DE3921403A1

DE3921403A1 - Verfahren zur herstellung von mittels waessriger polymerdispersionen mit einem film ueberzogenen pharmazeutischen praeparaten und filmueberzugsfluessigkeiten

Info

Publication number: DE3921403A1
Application number: DE3921403A
Authority: DE
Inventors: Denes Bezzegh; Pal Dr Fekete; Geb Ignacz Kiraly; Janos Tombor
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-06-29
Filing date: 1989-06-29
Publication date: 1990-02-08
Also published as: JPH0248521A; GB2220142B; NL8901655A; IT1230167B; FR2633517A1; HU202120B; ATA159989A; CH678917A5; GB2220142A; HUT52965A; FR2633517B1; IT8921024A0; GB8914906D0; AT400297B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mittels wäßriger Polymerdispersionen mit einem Film überzogenen pharmazeutischen Präparaten durch Verwendung einer wäßrigen Latexdispersion von Copolymeren von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methacrylsäure und/oder von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methyl- oder Äthylmethacrylat, in welcher 1 oder mehr Pigmentstoff(e) suspendiert ist beziehungsweise sind, als Filmüberzugsflüssigkeit, sowie Filmüberzugsflüssigkeiten, insbesondere zu dessen Durch führung.

Statt des Dragierens auf Zuckerbasis, das heute als klassisch anzusehen ist, wird im letzten Jahrzehnt zum Überziehen von Arzneimitteltabletten mehr und mehr das Filmüberziehen angewandt.

Derzeit können die wäßrige Überzugsflüssigkeiten verwendenden Verfahren, die sowohl vom Standpunkt der Produktivität und des Energieaufwandes als auch vom Stand punkt des Umwelt- und Gesundheitsschutzes günstiger sind als die früheren, herkömmlichen Verfahren auf Zuckerbasis beziehungsweise Lösungsmittelbasis, als die modernsten der Filmüberziehverfahren angesehen werden.

In den wäßrigen Filmüberziehverfahren werden grund sätzlich zweierlei Systeme das Auftragen des filmbilden den Materials betreffend verwendet:

a) Überzugssysteme, die in Wasser kolloidal lösliche filmbildende Substanzen, in erster Linie ver schiedene Celluloseäther, zum Beispiel Hydroxy propyl-methylcellulose, Polyvinylalkohole, Poly vinylpyrrolidon und seine Copolymere und Polyoxy äthylen, enthalten.
b) Wasserunlösliche Polymere enthaltende Überzugs systeme, bei welchen das Polymer in Form einer wäßrigen Latexdispersion verwendet wird.

Die wäßrigen polymeren Latexdispersionen sind milch artige Flüssigkeiten, welche die filmbildende polymere Substanz als submikroskopische, kugelförmige Latexteilchen mit einer Größe von einigen Zehntelmillimetern ent halten. Im Laufe des Filmüberziehens beim Verdampfen des Wassers schmelzen diese Teilchen miteinander zusammen und bilden einen kontinuierlichen Film. Die wäßrigen Latex dispersionen werden durch Emulsionspolymerisation zum Beispiel aus Vinylacetat-, Acrylat- und Methacrylat-Monomeren hergestellt. Neben diesen sogenannten echten Latex dispersionen kamen in den letzten Jahren auch die soge nannten Pseudolatexdispersionen auf, die durch nachträg liches Dispergieren hochmolekularer Substanzen, zum Beispiel von Äthylcellulose, Celluloseacetat-phthalat oder Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, hergestellt werden.

