DE10006125C2

DE10006125C2 - Modifizierte Mikrocellulose

Info

Publication number: DE10006125C2
Application number: DE2000106125
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Sues; Horst Boettcher; Karl-Heinz Kallies
Original assignee: Kallies Feinchemie AG
Current assignee: Kallies Feinchemie AG
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2000-02-11
Publication date: 2003-08-28
Anticipated expiration: 2020-02-12
Also published as: DE10006125A1

Description

Die Erfindung betrifft eine modifizierte Mikrocellulose und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Das Komposit kann als Hilfsstoff in der Pharmazie, Kosmetik, Nahrungsmittelin dustrie, Bio- und Gentechnologie verwendet werden.

Es ist bekannt, daß mikrokristalline Cellulose (M.C.), die durch partielle Hydrolyse von Cellulosen unter Bedingungen erhalten wird, bei denen nur die amorphen Bereiche dieser teilkristallinen Polysaccharide angegriffen und aufgelöst werden, ein bewährtes pharmazeutisches Hilfsmittel bei allen Tablettierverfahren, in der Dragierung, der Kapselbefüllung, der Suspensions- und Emulsionsherstellung ist. Darüber hin aus wird M.C. in großem Umfang in der Nahrungsmittelindustrie z. B. als Trägermatrix für Instantprodukte, als Riesel- oder Dispergierhilfehilfe, Bindemittel, Füll- Fließ-, Sprengmit tel, Stabilisator oder Verdicker sowie als Adsorbens bzw. Filter bei chromatographischen und anderen Trennverfahren eingesetzt.

M.C. ist als Tablettierungshilfsstoff in vielen kommerziellen Zubereitungen vertreten. Derartige Hilfsstoffe sind zur Rea lisierung des technologischen Prozesses und zur Erzielung pa tientengerechter Darreichungsformen unverzichtbar. Neben sei nen zahlreichen vorteilhaften Eigenschaften als Bindemittel (inert, farblos, gute Wirkstoffverträglichkeit, physiologi sche und ökologische Unbedenklichkeit) besitzt M.C. eine Rei he von Nachteilen (z. B. geringe Dichte, ungenügende Druck- und Abriebfestigkeit, Feuchteempfindlichkeit, schlechtes Fließverhalten), die in der Regel den Einsatz von Hilfsstoff mischungen (z. B. Mischungen mit Stärke, Lactose, Gelatine oder synthetischen Polymeren) erforderlich machen. Auch anorganische Zusatzstoffe wie Alumosilikate oder SiO₂-Disper sionen in Form von Aeorosilien finden Verwendung, die das Quellverhalten regulieren und die mechanischen Eigenschaften der Tabletten verbessern. Als Beispiele für derartige viel komponentigen Zubereitungen, die M.C. und kolloidales SiO₂ enthalten, wurden Granulate (EP 94 83 18 A1), Ta bletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung (WO 9827967 A1), Wirkstoff-Träger (US 56 43 591 A; US 42 48 858 A) bereits beschrieben. Derartige vielkom ponentigen Zubereitungen besitzen für eine pharmazeutische Produktion zahlreiche Nachteile, insbesondere mangelnde Re produzierbarkeit und Qualitätsschwankungen durch differieren de Qualitäten der Einsatzprodukte, durch unvermeidbare Unter schiede in der Einwaage, Vermischung, Mahlung, Granulierung und Verpressung.

Der Trend in der Galenik geht darum dahin, die Anzahl der Hilfsstoffe in einer Zubereitung zu verringern und dafür de ren Funktionalität zu erhöhen. In diesem Sinne gibt es in jüngster Zeit Bemühungen, die o. g. Nachteile von M.C. durch eine Behandlung mit kolloidalem SiO2 ("silicified microcry stalline cellulose") zu verbessern (B. E. Sherwood, J. B. Becker, Pharm. Technol. 1998, 22, 183-94). Allerdings führt das eingeschränkte Beschichtungsverhalten (Aerosile bilden keine geschlossenen Filme) und die damit in Zusammenhang ste hende geringere Bindung des kolloidalen Siliziumdioxids an die M.C.-Oberfläche zu Problemen, da während der Verarbeitung mit Wirkstoffen Entmischungserscheinungen und damit verbunden Dosierungsungenauigkeiten auftreten können.

Kompositmaterialien, die unter anderem ein Metalloxidgel und ein Cellulose-Derivat enthalten, sind aus DE 197 08 285 A1 und DE 196 51 096 A1 bekannt. Pharmazeutische Zubereitungen mit Trägermaterialien aus Silizium-modifizierter, mikrokri stalliner Cellulose sind in WO 99/15155 A1 beschrieben.

