DE3601002A1

DE3601002A1 - Ueberzogene verabreichungsformen

Info

Publication number: DE3601002A1
Application number: DE19863601002
Authority: DE
Inventors: Isaac Randolph N.J. Ghebre-Sellassie; Russell U. Sommerville N.J. Nesbitt jun.
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1985-01-30
Filing date: 1986-01-15
Publication date: 1986-07-31
Also published as: DK44086A; IT8647594A0; ZA86252B; CH668705A5; BE904137A; JPS61176536A; SE8600377L; NL8600210A; SE8600377D0; LU86273A1; ES551440A0; ES8802396A1; GB2170210A; FR2576514A1; IT1190461B; DK44086D0; GB8601390D0; AU5261886A

Description

Beschreibung

Das Überziehen von physiologisch aktiven Substanzen V mit polymeren Materialien ist bekannt. Die Formulierung geeigneter Überzugsmaterialien hat sich darauf konzentriert, geeignete Freigabeeigenschaften für die fertige Verabreichungsform zu erzielen, während man gleichzeitig die Handhabungsprobleme, die üblicherweise mit überzogenen Produkten verbunden sind, möglichst gering halten wollte. 10

In der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß hervorragende Kombinationen aus einem in Wasser dispergierbaren Polymer und in Wasser unlöslichen Füllstoffen in Überzugsformulierungen für physiologisch aktive Substanzen, zum Beispiel Arzneimitteln, benutzt werden können.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Suspension von Kaolin in Wasser mit einer wäßrigen Dispersion eines Kopolymers von Poly(meth)acrylestern, zum Beispiel "Eudragit E 30 D" kombiniert, um einen Überzug zu erhalten, der die dem Polymer eigene Klebrigkeit vermindert und der nach dem Trocknen eine überzogene Verabreichungsform ergibt, die erwünschte andauernde Freigabeeigen- schäften aufweist.

Gegenüber Verabreichungsformen nach dem Stande der Technik und den Verfahren zu deren Herstellung hat die vorliegende Erfindung verschiedene Vorteile. 30

So ist die Klebrigkeit des Überzugsmaterials während der Verarbeitung vermindert, was zu weniger Problemen und einer kürzeren Verarbeitungszeit führt.

Weiter erhöhen die anorganischen Füllstoffe, die

in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sind, die Wasserdurchlässigkeit der überzogenen Verabreichungsformen in direkter Beziehung zu deren Anwesenheit in den Uberzugsformulierungen. Das bedeutet, daß die Durchlässigkeit des Überzuges, nachdem die Verabreichungsform eingenommen worden ist, um so größer ist, je größer die Konzentration von Kaolin oder einem anderen geeigneten Füllstoff ist. Diese Proportionalität ermöglicht das Einstellen der Freigabeeigenschaften der Verabreichungsform zu einem gewissen Maße.

Außerdem erübrigt sich der Einsatz eines oder mehrerer hydrophiler Filmbildner, zum Beispiel von Hydropropylmethylzellulose. Das Weglassen dieser Zusätze ergibt Ersparnisse hinsichtlich der Zeit und der Energie.

Da die in der vorliegenden Erfindung benutzten Füllstoffe nicht behandelt sein müssen, zum Beispiel durch Mahlen oder durch in Berührung bringen mit Verarbeitungshilfsmitteln, bevor man sie in die Überzüge einarbeitet, können beträchtliche Ersparnisse an Energie und Zeit erzielt werden. Unbehandeltes Kaolin ist als Füllstoff sehr bevorzugt, da es im allgemeinen in der Form eingesetzt werden kann, in der es bezogen wird, wobei ein Mahlen nur erforderlich ist, wenn die Teilchen nicht im wesentlichen gleichförmig dispergiert werden können.

Andere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und der Zeichnung.