Im Falle der in Wasser kolloidal gelösten Filmbildner ist es leichter, das Filmüberziehen technisch zu verwirk lichen, als durch Verwendung wäßriger polymerer Latexdis persionen, da die polymeren Latexkörnchen der letzteren sehr zur Koagulation neigen, wodurch die Überzugsflüssig keit eine irreversible Änderung durch starkes Rühren, Ver schiebung des pH-Wertes, Zugabe einiger Pigmentstoffe oder Temperaturänderung erleiden und das Polymer aus dem System gefällt werden kann. Vom praktischen Standpunkt kann vor wiegend die unter Wirkung des Rührens eintretende Koagula tion der Überzugsflüssigkeit ein Problem bedeuten, denn das Rühren der Überzugsflüssigkeit konnte im Falle der bis her angewandten Verfahren nicht weggelassen werden, weil dadurch die in der Überzugsflüssigkeit suspendierten Pig mentstoffe gefällt worden wären. Durch diese Probleme wird die Verbreitung der mittels wäßriger polymerer Latexdis persionen durchgeführten Verfahren sehr erschwert, obgleich der Bedarf an solchen Dispersionen immer mehr zunimmt. Durch die Verwendung der in Wasser kolloidal lös lichen Filmbildner können natürlich nur wasserlösliche Filmüberzüge hergestellt werden, während die Anwendung der Filmüberziehverfahren mit organischen Lösungsmitteln derzeit bei der Herstellung von Präparaten mit retardiertem Herauslösen bzw. Magensäure-Resistenz entscheidend ist. Die Anwendung der Filmüberziehverfahren mit organischen Lösungsmitteln ist aber heute wegen ihrer bekannten Feuer- und Explosionsgefährlichkeit sowie gesundheits- und umweltschädigenden Wirkung unerwünscht.

Infolge der obigen Probleme erscheint ein immer drin genderer Bedarf an wäßrigen Überziehverfahren, mittels derer auch wasserunlösliche Filmüberzüge mit befriedigender Sicherheit hergestellt werden können, bei deren Anwendung die Veränderung der Zusammensetzung der Überzugsflüssig keit wegen der Sedimentation der Pigmentstoffe vermieden werden kann und die Arbeitsgänge der Reinigung der Ein richtung durch Verhinderung der Sedimentation der Pigment stoffe vermindert sowie die Verstopfung der Austrittsdüse beseitigt werden können. Von den zum Filmüberziehen ver wendeten wäßrigen polymeren Latexemulsionen werden die Produkte, die aus Acrylat- und Methacrylat-Monomeren durch Emulsionspolymerisationen hergestellt und unter dem Handelsnamen Eudragit® in Verkehr gebracht werden, am meisten verbreitet angewandt. In Abhängigkeit von der Mono merzusammensetzung verändern sich die Löslichkeitseigen schaften dieser copolymeren Latexdispersionen in der folgenden Weise.

Die Abkürzungen in den obigen Zusammensetzungen haben die folgenden Bedeutungen.

Abkürzung
Monomer
MAS
Methacrylatsäure
MMA	Methylmethacrylat [Methacrylsäuremethylester]
EA	Äthylacrylat [Acrylsäureäthylester]
TAM	Trimethylammonium-äthyl-methacrylat-chlorid [Trimethylammonium-äthacrylsäuremethylester-chlorid]

Zum Filmüberziehen mittels der obigen Dispersionen wurden mehrere technische Beschreibungen von der Röhm Pharma GmbH, dem Hersteller der Produkte, mitgeteilt, die oben erwähnten Nachteile der polymeren Latexdisper sionen können aber durch keine derselben beseitigt werden. Bei diesen Verfahren werden Polyoxyäthylen, Poly vinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose ver wendet, um die Sedimentation der Pigmentstoffe zu ver hindern (Acta Pharm. Technol. 32 [1986], 146); "Die Praxis der Lackdragierung", Röhm Pharma GmbH, Weiterstadt (1983), Seiten 64 bis 74). Die Pigmentstoffe enthaltenden Über zugsflüssigkeiten gemäß den obigen Mitteilungen müssen während des Überziehens stets gerührt werden, ein starkes Rühren darf jedoch nicht durchgeführt werden. Dieses Rühren verhindert die Sedimentation der suspendierten Pigment stoffe im Behälter der Überzugsflüssigkeit, sichert aber nicht die Suspensionsstabilität der Überzugsflüssigkeit in der Rohrleitung des Zerstäubersystemes, deren Länge - besonders im Falle von Betriebseinrichtungen - mehrere Meter beträgt. Dadurch lagern sich die Pigmentstoffe in der Rohr leitung bzw. in der Austrittsdüse ab und deren Öffnungen können verstopft bzw. die Reinigung der Einrichtung kann erschwert werden. Gleichzeitig ist es wegen der abgelagerten Pigmentstoffe notwendig, das Zerstäubersystem bei einem jeden Produktionsansatz sorgfältig zu reinigen, da die Öffnungen der Austrittsdüse beim Beginnen des folgenden Überziehens durch die in der Abmeßpumpe abgelagerten und weitergelangten Körnchen verstopft werden.