Die Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Mittel zur Modifizierung der M.C. zu finden, mit dem die Nachteile der herkömmlichen Mittel überwunden werden können und das die Möglichkeit bietet, M.C. in beliebigem Umfang zu modifizieren und zu funktionalisieren.

Diese Aufgabe wird durch ein Komposit aus teilkristalliner Cellulose und einem modifizierten Siliciumdioxidgel gemäß An spruch 1 und ein Verfahren zur Herstellung einer modifizier ten Mikrocellulose mit den Merkmalen gemäß Anspruch 3 gelöst.

Vorteilhafte Ausführungsformen und Anwendungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine modifi zierte Mikrocellulose, die ein Komposit aus teilkristalliner Cellulose und einem modifizierten Siliziumoxidgel umfasst.

Überraschenderweise konnte die Aufgabe erfindungsgemäß da durch gelöst werden, dass Komposite aus teilkristalliner (mi krokristalliner) Cellulose und einem modifizierten Silizium dioxidgel gebildet werden. Dazu werden teilkristalline Cellu lose verwendet, die aus einem Cellulosehydrolysat mit einem Polymerisationsgrad zwischen 30 und 400 bestehen. Die Kompositbildung erfolgt durch einen Sol-Gel- Prozess (vgl. C. J. Bringer, G. Scherer, Sol-Gel Science: The physics and Chemistry of Sol-Gel-Processing, Academic Press Inc., Boston 1990), d. h. durch eine Behandlung der suspen dierten mikrokristalline Mikrocellulose mit einem reinem oder modifizierten SiO₂-Sol (II) wird nach Neutralisation und Trocknung das entsprechende reine oder modifizierte SiO₂-Gel auf der Celluloseoberfläche gleichmäßig abgeschieden und ein SiO₂-M.C.-Komposit (III) gebildet, z. B.

Der Vorteil des Verfahrens besteht darin, dass Nanosole (II) hervorragende Filmbildner sind und eine enge Wechselwirkung mit der M.C.-Oberfläche eingehen. Darüber hinaus besteht ein weiterer großer Vorteil gegenüber dem Stand der Technik dar in, dass die Sole und damit die Komposite in weiten Grenzen modifiziert werden können, wenn man z. B. den Precursor (I) mit Alkyl- oder Dialkyl-alkoxysilanen R-Si(OR)₃ oder R₂Si(OR)₂ bzw. anderen Metallalkoholaten oder -salzen, z. B. denen von Al, Zr oder Ti, mischt und cohydrolysiert, wodurch Komposite gebildet werden, in denen das SiO₂-Gel mit R-SiO_n, R₂SiO_n, Al₂O₃, ZrO₂ oder TiO₂ modifiziert ist, wobei R = H, Alkyl-, Aryl-, Epoxy-alkyl- oder Aminoalkylgruppen und n = 1.5 oder 1 bedeuten.

Die Eigenschaften der modifizierte Mikrocellulose können durch das Massenverhältnis Mikrocellulose zu modifiziertem Siliziumdioxidgel im Komposit je nach Anwendungszweck verän dert werden. Das Verhältnis M.C. zu SiO₂ beträgt 1 : 0.01 bis 1; mit steigendem SiO₂-Anteil steigt die Härte des Komposits und das Quellvermögen sinkt.

Es erweist sich als weiterer großer Vorteil gegenüber dem Stand der Technik, dass es möglich ist, in das Komposit Farb stoffe, Indikatoren, pharmazeutische Wirkstoffe oder biolo gisch aktive Reagenzien einzubetten und damit dessen Multi funktionalität weiter zu erhöhen. Durch die Wahl der Zusam mensetzung läßt sich eine gezielte Freisetzung der eingebet teten Komponente erreichen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komposite erfolgt in folgenden Schritten:

1. Imprägnierung der suspendierten Mikrocellulose mit dem entsprechenden modifizierten Siliziumdioxid-Nanosol, das durch saure oder alkalische Hydrolyse von Tetraalkoxysi lan (I), ggf. modifiziert durch substituierte Alkoxysi lane, Metallalkoholate oder Metallsalze, erhalten wird,
2. ggf. Zusatz von festen oder gelösten einzubettenden Farbstoffen, Indikatoren, pharmazeutischen Wirkstoffen oder biologisch aktiven Reagenzien,
3. Gelierung durch Neutralisation, Fluoridionen-Katalyse, Erwärmen oder Lösungsmittel-Verdampfung.
4. Trocknen, Mahlen, Sieben.