Die Erfindung konzentriert sich auf eine hervorragende Kombination in Wasser dispergierbarer Polymerer und in Wasser unlöslicher Füllstoffe, die beim Kombi-

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nieren in den geeigneten Mengen die genannten Vorteile hervorbringen.

Die Grundpolymere, auf denen die Kombinationen aus Polymer und Füllstoff nach der vorliegenden Erfindung beruhen, sind in Wasser dispergierbare Polymere, die in ihren Ketten keine ionisierbaren funktioneilen Gruppen enthalten. In anderen Worten sind die in der vorliegenden Erfindung brauchbaren Polymere neutral, so daß sie durch den pH-Gradienten, der im Magen- und Darmtrakt vorherrscht, nicht beeinflusst werden. Das bedeutet, daß ein pH von etwa 1 bis etwa 8 die eingesetzten Polymere nicht beeinflusst.

Brauchbare Polymere schließen solche ein, die als wäßrige Dispersionen mit geringer Viskosität und der erforderlichen Löslichkeit zur Anwendung in pharmazeutischen Überzügen vertrieben werden. Allgemein sind sie emulsions-polymerisierte Acrylharze aus einem oder mehreren monomeren Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure. Vorzugsweise sind sie emulsions-polymerisierte (Meth)acrylate, die keine unerwünschten ionisierbaren Gruppen enthalten.

Ein bevorzugtes Polymer ist das im Handel erhältliche Produkt "Eudragit E 30 D". Dieses Produkt ist von der Röhm Pharma GmbH, Darmstadt, BRD erhältlich. "Eudragit E 30 D" ist eine wäßrige Dispersion eines neutralen Acrylharzes. Seine polymere Struktur enthält Struktur-

einheiten -CH₂-CRR¹-, worin R -H oder -CH₃ und R¹ -C(O)OCH., oder -C(O)OC₂H₁. ist. Dieses Harz hat ein mittleres Molekulargewicht von etwa 800000 und eine Viskosität von weniger als 50 mPa χ s bei 2O⁰C, gemessen mit einem Brookfield-Viskosimeter mit Adapter 6 ü/min, gemäß DAß VII, Seite 20, Unterabschnitt 31.

Da die Polymeren mit dem/den erfindungsgemäß eingesetzten Füllstoff/en in einem wäßrigen Medium vermischt werden sollen, haben die Polymerteilchen allgemein bevorzugt Durchmesser in der Größenordnung von 0,01 bis 1 mm. Größen, die einem Gerinnselgehalt von 500 mg 0,5% maximal entsprechen, sind bevorzugt.

In wahlweisen Ausführungsformen können auf die Verabreichungsformen, die mit einer Überzugszusammensetzung aus Polymer und Füllstoff versehen worden sind, ein oder mehrere Deckschichten aufgebracht werden. Diese Deckschichten enthalten ein hydrophiles Material, zum Beispiel ein oder mehrere aus Hydroxypropylmethylzellulose, Polyethylenglykol und ähnlichem. Füllstoffe und Hilfsbinder können vorhanden sein.

Die in den polymeren Überzügen nach der vorliegenden Erfindung eingesetzten Füllstoffe sind im allgemeinen in Wasser unlösliche anorganische Materialien.

Allgemein sind diese Füllstoffe von der FDA (der amerikanischen Nahrungs- und Arzneimittelbehörde) zugelassene anorganische Substanzen, die eine geeignete Verträglichkeit mit den eingesetzten wäßrigen Polymerdispersionen aufweisen. Bevorzugte Füllstoffe sind Kaolin, Talk und Titandioxid. Kaolin ist sehr bevorzugt. Mischungen sind einsetzbar.

Während die Teilchengröße des Füllstoffes nicht kritisch ist, wird zur leichteren Handhabbarkeit doch allgemein bevorzugt, das die Teilchengröße im Bereich von etwa 20 bis etwa 0,001 \±m liegt. Diese Teilchengrößen stellen eine wirksame Suspension der Füllstoffteilchen in Wasser oder in mit Wasser mischbaren Verdünnungsmitteln vor dem Vermischen mit der polymeren Komponente sicher.