Eigene Beobachtungen werden auch durch die Erfahrungen der Firma Röhm Pharma GmbH unterstützt, indem in einem ihrer letzten Instruktionshefte, nämlich "Practical Course in Lacquer Coating" [1986], Seite 144, das folgende über das Filmüberziehen mit wäßrigen Dispersionen geschrieben ist: Werden Pigmente oder andere feste Stoffe zwecks Ver hinderung der Sedimentation in der Lackdispersion sus pendiert, dann soll die Überzugssuspension während der ganzen Dauer des Überziehens gerührt werden. Aus demselben Grunde soll das zur Austrittsdüse führende Rohr mög lichst kurz ausgeführt werden.

Gemäß dem Stand der Technik sind also die obigen Probleme des Filmüberziehens mit wäßrigen Pigmentdisper sionen noch ungelöst.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von mittels wäßriger Polymerdisper sionen mit einem Film überzogenen pharmazeutischen Präparaten durch Verwendung einer wäßrigen Latexdispersion von Copolymeren von Methyl- oder Äthylacrylat mit Meth acrylsäure und/oder von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methyl- oder Äthylmethacrylat, in welcher 1 oder mehr Pigmentstoff(e) suspendiert ist bzw. sind, als Filmüberzugsflüssigkeit, bei welchem die Sedimentation der in der Überzugsflüssigkeit dispergierten Pigment stoffe auch im Laufe der Verwendung wäßriger polymerer Latexdispersionen als Filmbildner verhindert, in dieser Weise die Stabilität der Zusammensetzung der Überzugsflüssig keit während des Überziehens gesichert und dadurch die Verstopfung des Zerstäubersystemes vermieden und die Reinigung der Einrichtung erleichtert werden können, sowie Filmüberzugsflüssigkeiten, insbesondere zu dessen Durch führung zu schaffen.

Im Laufe eigener Versuche zwecks Erhöhung der Bestän digkeit der mit wäßrigen polymeren Dispersionen herge stellten Suspensionen wurde nun überraschenderweise fest gestellt, daß die Stabilität der Methyl- oder Äthylacrylat/ Methacrylsäure oder Methyl- oder Äthylacrylat/Methyl- oder Äthylmethacrylat-Copolymere enthaltenden Pigmentsuspensionen (Handelsname: Eudragit®) völlig gesichert werden kann, wenn die Pigmentsuspension 0,05 bis 0,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 0,2 Gew.-%, Xanthangummi enthält.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von mittels wäßriger Polymerdispersionen mit einem Film überzogenen pharmazeutischen Präparaten durch Verwendung einer wäßrigen Latexdispersion von Copolymeren von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methacrylsäure und/oder von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methyl- oder Äthylmethacrylat, in welcher 1 oder mehr Pigmentstoff(e) suspendiert ist bzw. sind, als Film überzugsflüssigkeit, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß als Filmüberzugsflüsssigkeit eine solche, in welcher auch 0,05 bis 0,5 Gew.-% Xanthangummi, bezogen auf das Gesamt gewicht der Filmüberzugsflüssigkeit, gelöst ist, verwendet wird.

Das Xanthangummi ist ein natürliches Polysaccharid, das vom Bakterium Xanthomonas campestris erzeugt wird. Ähnlich wie Cellulose, besteht das Skelett des Xanthan gummis aus β-1,4-Glucaneinheiten, während die Seitenketten Mannoseacetat, Mannose und Glucuronidsäure enthalten. Sein durchschnittliches Molekulargewicht beträgt einige Millionen Dalton.