Die Vorteile der so erhaltenen modifizierten Mikrocellulose gegenüber dem Stand der Technik bestehen

a) in der steuerbaren Verbesserung der mechanischen Eigen schaften, d. h. erhöhte Dichte, stark verbesserte Druck- und Abriebfestigkeit, geringe Feuchteempfind lichkeit und verringerte Quellung, verbessertes Fließ verhalten
b) in der Erzielung einer Multifunktionalität durch che mische Modifierbarkeit der SiO₂-Gele durch R-SiO_n, R₂SiO_n, Al₂O₃, ZrO₂ oder TiO₂
c) in der Erzielung einer Multifunktionalität durch physi kalische Modifizierung durch Einbettung von Farbstof fen, Indikatoren, pharmazeutischen Wirkstoffen oder biologisch aktiven Reagenzien

Durch Sol-Gel-Modifizierung der mikrokristallinen Cellulose lassen sich folgende Vorteile gegenüber kommerziellen Ver gleichsprodukten (vgl. Tabelle 1) erzielen:

1. Der SiO₂-Sol-Gel-Überzug ist fester mit der M.C. verbun den. Nicht an der Oberfläche gebundenes Siliziumdioxid (Abrieb) kann praktisch vermieden werden. Entmischungser scheinungen bei der weiteren Verarbeitung treten nicht auf.
2. Die Sol-Gel-Technik ermöglicht die Modifizierung des Überzugsmaterials. Produkt 3 mit Anteilen Al₂O₃ (vgl. Beispiele und Tabelle 1) zeigt nach Verpressung eine deutlich höhere Bruchfestigkeit der daraus hergestellten Tabletten bei deutlich besserer plastischer Deformation bezogen auf derzeit verfügbare kommerzielle Produkte. Produkt 3 vereinigt in sich die für die Tablettenherstel lung positiven Eigenschaften der M.C. bezüglich der Kom primierbarkeit mit einer sehr hohen Festigkeit der Form linge. Das ermöglicht einen sparsameren Hilfsstoffein satz.
3. Die Sol-Gel-Technik ermöglicht die direkte Einarbeitung von anderen Substanzen, so dass Hilfsstoffe nach Maß her gestellt werden können.
4. Die Sol-Gel-Technik ermöglicht die direkte Einarbeitung von Wirkstoffen, so dass die entstehenden Wirkstoff- Hilfsstoff-Komposite direkt weiterverarbeitet werden können.

Die Verwendung der modifizierten Mikrocellulose kann vorzugs weise für folgende Zwecke erfolgen:

- Einsatz als Trägermaterial zur Immobilisierung von Farbstoffen, Indikatoren, pharmazeutischen Wirkstoffen oder biologisch aktiven Stoffen in der Pharmazie, Kosmetik, Nahrungsmittelindustrie, Bio- und Gentechnologie
- Einsatz als Hilfsstoff bei pharmazeutischen und kosmeti schen Formulierungen sowie als Stabilisator von Suspen sionen und wärmestabilen O/W-Emulsionen
- Nutzung als chromatographisches Trägermaterial vorzugs weise in der Säulenchromatographie sowie als Filtermate rial und Adsorbens.

Ausführungsbeispiel Modifizierte Mikrocellulose 1-3 1. Herstellung der Sole reines SiO₂-Sol A

89.44 g Tetraethoxysilan, 344 ml Ethanol und 86 ml 0.01 n HCl werden 24 h bei Raumtemperatur gerührt (ca. 5.2% SiO₂ in ca. 85% Ethanol)

organisch modifiziertes SiO₂-Sol B

80.41 g Tetraethoxysilan, 9.89 g 3-Glycidyloxy-propyl trimethoxysilan (Fluka 50040), 344 ml Ethanol, 86 ml 0.01 n HCl werden 24 h bei Raumtemperatur gerührt (ca. 5.2% SiO₂-R- SiO_3/2 in ca. 85% Ethanol)

Alumosilikat-Sol C

9.46 g Al₂(OH)₅Cl × 2.5H₂O werden in 86 ml Wasser und 344 ml Et hanol gelöst und unter Rühren innerhalb von 10 min 80.41 g Te traethoxysilan zugegeben und bei Raumtemperatur 24 h gerührt (ca. 5.2% SiO₂-Al₂O₃ in ca. 85% Ethanol).

2. Kompositherstellung

Zu 192.3 g der Sole A-C werden 6 ml 0.1% Ammoniaklösung zu gefügt und damit 490 g mikrokristalline Cellulose imprägniert. Nach 30 min Trocknung bei 60°C erfolgt anschließendes Mahlen und Sieben erhält und man die modifizierten Komposite 1-3.