Das Mahlen oder eine andere Behandlung des Füllstoffes ist üblicherweise nicht erforderlich. Hat das Verpacken oder Lagern des Füllstoffes jedoch ein Agglomerieren der Füllstoffteilchen verursacht, dann kann ein geringes Mahlen der Teilchen in Gegenwart oder Abwesenheit eines wäßrigen oder anderen geeigneten Mediums für das Kombinieren von Polymer- und Füllstoffkomponenten nützlich sein.

Während die Anmelderin nicht an eine bestimmte Theorie hinsichtlich der Wirkung der Füllstoffe gebunden sein möchte, scheinen diese Füllstoffe jedoch die Verarbeitung zu fördern und die Durchlässigkeit der Überzüge zu modifizieren, und zwar aufgrund ihrer begrenzten Quellbarkeit in Wasser und ihrer Masse. Nach dem Trocknen der Überzüge unterstützen die Füllstoffteilchen, die im ganzen Überzug oder Film dispergiert sind, die Bildung von Poren oder Kanälen an der Grenzfläche zwischen den Teilchen und dem Polymer. Es wird angenommen, daß diese Poren oder Kanäle als Öffnungen wirken, durch die die Körperflüssigkeit(en) geringe Mengen des überzogenen Arzneimittels oder der anderen physiologisch aktiven Substanz "auslaugen" können.

Die polymeren Überzüge nach der vorliegenden Erfindung enthalten, auf Trockenbasis, etwa 5 bis etwa 95 Gew.%, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 75 Gew.% Polymer und etwa 5 bis etwa 80 Gew.%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 60 Gew.% Füllstoff. Ist ein wäßriges Verdünnungsmittel vorhanden, dann macht dieses im allgemeinen den Rest des Überzuges aus.

Obwohl Weichmacher, Lösungsmittel, Färbemittel etc. nicht erforderlich sind, kann man sie benutzen, wenn dies verlangt wird. So können zum Beispiel zusätzliche

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Mengen von Titandioxid vorhanden sein, um die Farbe des Endproduktes zu verbessern. Im allgemeinen müssen in den erfindungsgemäßen Überzügen jedoch nur wäßriges Verdünnungsmittel, Polymer und Füllstoff vorhanden sein. 5

Die physiologisch aktive Substanz, die als Substrat für die Überzüge nach der vorliegenden Erfindung dient, kann eines oder mehrere einer weiten Vielfalt von Materialien sein. Während Arzneimittel bevorzugt sind, können diese Materialien auch Vitamine, Placebos und ähnliche sein. Mischungen solcher Substanzen können benutzt werden. Ist die aktive Komponente des Endproduktes ein Arzneimittel, dann ist diese Komponente im allgemeinen eine feste Substanz mit einer ausreichenden Affinität für die Magen- und Darmflüssigkeiten, sqdaß sie durch den Körper absorbiert wird, nachdem sie mit diesen Flüssigkeiten in Berührung gekommen ist. Geeignete Arzneimittel schließen infektionsbekämpfende Mittel, Phenole und deren Derivate, Sulfonamide, Sulfone, oberflächenaktive Mittel, chelatbildende Mittel, Antimalariamittel, Antibiotika, auf das zentrale Nervensystem wirkende beschwichtigende Mittel, Stimulantien, adrenergische Mittel, cholinergische Mittel, autonome Blocker, Diuretika, kardiovasculäre Mittel, Lokalanästhetika, Mittel die die Histaminbildung fördern bzw. behindern, schmerzstillende Mittel, dem Husten entgegenwirkende Mittel, Steroide, Kohlenhydrate, Aminosäuren, Proteine, Enzyme, Hormone, gegen das Erbrechen wirkende Mittel, das Erkenntnisvermögen fördernde Mittel und ähnliche ein. Eine bevorzugte Gruppe von Arzneimitteln schließt Pseudoephedrin und Theophyllin ein. Es können auch Mischungen von Arzneimitteln benutzt werden.