In der pharmazeutischen Industrie wird Xanthangummi als Träger von Tabletten mit Retardwirkung und zur Erhöhung der Stabilität von Arzneimittelsuspensionen einge setzt. Darum konnte nicht erwartet werden, daß die Beständigkeit von wäßrige Polymer-Latexdispersionen enthal tenden Suspensionen, die durch andere in der pharmazeu tischen Technik verwendete Suspensionsstabilisiermittel, zum Beispiel durch Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropyl methylcellulose und Polyoxyethylene, nicht gesichert werden konnte, durch die Verwendung von Xanthangummi völlig gesichert werden kann. Dem Fachmann ist es bekannt, daß die Beständigkeit der Dispersionen durch komplizierte Wechselwirkungen, wie Oberflächenspannung, Adsorption und elektrische Ladung der Grenzflächen, zwischen den disper gierten Teilchen und dem Dispersionsmedium beeinflußt wird, wodurch die Stabilität der Dispersionen nicht vor ausgesagt werden kann. Das trifft besonders in den Fällen zu, in welchen die Suspension sowohl feste Teilchen als auch sehr koagulationsempfindliche Polymer-Latexteilchen enthält.

Die obigen Tatsachen werden durch eigene Erfahrungen gestützt, wonach Xanthangummi nicht in allen Eudragit® enthaltenden wäßrigen Dispersionen zur Suspensionsstabi lisierung eingesetzt werden kann. Nach den Beobachtungen kann es günstig im Falle von eine aus Äthylacrylat- und Methacrylsäure-Monomeren erhaltene wäßrige Copolymer- Latexdispersion aufweisendem Eudragit®L 30 D und von eine aus Äthylacrylat- und Methylmethacrylat-Monomeren erhaltene wäßrige Copolymer-Latexdispersion aufweisendem Eudragit®EN 30 D verwendet werden, während Xanthangummi die Koagulation des Copolymers in den wäßrigen Disper sionen von Eudragit®RS 30 D und Eudragit®RL 30 D, deren Copolymere auch 2,5 bzw. 5 Gew.-% Trimethylammonium äthylmethacrylat-chlorid-Monomereinheiten enthalten, hervorruft; in diesen Fällen kann Xanthangummi zur Ver besserung der Suspensionsstabilität nicht verwendet werden.

Vorzugsweise wird das Xanthangummi in einer Menge von 0,1 bis 0,3 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Filmüberzugsflüssigkeit, verwendet.

Es ist auch bevorzugt, daß als Pigmentstoff(e) Talk, Titandioxid und/oder 1 oder mehr Farbstoffpigment(e) ver wendet wird beziehungsweise werden. Besonders bevorzugt wird beziehungsweise werden [ein] Farbstoffpigment(e) eingesetzt.

Als Comonomere sind von den Acrylaten Äthylacrylat und von den Methacrylaten Methylmethacrylat bevorzugt.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Verfahrens wird als wäßrige Latexdispersion eine solche eines Copolymers aus einem Gemisch von Methyl- oder Äthylacrylat und Methacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 250 000 im Mol verhältnis von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 verwendet.

Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungs gemäßen Verfahrens wird als wäßrige Latexdispersion eine solche eines Copolymers aus einem Gemisch von Methyl- oder Äthylacrylat und Methyl- oder Äthylmethacrylat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800 000 in einem Molverhältnis von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 verwendet.

Die Molekulargewichtsangaben sind nur ungefähre Werte.

Das Xanthangummi kann in der Weise zugegeben werden, daß es in Wasser gelöst wird, dann der beziehungsweise die Pigmentstoff(e) in dieser kolloidalen Lösung suspendiert und schließlich die Pigmentsuspension und die Latexdisper sion des Copolymers miteinander vermischt werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch Filmüberzugsflüssig keiten für pharmazeutische Präparate, insbesondere zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, aus einer wäßrigen Latexdispersion von Copolymeren von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methacrylsäure und/oder von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methyl- oder Äthylmethacrylat, in welcher 1 oder mehr Pigmentstoff(e) suspendiert ist beziehungsweise sind, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie auch 0,05 bis 0,5 Gew.-% Xanthangummi, bezogen auf das Gesamt gewicht der Filmüberzugsflüssigkeit gelöst enthalten.

Auch hinsichtlich der erfindungsgemäßen Filmüberzugs flüssigkeiten gelten dieselben Bevorzugungen wie für das erfindungsgemäße Filmüberzugsverfahren.

