxid křemičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) měla koncentraci 2 % hmotn. procent oxidu křemičitého. Tablety byly připraveny tak, jak je popsáno v přikladu 1.

Příklad 4

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) odpovídá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 140 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg polyvinylpyrrolidon 15 mg stearat hořečnatý 8 mg

Použitá mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) měla koncentraci 2 % hmotn. procenta oxidu křemičitého. Tablety byly připraveny tak jak je popsáno v příkladu 1 s výjimkou toho, že kyselina stearová byla rozpuštěna v polyvinylpyrrolidonu namísto v ethanolu.

Přiklad 5

Tablety byly připraveny v následujícím složeni na tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) odpovídá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800 mg

mikrokrystalická celulóza obsahujíc! oxid křemičitý karmelóza sodná kyselina stearová stearat hořečnatý

125 mg mg 15 mg mg

Tablety byty připraveny tak jak je popsáno v přikladu 1 za použiti stejného druhu mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý jako v příkladu 1.

Příklade

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) odpovídá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahujíc! oxid křemičitý 132 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg stearat hořečnatý 8 mg

Tablety byly připraveny tak, jak je popsáno v přikladu 1 za použiti stejného druhu mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý jako v příkladu 1.

Příklad 7

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) odpovídá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 165 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg stearat hořečnatý 8 mg

Použitá mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) měla koncentraci 2 % hmotn. procenta oxidu křemičitého. Tablety byly připraveny tak, jak je popsáno v přikladu 1 při užiti rychlosti tabletováni uvedené v tabulce 1. Výsledky měření pevnosti v tlaku a drobivosti jsou také ukzány v tabulce 1.

I

Tabulka 1

Pevnost v tlaku a drobivost tablet podle přikladu 7 připravená v různých rychlostech tabletováni

Rychlost tabletováni	Pevnost v tlaku	Drobivost
30 000 tablet/h	16 kp	0,11 %
40 000 tablet/h	18 kp	0,20 %

Přiklad 8

Tablety měly stejné složeni jako tablety připravené v příkladu 6 a byly připraveny v různých rychlostech tabletování. Pro srovnání byly tablety také připravovány v různých rychlostech tabletováni v následujícím složeni na tabletu:

tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) odpovídá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 132 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg stearat hořečnatý 8 mg

Byla změřena pevnost v tlaku a drobivost získaných tablet. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Pevnost v tlaku a drobivost tablet obsahujících mikrokrystalickou celulózu obsahujíc! oxid křemičitý (A) a tablet obsahujících běžnou mikrokrystalickou celulózu (B). Tablety byly připraveny v různých rychlostech tabletování jak je uvedeno v tabulce 2.

Rychlost tabletování	pevnost v tlaku tablet A	pevnost v tlaku tablet B	drobivost tablet A	drobivost tablet B
15 000 tablet/h	np	13kp	np	3,0%
30 000 tablet/h	18 kp	11 kp	0,39 %	38,0 %
50 000 tablet/h	18 kp	*	2,50 %	*

np neprovedeno * nebylo možné tabletovat

Tablety obsahujíc! obvyklou mikrokrystalickou celulózu nebylo možné tabletovat při rychlosti tabletování vyšší než 30 000 tablet/h, protože by se rozbily.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní činidlo farmakologicky vhodnou sůl kyseliny dichlormethylen dtfosfonové, vyznačující se tím, že je orální pevnou dávkovači formou s obsahem mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý.
2. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje od 5 % hmotnostních procent do 25 % hmotn. procent mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý.
3. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje

a) od 60 % hmotn. procent do 80 % hmotn. procent bezvodého klodronátu disodného („disodium clodronate“);

b) od 8 % hmotn. procent do 20 % hmotn. procent mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý; a

c) od 0,5 % hmotn. procent do 10 % hmotn. procent lubrikantů nebo dezintegrantů.
4. Prostředek podle jakéhokoliv z předchozích nároků vyznačujících se tlm, že oxid křemičitý je přítomen v mikrokrystalické celulóze obsahující oxid křemičitý v množství od 0,1 % hmotn. procenta do 20 % hmotn. procent na základě hmotnosti mikrokrystalické celulózy.
5. Prostředek podle jakéhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že má formu tablety nebo kapsle.
6. Prostředek podle jakéhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že sůl kyseliny dichlormethylendifosfonové je disodná sůl.
7. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1 vyznačující setím, že je použito techniky granulace za vlhka.
8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1 vyznačující se tím, že je použito techniky granulace za sucha.

* · · ··· ♦«·· • · · · ···· · ·· · . . ···« ··**·· ··· ·« «··»·

12 ·· ......... ·· ··
9. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1 vyznačující se tím, že je použito techniky přímého stlačováni.
10. Použití mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako aktivní činidlo farmakologicky přijatelnou sůl kyseliny dichlormethylendisfosfonové.