Die aktive Komponente der Verabreichungsformen nach der vorliegenden Erfindung umfaßt im allgemeinen etwa

O bis etwa 95 Gew.%, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 90 Gew.%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung auf Trockenbasis, was von der Dosierung des Arzneimittels abhängt.
5

Die Überzüge nach der vorliegenden Erfindung können dazu benutzt werden, eine weite Vielfalt von festen Substraten zu bedecken. Während Pellets oder Kerne aus aktiven Substanzen die bevorzugten Substrate sind, können auch andere Formen behandelt werden. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat oder andere Formen, in die die physiologisch aktive Komponente gebracht werden kann, können ebenfalls überzogen werden. Die Anwesenheit von Trägern oder anderen üblichen Bestandteilen in der aktiven Komponente des Arzneimittels kann toleriert werden. Man sollte jedoch sorgfältig darauf achten, abbaubare, in Wasser lösliche und/oder flüchtige Bestandteile sowohl aus dem Substrat als auch aus dem überzug auszuschließen.

Ein solcher Ausschluß hilft, die lange Lagerungsfähigkeit der Endprodukte sicherzustellen.

Geeignete Vorrichtungen zum Überziehen der aktiven Substanzen schließen Pfannen, Fließbettreaktoren und ähnliche ein. Allgemein können solche Vorrichtungen benutzt werden, die zum Aufbringen von Überzügen auf Wassergrundlage auf feste Substrate geeignet sind.

._ 3 0 Beispiele

Pelletzubereitung; Ungleichartige Keime aus Zucker und Stärke wurden in einer vorerwärmten Kammer eines Zentrifugengranulators angeordnet. Eine Binderlösung aus Hydroxypropylzellulose wurde auf diese Keime

gesprüht, während man gleichzeitig ein gesiebtes Pulver aus Diphenhydraminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid und Theophyllin in einer geeigneten Geschwindigkeit zuführte. Nach dem Herstellen der Pellets ließ man sie 24 Stunden lang in einem Ofen bei 45°C trocknen. Die Fraktion von 1 bis 1,68 mm (entsprechend 12 bis 18 Maschen) wurde gesiebt und in Plastikbeutel überführt.

Überzugsverfahren; Diphenhydraminhydrochlorid-, Pseudoephedrin- und Theophyllin-Pellets wurden mit Mischungen aus Kaolin und Eudragit E 30 D-Dispersion überzogen. Die Zubereitung der Überzugsformulierungen schloß die Bildung einer Suspension aus unbehandeltem Kaolin unter Verwendung eines Magnetrührers ein, gefolgt vom innigen Vermischen der Suspension mit der erwünschten Menge der polymeren Dispersion. Die Pellets (im Gewicht von 3 00 g) wurden zuerst mit den Überzugsformulierungen, die in der folgenden Tabelle I angegeben sind, langsam in einem Fließbettreaktor überzogen, und zwar mit einer Geschwindigkeit von etwa 1,0 ml/min, bis ihr Gewicht um etwa 3% zugenommen hatte. Dann trocknete man sie 30 Minuten lang mit der für das Fließbett benutzten Luft, während sie sich noch in der Kammer befanden. Das Überziehen wurde dann mit einer größeren Geschwindigkeit fortgesetzt. Die Formulierung wurde während des Überzugsverfahrens gerührt. Die überzogenen Pellets übertrug man in einen mit Papier ausgekleideten Trog und trocknete sie unter Luft. Das Kaolin wurde so eingesetzt wie es erhalten wurde, doch kann es, wenn erforderlich, auch kugelgemahlen werden. Eudragit E 30 D wurde vor dem Einsatz durch ein feines Sieb (lichte Maschenweite 0,125 mm - entsprechend 120 Maschen) filtriert, um feste oder Filmteilchen zu

entfernen.