Die Stabilität der obigen Überzugssuspensionen ist äußerst günstig. Die Sedimentation der Pigmentstoffe ist sogar nach 24 Stunden langem Stehen minimal, weswegen es unnötig ist, die Überzugssuspension während des Überziehens zu rühren, und die Pigmentstoffe werden in den Rohr leitungen des Überziehsystemes nicht gefällt. So wird durch die erfindungsgemäßen beständigen Überzugssuspen sionen ermöglicht, das Filmüberziehen auch mit wäßrigen Acrylat/Methacrylat-Copolymer-Latexdispersion problem los zu lösen. Die Austrittsdüse wird nicht verstopft und es erübrigt sich, das Zerstäubersystem im Falle desselben Präparates in den aufeinanderfolgenden Produktionsansätzen umständlich zu reinigen. Durch Fortfall des Rührens der Überzugssuspension wird die Beständigkeit der Copolymer- Latexdispersion gegen Koagulation verbessert. Es erübrigt sich, die Rohrleitung des Zerstäubersystemes zum Überziehen mit Acrylat/Methacrylat-Copolyer-Dispersionen durch weitere technische Arbeitsgänge in die möglichst kürzeste Form neu zu montieren. Durch das Verhindern der Fällung der Pigmentstoffe kann die Gleichheit des Farb tones der verschiedenen Produktionsansätze (Chargen) ver bessert werden. Gleichzeitig ist die Menge des Xanthangummis, die zur Sicherstellung der Suspensionsstabilität benötigt wird, im Verhältnis zur Menge der filmbildenden polymeren Substanzen sehr niedrig, wodurch die Permeabili täts- beziehungsweise Löslichkeitseigenschaften des sich bildenden Filmes nicht verändert werden; daher ist es unnötig, einen dickeren Überzug zur Herstellung von magen säureresistenten beziehungsweise Retardpräparaten anzuwenden, was bei Verwendung von höheren Mengen von wasserlös lichen Suspendierhilfsstoffen, wie Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropyl-methylcellulose, erforderlich werden kann.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Vergleich der Suspensionsstabilität von Überzugsflüssigkeiten

10 g Talk (mikronisiert in einer Luftstrahlmühle des Typs Fryma J80) mit einer Teilchengröße unter 20 µm (mikroskopische Messung) werden in einem Homogeni sierapparat des Typs Ultra Turrax MG45 in den folgenden Flüssigkeiten suspendiert:

1. 90 ml ionenausgetauschtes Wasser
2. Lösung von 0,2 g Xanthangummi in 90 ml ionen ausgetauschtem Wasser
3. Lösung von 1,0 g Polyoxyäthylen 6000 in 90 ml ionenausgetauschtem Wasser
4. Lösung von 1,0 g Polyvinylpyrrolidon K25 in 90 ml ionenausgetauschtem Wasser
5. Lösung von 1,0 g auf mikrokristalline Cellulose aufgetragenes Natriumsalz von Carboxymethyl cellulose [Avicel®RC 981] in 90 ml ionenausge tauschtem Wasser.

Zu je 50 ml der obigen Suspensionen werden 50 ml der wäßrigen Dispersion von Eudragit®L 30 D zugegeben, dann wird die Suspension 10 Minuten lang mittels eines Laborrührers gerührt (Drehzahl: 60/Minute) und in einen Meßzy linder von 100 ml gefüllt. Die Höhe der am Unterteil des Meßzylinders abgelagerten Talkschichten wird während des Stehens beobachtet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Aufgrund der Meßergebnisse ist ersichtlich, daß die Stabilität der Talksuspension durch die zur Stabili sierung von Arzneimittelsuspensionen bisher verwendeten Stabilisiermittel [Polyoxyethylen, Polyvinylpyrrolidon oder Avicel®RC 581 (auf mikrokristalline Cellulose aufge tragenes Natriumsalz von Carboxymethylcellulose)] im Gegen satz zur Anwendung von etwa 0,1 Gew.-% Xanthangummi (Zusammen setzung 2) nicht gesichert werden kann. Die nach 1 Stunde gemessenen Zahlenwerte bedeuten die Verdichtung der Suspension, wodurch das Auswaschen der abgeschiedenen Suspension aus der Rohrleitung des Überziehsystems praktisch erschwert wird.