3. Austestung

Die Eigenschaften der Produkte 1-3 im Vergleich mit dem Stand der Technik zeigt folgende Tabelle 1:

Tabelle 1

¹⁾ SMMC50 (Silifizierte mikrokristalline Cellulose, Prosolv50, Pen west Pharmac., Bodenheim)
²⁾ SMMC90 (Silifizierte mikrokristalline Cellulose, Prosolv90, Pen west Pharmac., Bodenheim)
³⁾ MMC (Mikrokristalline Cellulose, Vivapur 102, Rettenmaier, Weißen born)
⁴⁾ GK = Gegenkraft zur plastischen Deformation; je kleiner der Zah lenwert, um so besser ist die Komprimierbarkeit der Substanz
⁵⁾ BW = Böschungswinkel; Maß für die Fließfähigkeit des Produktes, d. h. kleinere Winkel zeigen eine bessere Fließfähigkeit
⁶⁾ KW = Kontaktwinkel; zeigt die Benetzbarkeit mit wäßrigen Lösungen an; je kleiner der Winkel, um so besser ist die Benetzbar keit. Im Falle von Tablettenmasse ist eine gute Benetzung mit Magen/Darm-Saft für die Auflösung im Organismus wichtig.
⁷⁾ VR = Veraschungsrückstand; thermogravimetrisch bestimmt nach Ab trennung feinanteiliger Produkte durch Windsichtung. Je grö ßer VR, um so weniger fest ist der Überzug auf der mikrokri stallinen Cellulose.
⁸⁾ BF = Bruchfestigkeit nach Verpressung zu Tabletten unter gleichen Bedingungen.

4. Tablettierung von pharmazeutischen Wirkstoffen

1 g Nifedipin bzw. 1 g Carbamazepin werden mit 10 g Produkt 1 gemörsert und unter Zusatz von 5 g Lactose, 0,2 g Magnesi umstearat und 0,2 g Farbstoff E 171 zu einer Tablettenmasse verarbeitet und an einer Exzenter-Tablettenpresse verpresst. Die Prüfung der Bruchfestigkeit mittels eines Erweka- Tabletten-Bruchfestigkeitstester TBH ergab eine um 20% höhere Bruchfestigkeit im Vergleich zum Ansatz mit 10 g der reinen unbehandelten mikrokristallinen Cellulose.

Claims

1. Modifizierte Mikrocellulose als Tablettenzusatz, die ein Komposit aus teilkristalliner Cellulose und einem modifi zierten Siliziumdioxidgel bildet, wobei die teilkristalline Cellulose ein Cellulosehydrolysat mit einem Polymerisations grad zwischen 30 und 400 ist, das Siliziumdioxidgel mit R- SiO_n, R₂SiO_n, Al₂O₃, ZrO₂ oder TiO₂ modifiziert ist, worin R = H, Alkyl-, Aryl-, Epoxyalkyl- oder Aminoalkylgruppen und n = 1.5 oder 1 bedeuten, und das Massenverhältnis Mikrocellulose zu modifiziertem Siliziumdioxidgel im Komposit 1 : 0.01 bis 1 beträgt.

2. Modifizierte Mikrocellulose gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in das Komposit Farbstoffe, Indikatoren, pharmazeutische Wirkstoffe oder biologisch aktive Reagenzien eingebettet sind.

3. Verfahren zur Herstellung einer modifizierten Mikrocel lulose nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, mit fol genden Schritten:

1. Imprägnierung der suspendierten Mikrocellulose mit dem entsprechenden modifizierten Siliziumdioxid-Nanosol, das durch saure oder alkalische Hydrolyse von Tetraalkoxysi lan, ggf. modifiziert durch substituierte Alkoxysilane oder Metallalkoholate, erhalten wird,
2. ggf. Zusatz von festen oder gelösten einzubettenden Farbstoffe, Indikatoren, pharmazeutischen Wirkstoffen oder biologisch aktiven Reagenzien,
3. Gelierung durch Neutralisation, Fluorid-Zusatz, Erwärmen oder Lösungsmittel-Verdampfung, und
4. Trocknen, Mahlen, Sieben.

4. Verwendung einer modifizierten Mikrocellulose nach min destens einem der Ansprüche 1 oder 2 oder einer nach Anspruch 3 hergestellten Mikrocellulose als Trägermaterial zur Immobi lisierung von Farbstoffen, Indikatoren, pharmazeutischen Wirkstoffen oder biologisch aktiven Stoffen in der Pharmazie, Kosmetik, Nahrungsmittelindustrie, Bio- und Gentechnologie, Hilfsstoff bei pharmazeutischen und kosmetischen Formulierun gen, Stabilisator von Suspensionen und wärmestabilen O/W- Emulsionen chromatographisches Trägermaterial, vorzugsweise in der Säulenchromatographie, Filtermaterial und Adsorbens.