Auflösung: Es wurden Auflösungsstudien in vitro ausgeführt unter Verwendung der USP-Auflösungsvorrichtung II, und zwar bei 37⁰C und 75 U/min. Die Auflösungsmedien waren Wasser, simulierte (ohne Enzyme) Magenflüssigkeit und/oder Darmflüssigkeit. Die Proben wurden herausgezogen und das Auflösungsmedium zu vorausgewählten Zeitpunkten automatisch ersetzt. Die Bestimmung des abgegebenen Arzneimittels erfolgte spektrophotometrisch bei 258 nm.

Tabelle 1

überzuqsformulierungen

Arzneimittel E 30 D (g) Kaolin (g) Wasser (g)

Diphenhydramin- 200 20 180

hydrochlorid

Pseudoephedrin- 200 40 427

hydrochlorid

Theophyllin 200 60 540

Beispiel 1

Wie oben beschrieben hergestellte Diphenhydraminhydrochlorid-Pellets mit einem End-Überzugsgewicht von 20 Gew.% wurden hinsichtlich der Abgaberaten mit Diphenhydraminhydrochlorid-Pellets mit Deckschicht verglichen.

Die mit Deckschicht versehenen Pellets wurden hergestellt, indem man die einfach überzogenen Pellets mit einem weiteren Überzug aus einer Deckschichtformulierung versah. Diese Deckschicht enthielt Hydroxypropylmethylzellulose und wurde in einer Menge

aufgebracht, um ein End-Überzugsgewicht von 2 Gew.% zu ergeben.

Die Ergebnisse der Abgabestudien, die gemäß der oben beschriebenen Auflösung ausgeführt wurden, sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Abgabeergebnisse von Diphenhydramin-

hydrochlorid-Pellets mit und ohne eine Deckschicht

Zeit (h)	Abgabe	in Prozent
	mit Deckschicht	ohne Deckschicht
0,5	4	3
1	9	8
2	33	33
4	56	56
6	69	69
8	77	77
10	82	82
12	85	85

In der Zeichnung veranschaulicht die Figur 1 eine Abgabekurve (die erhalten wurde durch Auftragen der kumulativ abgegebenen Menge in Prozent gegen die Zeit) für Pseudoephedrinhydrochlorid in jeder der angegebenen Flüssigkeiten. Die Herstellung der Pellets und die Auflösungsstudien wurden wie oben beschrieben ausgeführt.

Die Figuren 2 bis 6 wurden unter Verwendung der jeweils angegebenen Überzüge, Überzugsanteile und Auflösungsmedien erhalten.
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Wie die Beispiele und die Figuren zeigen, ist die Rate der Arzneimittelabgabe aus der Verabreichungs bzw. Arzneimittelform direkt proportional zum Verhältnis von Kaolin zum Polymer im endgültigen Film oder Überzug. Die Figur 2 zeigt die Veränderungen hinsichtlich des Kaolin/Harz-Verhältnisses gegen die Abgaberate.

Im optimalen Falle kann ein zweiter Überzug oder eine Deckschicht aufgebracht werden, um die Handhabungsprobleme möglichst gering zu halten. So wurden die weichen Klumpen, die man häufig beim Lagern überzogener Pellets bei Zimmertemperatur beobachtet, durch Aufbringen einer wasserlöslichen Deckschicht beseitigt. Die Deckschicht, die aus weniger als 2 Gew.% Hydroxypropylmethylzellulose zusammengesetzt war, beeinflusste in keiner Weise die Rate oder das Ausmaß der Arzneimittelabgabe.

Die Abgaberate für Verabreichungsformen, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Überzüge hergestellt wurden, kann eingestellt werden, indem man solche Parameter wie die Füllstoffkonzentration (siehe Figur 4) und den Überzugsanteil oder die Überzugsdicke (siehe Figur 3) variiert. So kann zum Beispiel die Menge an Kaolin oder eines anderen Füllstoffes in der Überzugsformulierung bis zu dem Punkt erhöht werden, bei dem die Filmintegrität verloren geht und eine sofortige Arzneimittelabgabe stattfindet.