Beispiel 2 Filmüberziehen mit Xanthangummi bzw. Polyvinyl pyrrolidon enthaltender Überzugsflüssigkeit

Nach Ausrüsten einer Fluidisiereinrichtung des Typs Glatt WSG 5 mit einer Wurster-Filmüberziehvorrichtung von 15,24 cm [6′′] werden 1 kg bikonvexe Tabletten mit einem Gewicht von je 80 mg und einem Durchmesser von 6 mm in den Behälter der Einrichtung gewogen. Jede Tablette enthält 3 g Setastin als Wirkstoff.

Die Überzugsflüssigkeit wird in folgender Weise her gestellt.

A) Xanthangummi enthaltende Überzugsflüssigkeit

I. 1 g Xanthangummi wird mit 175 ml ionenausgetauschtem Wasser gemischt und das Gemisch wird 24 Stunden lang quellen bzw. sich lösen gelassen.
II. Die obige Lösung wird in den Behälter eines Labor- Homogenisierapparates (Typ 302) eingewogen, 19 g mikronisierter Talk gemäß Beispiel 1 und 8 g 35 gew.-%ige wäßrige Dimethylpolysiloxan-Dispersion werden zugegeben und die Substanzen werden bei einer Dreh zahl von 7000/min homogenisiert.
III. Zur Suspension gemäß II werden 201 g der wäßrigen Dispersion von Eudragit®L 30 D zugegeben und mit ionenausgetauschtem Wasser bis auf 450 g ergänzt. Die Suspension wird mit einem Laborrührer bei einer Drehzahl von 60/min vermischt und während des Überziehens ohne Rühren verwendet.

B) Polyvinylpyrrolidon enthaltende Überzugsflüssigkeit

Die Überzugsflüssigkeit wird nach A) mit der Aus nahme hergestellt, daß 5 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® K 25) als Suspensionsstabilisiermittel anstatt des Xanthan gummis verwendet werden.

Das Filmüberziehen wird unter Anwendung der folgenden Parameter ausgeführt:

Temperatur der eintretenden Luft:\|80°C
Dosiergeschwindigkeit der Überzugsflüssigkeit	15 ml/min
Druck der Zerstäuberluft	1,5 bar
Dauer des Überziehens	30 Minuten

Versuchserfahrungen A) Mit der Xanthangummi enthaltenden Überzugsflüssigkeit (erfindungsgemäßes Verfahren)

- Hielt man die Überzugsflüssigkeit während des Über ziehens ohne Rühren, so wurde kein Talk aus der Flüssigkeit gefällt.
- Während des Überziehens schied sich kein fester Stoff in der Rohrleitung ab und diese konnte durch Waschen mit Wasser gereinigt werden.
- In der Austrittsfläche lagerte sich kein fester Stoff ab, diese konnte durch Waschen mit Wasser gereinigt werden.
- Im Laufe der Prüfung der Magensäure-Widerstandsfähig keit gemäß den Vorschriften der USP XXI (Messung des Herauslösens während 2 Stunden in einer Pufferlösung von pH 1,2 bei 37°C) löste sich kein Wirkstoff heraus.

B) Mit der Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Überzugsflüssigkeit (Vergleichsbeispiel)

- Trotz dem stetigen Rühren (mit einem Laborrührer, mit einer Drehzahl von 60/min) wurde eine Sedimentation des Talks aus der Überzugsflüssigkeit in einer Dicke von 2 bis 3 mm) an der Kante des Unterteiles des Behälters beobachtet.
- Im Laufe des Überziehens bildete sich eine Ablagerung, die ein Viertel des Querschnittes der Rohrleitung betrug, die nur durch die mechanische Reinigung der Leitung entfernt werden konnte.
- Infolge der relativ kurzen Dauer des Überziehens (30 Minuten) wurde die Austrittsdüse nicht verstopft, der in der Austrittsdüse abgelagerte Talk konnte aber nur durch das völlige Zerlegen der Austrittsdüse entfernt werden.
- Im Laufe der Prüfung der Magensäure-Widerstandsfähigkeit nach den Vorschriften der USP XXI wurden 5 bis 8 Gew.-% des Wirk stoffes während 2 Stunden in einem künstlichen Magen saft (Pufferlösung von pH 1,2) herausgelöst. Dies kann durch die verminderte Wasserdurchlässigkeit des Überzugs infolge der Verwendung einer höheren Menge von Polyvinylpyrrolidon erklärt werden.