In gleicher Weise wäre eine Überzugsschicht unbedeutender Dicke eine unwirksame Sperre für die Abgabe. Im allgemeinen sind Überzugsdicken erwünscht, die einem Gesamtverhältnis von Überzug zu aktiver Komponente (zum Beispiel Überzug zu Arzneimittel) von

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1 etwa 2 bis etwa 98% entsprechen. Vorzugsweise wird ein Verhältnis von Überzug zu Arzneimittel in der Größenordnung von 10 bis 9 0% in Abhängigkeit von der Dosierung und den physikalisch-chemischen Eigen-

5 schäften des Arzneimittels benutzt.

Claims

Henkel, Feiler, Hänzel & Partner Patentanwälte Dr phil G He Dr rer nat. L Feuer Dipl.-lng. W Hanzei Dipl.-Ing. D. Kottmann Warner-Lambert Company Mohlstraße 37 D-8000 München 80 Morris Plains, New Jersey, V.St.A. Tel.. 089-982085-87 Telex: 529802 hnkld Telefax (Gr 2+3): 089/981426 Telegramm ellipsoid PD-3322 ÜBERZOGENE VERABREICHUNGSFORMEN Patentansprüche *

1. Überzugszusammensetzung für fortgesetzt freisetzende Verabreichungsformen, bestehend im wesentlichen aus:

(a) Einem in Wasser dispergierbaren Poly(meth)acrylester-Polymer, das keine ionisierbaren funktioneilen Gruppen enthält;

(b) einem in Wasser unlöslichen Füllstoff und

(c) Wasser.

2. Überzugszusammensetzung nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 2 bis etwa 30 Gew.% (b) und als Rest Wasser enthält.

3. Überzugszusammensetzung nach Anspruch 2,

dadurch gekennzeichnet, daß (b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Kaolin, Talk, Titandioxid und deren Mischungen.

4. Überzugszusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß (b) Kaolin ist.

5. Verabreichungsform, die mit der Zusammensetzung nach Anspruch 1 überzogen ist.

6. Verabreichungsform, die mit der Zusammensetzung nach Anspruch 3 überzogen ist.

7. Verabreichungsform, die mit der Zusammensetzung nach Anspruch 4 überzogen ist.

8. Verfahren zum Vermindern der Klebrigkeit wäßriger polymerer Zusammensetzungen, wenn diese auf feste Verabreichungsformen aufgebracht sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in diesen Zusammensetzungen als einzige polymere Komponente ein in Wasser dispergierbares (Meth)acrylester-Polymer einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8,

dadurch gekennzeichnet, daß diese Zusammensetzungen auch in Wasser unlöslichen Füllstoff enthalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kaolin, Talk, Titandioxid und deren Mischungen.

10. Verfahren zum Erhöhen der Wasserdurchlässigkeit einer überzogenen Verabreichungsform, daduch gekennzeichnet, daß man als einzige polymere Komponente der Überzugszusammensetzung ein in Wasser dispergierbares (Meth)acrylester-Polymer benutzt, das keine ionisierbaren funktioneilen Gruppen enthält.

11. Verfahren nach Anspruch 10,

dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung auch einen in Wasser unlöslichen Füllstoff enthält, der

ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kaolin, Talk, Titandioxid und deren Mischungen.

12. Verfahren zum Verringern der Anzahl von Handhabungs-Problemen, die mit dem Aufbringen eines polymeren Überzuges auf eine Verabreichungsform verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Deckschicht aufbringt, die ein in Wasser lösliches hydrophiles Polymer enthält.

13. Verfahren nach Anspruch 12,

dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose, Polyethylenglykol und deren Mischungen.