Beispiel 3 Filmüberziehen mittels Xanthangummi enthaltender, bzw. nicht enthaltender Überzugsflüssigkeit

In eine Einrichtung des Typs Glatt GC mit einem perforierten Kesselmantel werden 6,0 kg bikonvexe Tabletten mit einem Gewicht von je 200 mg und einem Durch messer von 8 mm gewogen. Die Tabletten enthalten Pancreatin als Wirkstoff.

Die Überzugsflüssigkeit wird in folgender Weise herge stellt:

A) Xanthangummi enthaltende Überzugsflüssigkeit

I. 4,2 g Xanthangummi werden 1100 g ionenausgetauschtem Wasser beigemischt, das Gemisch wird 2 Stunden lang quellen gelassen, dann werden 108 g Talk und 22 g Titandioxyd zugegeben. Die Suspension wird mit einem Laborrührer 10 Minuten lang gerührt, dann zweimal in einer mit Zahnscheibe versehenen Kolloid mühle des Typs Fryma MZ 80 homogenisiert.
II. Zu 720 g der wäßrigen Dispersion von Eudragit®L 30 D werden 65,0 g Citroflex®2 (Diäthylcitrat) als Weichmacher gegeben, dann wird das Gemisch 2 Stunden lang mittels eines Laborrührers mit einer Drehzahl von 60/min gerührt.
III. 26,0 g 23 gew.-%ige wäßrige schaumverhütende Silikon emulsion werden mit 50,0 ml Wasser verdünnt.

Die drei obigen Gemische werden in ein Gefäß von 4 Liter gegossen und 15 Minuten lang gerührt.

B) Überzugsflüssigkeit ohne Xanthangummi

Die Überzugsflüssigkeit wird gemäß A) mit der Ausnahme hergestellt, daß kein Xanthangummi der Suspension gemäß I zugegeben wird und der Talk sowie Titan dioxid nur in ionenausgetauschtem Wasser suspendiert werden.

Das Filmüberziehen wird unter Anwendung der folgenden Parameter ausgeführt

Drehzahl des Kessels
15 bis 18/min
Dosiergeschwindigkeit	14 ml/min
Zerstäubungsdruck	2,8 bar
Temperatur der eintretenden Luft	50°C
Temperatur des Körnchenbettes	42°C
Dauer des Überziehens	2,5 Stunden

- Hielt man die Überzugsflüssigkeit während des Über ziehens ohne Rühren, so wurde kein fester Stoff während einer Überziehdauer von 2,5 Stunden im Flüssigkeitsbehälter abgelagert.
- Im Laufe des Überziehens wurde kein fester Stoff in der Rohrleitung gefällt, die Leitung konnte am Ende des Überziehens durch Waschen mit Wasser gereinigt werden.
- Kein fester Stoff lagerte sich in der Austrittsdüse ab, die Austrittsdüse konnte durch Waschen mit Wasser gereinigt werden.
- Die Magensäure-Widerstandsfähigkeit der überzogenen Körnchen entsprach den Vorschriften der USP XXI.

B) Überzugsflüssigkeit ohne Xanthangummi (Vergleichsbeispiel)

- Trotz dem stetigen Rühren (mit einem Laborrührer bei einer Drehzahl von 10 C/min) wurde die Sedimentation eines festen Stoffes in eine Dicke von 3 bis 4 mm an der Kante des Unterteils des Behälters beobachtet.
- Im Laufe des Überziehens bildete sich eine Ablagerung in der Rohrleitung, die ein Drittel des Querschnittes der Leitung betrug und die nur durch mechanische Reinigung der Leitung entfernt werden konnte.
- Nach einem Betrieb von etwa 100 Minuten wurde die Austrittsdüse verstopft und sie konnte nur durch die völlige Zerlegung der Düse gereinigt werden. Am Ende des Überziehens (weitere Zerstäubung 50 Minuten lang) wurde wiederum eine bedeutende Ablagerung eines festen Stoffes in der Austrittsdüse beobachtet.
- Die Magensäure-Widerstandsfähigkeit der überzogenen Körnchen entsprach den Vorschriften der USP XXI.
- Durch die Menge des in der Rohrleitung des Überzieh systems abgelagerten Titandioxids und Talks wurde die Deckfähigkeit des Überzugs vermindert, wodurch die Farbe dieses Überzugs nicht so weiß war, wie die Farbe der mittels der Xanthangummi enthaltenden Überzugs flüssigkeit hergestellten Filmtabletten.

Bewertung

Das in der Überzugsflüssigkeit verwendete Xanthangummi sichert die Suspensionstabilität der in der Überzugs flüssigkeit suspendierten Pigmentstoffe, wodurch die technische Ausführung des Überziehens erleichtert, die Stabilität der Zusammensetzung der Überzugsflüssigkeit gesichert (kein fester Stoff wird gefällt) und gleich zeitig die Magensäure-Widerstandsfähigkeit des Überzugs nicht nachteilig beeinflußt wird.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von mittels wäßriger Polymerdispersionen mit einem Film überzogenen phar mazeutischen Präparaten durch Verwendung einer wäßrigen Latexdispersion von Copolymeren von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methacrylsäure und/oder von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methyl- oder Äthyl methacrylat, in welcher 1 oder mehr Pigmentstoff(e) suspendiert ist beziehungsweise sind, als Filmüberzugsflüssigkeit, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Filmüberzugsflüssigkeit eine solche, in welcher auch 0,05 bis 0,5 Gew.-% Xanthan gummi, bezogen auf das Gesamtgewicht der Filmüber zugsflüssigkeit, gelöst ist, verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Xanthangummi in einer Menge von 0,1 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Film überzugsflüssigkeit, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Pigmentstoff(e) Talk, Titan dioxid und/oder 1 oder mehr Farbstoffpigment(e) verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß man als wäßrige Latexdispersion eine solche eines Copolymers aus einem Gemisch von Methyl- oder Äthylacrylat und Methacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 250 000 im Molverhältnis von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß man als wäßrige Latexdispersion eine solche eines Copolymers aus einem Gemisch von Methyl- oder Äthylacrylat und Methyl- oder Äthylmeth acrylat mit einem durchschnittlichen Molekularge wicht von 800 000 in einem Molverhältnis von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 verwendet.

6. Filmüberzugsflüssigkeiten für pharmazeutische Präparate, insbesondere zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 bis 5, aus einer wäßrigen Latex dispersion von Copolymeren von Methyl- oder Äthyl acrylat mit Methacrylsäure und/oder von Methyl- oder Äthylacrylat mit Methyl- oder Äthylmethacrylat, in welcher 1 oder mehr Pigmentstoff(e) suspendiert ist beziehungsweise sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch 0,05 bis 0,5 Gew.-% Xanthangummi, bezogen auf das Gesamtgewicht der Filmüberzugsflüssigkeit, gelöst enthalten.

7. Filmüberzugsflüssigkeiten nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Xanthangummi in einer Menge von 0,1 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Filmüberzugsflüssigkeit, enthalten.

8. Filmüberzugsflüssigkeiten nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Pigmentstoff(e) Talk, Titandioxid und/oder 1 oder mehr Farbstoff pigment(e) enthalten.

9. Filmüberzugsflüssigkeiten nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wäßrige Latexdis persion eine solche eines Copolymers aus einem Gemisch von Methyl- oder Äthylacrylat und Methacryl säure mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 250 000 im Molverhältnis von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 enthalten.

10. Filmüberzugsflüssigkeiten nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wäßrige Latex dispersion eine solche eines Copolymers aus einem Gemisch von Methyl- oder Äthylacrylat und Methyl- oder Äthylmethacrylat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800 000 in einem Gewichtsver hältnis von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 enthalten.